Vorsetuzumab mafodotin

摘要：抗癌抗体-药物偶联物（ADCs）旨在通过利用单克隆抗体（mAbs）的靶向特异性来扩大传统化疗的治疗指数，提高将强效细胞毒素剂有效传递给恶性细胞的效率。在过去三年中，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ADC数量增加了两倍。尽管已有几种ADC显示出足够的疗效和安全性，值得FDA批准，但所有ADCs的临床使用都会导致接受治疗的患者出现大量毒性，许多ADC由于其不可接受的毒性概况在临床开发中失败。对临床数据的分析表明，剂量限制毒性（DLTs）通常是提供相同细胞毒素有效载荷的不同ADCs所共有的，与所针对的抗原和/或所治疗的癌症类型无关。DLTs通常与不表达靶向抗原的细胞和组织有关（即，非靶向毒性），并且通常限制ADC剂量至低于最佳抗癌效果所需的水平。在本文中，我们回顾了导致ADC毒性的基本机制，总结了常见的ADC治疗相关不良事件，并讨论了几种减轻ADC毒性的方法。 1.引言 抗体-药物偶联物（ADCs）是一类迅速增长的抗癌治疗药物，目前有超过100种ADCs正在进行临床研究。目前，已有12种ADCs获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，包括吉妥单抗-奥佐米星（Mylotarg）、布妥昔单抗-韦德丁（Adcetris）、伊妥珠单抗-奥佐米星（Besponsa）、曲妥珠单抗-恩美坦辛（Kadcyla）、波拉替珠单抗-韦德丁（Polivy）、恩福替珠单抗-韦德丁（Padcev）、曲妥珠单抗-德鲁替康（Enhertu）、萨西珠单抗-戈维特坎（Trodelvy）、贝兰他单抗-马福汀（Blenrep）、隆卡替珠单抗-特西利丁（Zynlonta）、替索替珠单抗-韦德丁（Tivdak）和米尔维图珠单抗-索拉文坦辛（Elahere）。 ADCs由一个单克隆抗体（mAb）通过化学连接链与一个细胞毒素小分子药物（即“有效载荷”）相连。大多数已研究的ADCs采用了作为未偶联（即“游离”）药物时显示出较差疗效和显著毒性的有效载荷分子。根据单克隆抗体药物的药代动力学和生物分布，高亲和力mAb结合到细胞膜蛋白使相当一部分mAb定位到目标细胞群体，将有效载荷与抗癌mAb的化学偶联增加了有效载荷传递到癌细胞的选择性，并因此增加了有效载荷的治疗指数。然而，尽管最近取得了成功，ADCs的临床开发一直伴随着高失败率，因为非靶位毒性仍然是一个问题，限制了可容忍的ADC剂量至低于所需的实质性抗癌效果的水平。即使对于已获得FDA批准的ADCs，也有相当一部分接受治疗的患者需要辅助治疗以减轻与ADC相关毒性的严重程度，许多患者需要减少剂量、推迟治疗或停止治疗。 对正在开发的ADC的安全性概况的调查需要一系列临床前和临床研究；然而，之前的ADC开发努力表明，ADCs的临床毒性概况主要与有效载荷组分有关。由于相对较小的一组有效载荷分子（即MMAE、MMAF、DM1、DM4、卡利奇霉素、SN38、Dxd、PBD）在绝大多数获批的ADCs和正在开发的ADCs中使用，考虑与之前开发的ADCs已知毒性相关的机制可能为新ADCs的开发提供信息。在本文中，我们提供了ADC毒性主要机制的概述，并提供了获批ADCs的临床安全性概况的总结。此外，本文还讨论了减轻或预防ADC毒性的方法。 2.ADC毒性的机制  据估计，只有约0.1%的注射剂量的ADC被传递到目标疾病细胞群体，而绝大多数给药剂量的ADC在非靶向的健康细胞内“非靶位”代谢，可能导致不必要的毒性。非靶位ADC毒性可以被归类为“靶向的”或“非靶向的”，其中靶向毒性通过ADC结合到健康细胞上的靶向细胞表面蛋白进行。ADC的每个组分，包括抗体、连接链和有效载荷，都可能影响ADC诱导的毒性程度。在这一部分中，讨论了导致ADCs毒性的几种机制（图1）。 图 1. ADC毒性的机制。完整的ADCs可能通过非特异性内吞作用或通过与目标抗原或Fc/C型凝集素受体结合后的内化作用进入正常细胞。从ADC解偶联或其他靶向/非靶向凋亡细胞释放的有效载荷也可能通过被动扩散（对于膜可渗透的有效载荷）或通过非特异性内吞作用（对于膜不可渗透的连接链-有效载荷加合物）进入正常细胞。使用BioRender.com创建。 2.1.非靶向毒性：非靶位、非现场毒性 从概念上讲，ADCs预计将通过促进细胞毒素有效载荷分子的靶向传递来增强化疗的选择性，以期望的细胞群体为目标（靶向、现场毒性），同时减少有效载荷传递到非靶向的健康组织，从而扩大治疗指数。在技术开发的早期阶段，对抗癌ADCs的预期安全问题是在有一定程度表达靶向抗原的组织中发生靶向（即，靶介导）毒性，并且预计靶向在癌细胞与健康组织中的不同表达将是ADCs治疗指数的关键决定因素。然而，随后的ADCs临床经验表明，剂量限制毒性（DLTs）很少由健康组织中的靶向表达驱动。在对2012年至2013年间提交的20个调查性新药（IND）申请的ADCs的临床前和临床数据进行详细审查时，作者发现，具有相同类别的连接链/有效载荷的ADCs通常共享非常相似的毒性概况、DLTs和最大耐受剂量（MTDs），无论靶向的抗原和/或抗原在健康组织中的表达程度如何。例如，审查讨论了正在临床开发的八种不同的ADCs，它们结合了相同的vc-MMAE连接链-有效载荷组合。每个MMAE ADC在非常相似的剂量（即，在1.8 mg/kg至2.4 mg/kg的狭窄范围内）推进到II期临床调查。所有八个MMAE ADCs展示了类似的DLTs（严重的骨髓毒性、败血症和严重的运动神经病变）。这种相同的毒性概况在所有FDA批准的vc-MMAE ADCs中都有显示，包括波拉替珠单抗-韦德丁、恩福替珠单抗-韦德丁和替索替珠单抗-韦德丁。同样，在2010年至2014年间发表的临床ADC数据的审查中，Masters等人发现，与ADCs相关的普遍3/4级毒性与其有效载荷类别一致。例如，MMAE ADCs通常报告严重的贫血、中性粒细胞减少和周围神经病变。对于DM1 ADCs，通常观察到3/4级血小板减少和肝脏毒性，而MMAF和DM4 ADCs则一致报告严重的眼部毒性。最近，Saber和Leighton对2013年至2017年间提交的含有PBD-dimer有效载荷的15个IND申请进行了后续分析。他们发现，PBD-ADCs的毒性概况高度可比，常见的不良事件包括血管渗漏综合征、肝酶升高、骨髓抑制、胃肠事件、代谢效应、肌肉骨骼事件、神经病变、疼痛、呼吸困难、疲劳和肾脏损伤。这些研究中的观察结果与Zhu等人对2000年至2022年间临床试验中与ADCs相关的常见和严重治疗相关不良事件进行的最近系统审查和荟萃分析的发现一致。这些发现表明，迄今为止，大多数非现场ADC毒性与细胞毒素有效载荷的非靶向传递有关，并且非靶向有效载荷传递是ADCs耐受性的关键驱动因素，最终是用于患者的推荐剂量。当然，靶向毒性在ADCs的临床评估和使用过程中很少是一个主要问题并不完全出乎意料。可能导致严重靶向毒性的药物可能会在临床前开发的早期阶段迅速被识别出来，导致在它们推进到临床研究之前就被取消选择。 2.1.1.ADC有效载荷的非靶向传递 在ADC给药后，释放的（即“游离”）有效载荷会迅速出现在系统循环中。游离有效载荷的血浆暴露部分与系统循环中有效载荷的过早解偶联有关（例如，由于连接链稳定性不足）。连接链主要分为两类：可裂解和不可裂解。可裂解连接链包含化学或酶促易受影响的化学结构，旨在利用细胞内或肿瘤细胞外环境中独特的特定条件，目标是在系统循环中保持良好的稳定性并在目标部位快速裂解。实际上，可裂解连接链经常在血浆中以相当大的速率水解，导致有效载荷在肿瘤外室的过早释放。 亲脂性有效载荷在血浆膜上表现出高渗透性，因此释放的有效载荷可以高效地进入非靶向细胞（例如，通过膜扩散），可能导致不必要的细胞毒性。例如，第一代卡利奇霉素基ADC吉妥单抗-奥佐米星使用的腙连接链旨在在细胞溶酶体的酸性环境中裂解（即，在通过受体介导的内吞作用进入细胞后）。然而，这种连接链在血浆中表现出相当大的水解速率，导致在ADC与靶向抗原结合之前大量有效载荷释放，减少了传递到目标细胞的完整ADC的比例。 值得注意的是，具有可裂解连接链的ADC可能被视为前药，并且可以预期，通过连接链水解，最终100%的给药药物（即，有效载荷）被释放。在大多数情况下，可以预期有效载荷通过清除（CL）过程从体内消除，如肾滤过、胆汁排泄或肝脏生物转化，其中消除途径和游离有效载荷CL的效率不受有效载荷释放地点的影响（即，由于连接链过早水解在血浆中，或在靶向或非靶向细胞内吞后）。基本的药代动力学理论预测，游离有效载荷在血浆中的累积暴露（例如，通过游离有效载荷血浆浓度-时间曲线下累积面积，AUC）是ADC或有效载荷剂量和有效载荷CL的简单函数（即，AUC = 剂量/CL）。因此，连接链稳定性差不太可能影响血浆中有效载荷AUC。然而，连接链稳定性差预计会降低目标部位相对于血浆中有效载荷暴露的比率，这样的连接链稳定性差预计会降低现场与非现场ADC细胞毒性的比率（相对于毒性降低效力）。随着连接链技术的最近进步，已经开发出几种使用具有显著改善稳定性（即，相对于第一代ADCs中使用的连接链，如吉妥单抗-奥佐米星）的可裂解连接链的ADCs。然而，它们仍然面临着由于连接链对血浆蛋白酶的敏感性、对血浆活性硫醇的二硫键和马来酰亚胺基连接链，或对血清酯酶的烷基碳酸酯连接链而在循环中非选择性有效载荷解偶联的挑战。 与可裂解连接链相比，不可裂解连接链在血浆中更稳定，但需要ADCs的完全细胞内蛋白分解代谢才能产生细胞毒素代谢物。这些代谢物通常由完整的连接链-有效载荷附加到来自抗体的结合氨基酸残基组成，如曲妥珠单抗-恩美坦辛的赖氨酸-SMCC-DM1或贝兰他单抗-马福汀的半胱氨酸-MC-MMAF。这些代谢物通常是带电的，并且在细胞膜上表现出低渗透性。尽管使用不可裂解连接链的ADCs通常显示出更有利的耐受性，可能由于减少了与游离有效载荷暴露相关的非靶向毒性，但具有可裂解连接链的ADCs通常表现出更优越的效力。这种增强的效力部分归因于旁观者效应，这指的是游离有效载荷从ADC分解和有效载荷释放的细胞内位点扩散到局部肿瘤环境中邻近细胞的能力。具有亲脂性有效载荷和可裂解连接链的ADCs，占目前批准的ADCs的80%以上，是治疗与异质性抗原表达或慢速抗原/ADC内吞作用相关的癌症的首选。除了增强抗肿瘤效力外，旁观者效应还可能由于亲脂性膜渗透性有效载荷在正常组织中增加的分布而加剧ADC的非靶向毒性。例如，在Polson等人的一项研究中，通过可裂解（SPP）或不可裂解（SMCC）连接链将抗体与DM1有效载荷结合，构建了几种ADCs，并测试了其体内毒性和效力。SMCC-ADCs仅对七个目标抗原中的两个显示出效力，而SPP-ADCs对所有目标都有效。然而，在20 mg ADC/kg剂量下，接受带有可裂解连接链SPP的ADC治疗的动物在体重减轻、肝脏毒性和血液学毒性方面，与使用非可裂解连接链SMCC的ADC治疗的结果相比，表现出更显著的毒性。 除了通过血浆膜被动扩散释放有效载荷进入非靶向细胞外，完整ADC的非特异性内吞作用也可能促成有效载荷的非现场传递。非特异性内吞作用可能受到ADCs的物理化学性质的影响，包括疏水性和电荷。由于大多数在ADC技术中使用的药物-连接链组成高度亲脂性，ADCs的疏水性通常与药物载荷成正比（即，药物-抗体比率，DAR）。在Hamblett等人的一项研究中，评估了几种抗CD30-vc-MMAE ADCs，其DAR分别为二、四和八，以研究体内药代动力学、效力和毒性[35]。观察到具有较高DAR值的ADCs具有更快的系统清除率、较低的耐受性和比具有较低DAR的ADCs更窄的治疗指数。同样，Sun等人证明，DAR为10的maytansinoid偶联ADCs比DAR低于6的ADCs具有更高的清除率和降低的体内效力和耐受性。用低DAR ADCs（2和3.5）处理的小鼠经历了较轻的体重减轻（大约4%的最低体重减轻），与DAR大于5.5的ADCs相比（7至9%的最低体重减轻）。此外，他们还观察到在肝脏中DAR较高的ADCs分布显著增加，可能是由于非特异性被Kupffer细胞和肝窦内皮细胞摄取。 带正电荷的分子通常具有增加的电荷介导的内吞作用，由于与带负电荷的细胞膜的离子吸引。几项临床前研究表明，单克隆免疫γ球蛋白（IgG）抗体的血浆清除率和组织分布与其等电点（pI）相关。例如，Stuber等人的一项研究表明，IgG1抗体的带正电荷变体在小鼠的肝脏和脾脏中显示出增强的摄取，并与其中性或带负电荷的对应物相比，血浆暴露减少。Liu等人的另一项研究评估了曲妥珠单抗（TS）突变体的稳定性、细胞处置和体内处置，其pI从-14变化到+17。他们发现，带正电荷的变体（TS + 11, TS + 15, TS + 16, TS + 17）形成了显著的聚集体或未能纯化，因此它们被排除在随后的实验之外。在与HER-2和FcRn非表达Madin-Darby犬肾细胞的体外共培养实验中，与带负电荷的变体相比，观察到TS + 5的细胞内积累显著增加。有趣的是，他们的体内药代动力学研究表明电荷和清除率之间存在U形关系。高度带负电荷和带正电荷的变体（TS-14, TS-11, 和 TS + 5）与具有更适度的负电荷的变体（TS-8, TS-4）和野生型TS相比，显示出更高的系统清除率。此外，全身药代动力学分析表明，与野生型mAb（TS）和TS-8相比，TS + 5在所有主要器官中的积累显著增强。这些观察结果表明，电荷影响IgG的非特异性摄取和分布可能与ADCs相关，并且表面电荷的修饰可能会改变ADCs在健康组织中的非特异性摄取，并随后影响其毒性。实际上，Zhao等人证明，通过附加聚赖氨酸带正电荷肽或聚谷氨酸带负电荷肽改变MMAF偶联ADC的电荷，导致ADC在人类原代角膜上皮细胞中的非特异性细胞摄取发生变化，并影响其细胞毒性。 2.1.2.ADCs的非靶向受体介导摄取 作为免疫系统的一部分，IgGs通过可结晶片段（Fc）结构域与免疫细胞表面表达的Fc受体相互作用，与不同的免疫细胞类型进行通信。与IgG相互作用的主要Fc受体类别之一是Fcγ受体。这些通信激活了几种针对目标的IgG介导的效应免疫功能；然而，与Fc结构域的结合可能导致ADCs在免疫细胞中的非目标摄取和毒性。Uppal等人提出，FcγR可能有助于与曲妥珠单抗-恩美坦辛（T-DM1）治疗相关的频繁发生的血小板减少症。血小板减少被认为是一种非目标毒性，因为血小板和血小板形成的巨大细胞（MKs）没有表达T-DM1的目标HER-2。该研究表明，T-DM1对成熟的MKs影响最小，而在来源于人骨髓的分化MKs中被内吞并表现出强大的细胞毒性。非目标毒性似乎通过FcγRIIa介导，阻断FcγRIIa结合抑制了T-DM1的摄取。然而，在另一项研究中，Zhao等人表明，在分化的MKs中T-DM1的摄取与FcγRIIa无关，而是由巨胞饮作用介导。与Zhao等人的结果一致，Aoyama等人最近的一项研究表明，阻断FcγRIIa并不影响在表达FcγRIIa的人巨大细胞白血病细胞系MEG01-S中单体型ADCs的细胞摄取和细胞毒性。相反，他们观察到ADC聚集体激活了FcγRs，导致在表达FcγRs的细胞中摄取和细胞毒性增加，而在FcγRs阴性细胞中则没有。这些结果与之前的研究一致，表明mAb聚集体通过FcγRs增强激活，这可能导致与原始mAbs相比，免疫细胞中mAb聚集体的内吞和溶酶体降解更多。这些发现对于第一代ADC特别相关，在第一代ADC中聚集体通常发展；由于对连接链/有效载荷、DAR和偶联化学的优化，后期ADCs的聚集问题已最小化。除了巨大细胞外，巨噬细胞也表达高水平的FcγRs，这可能使它们通过Fc介导的摄取而容易受到ADC非目标毒性的影响。间质性肺病（ILD）/肺炎是与抗HER2 ADC治疗相关的普遍存在的威胁生命的不良事件之一，包括曲妥珠单抗-德鲁替康、曲妥珠单抗-恩美坦辛和曲妥珠单抗-杜卡马嗪；然而，ADC诱导的ILD的潜在原因仍然不甚了解。在Kumagai等人最近在猴子中发表的一项研究中，证明了曲妥珠单抗-德鲁替康在肺泡巨噬细胞中的显著分布，这些细胞定位在ADC诱导的病理病变发生的肺泡空间。鉴于肺泡巨噬细胞表达大量的FcγR，并且呼吸肺泡表达的HER2较低，Fc介导的非特异性摄取可能导致ADC诱导的ILD。使用消除FcγR结合的工程化ADCs进行的调查可能有助于定义FcγR在ADC诱导的ILD中的作用。 除了FcγRs外，甘露糖受体（MR）结合和受体介导的内吞作用被认为是介导ADCs非目标肝脏毒性的潜在机制。MR属于C型凝集素受体家族，在各种组织中广泛表达，在回收糖基化的内源性和外源性蛋白质中发挥重要作用。通过MR介导的受体摄取是生物治疗蛋白的关键清除机制之一。例如，具有高水平岩藻糖化的治疗效果IgGs的系统清除率显著快于人类正常IgGs。Kogelberg等人证明了MFECP1（一种岩藻糖化的抗体-酶融合蛋白）通过肝脏窦内皮细胞（SECs）的MR介导的摄取。在与MR抑制剂甘露聚糖共同给药时，观察到MFECP1清除显著抑制。作为几个ADCs的非目标毒性，经常报告肝脏不良事件。此外，与ADC治疗相关的急性血小板减少症和小静脉闭塞综合征（SOS）与肝脏SECs的退化和丢失有关。因此，通过肝脏SECs的MR介导的摄取是ADCs非目标肝脏毒性的可能促成因素。 2.2.非现场，靶向毒性 尽管证据表明，有效载荷介导的非目标机制驱动了大多数ADC毒性，但ADCs与健康组织中表达的目标抗原的结合也可能导致显著的毒性。例如，在临床试验中，大约40%接受恩福替珠单抗-韦德丁治疗的患者经历了味觉障碍，这被认为是由于ADC目标（nectin-4）在唾液腺中的表达而引起的靶向毒性。实际上，这种毒性在接受其他批准的MMAE-ADCs治疗的患者中并不常见，包括布妥昔单抗-韦德丁、波拉替珠单抗-韦德丁和替索替珠单抗-韦德丁。如上例所示，产生通常与其有效载荷无关的毒性的ADCs可能表明了一种靶向机制。反之亦然；观察到几个针对相同抗原但具有不同有效载荷的ADCs的常见毒性也表明了一种靶向机制。例如，ILD和肺炎被确定为在II期DESTINY-Breast01临床试验中导致抗HER2 ADC曲妥珠单抗-德鲁替康剂量修改、剂量延迟或治疗中止的不良事件。这些相同的毒性，严重和致命的ILD和肺炎，也发生在接受额外的抗HER2 ADCs治疗的患者中，包括曲妥珠单抗-杜卡马嗪和曲妥珠单抗-恩美坦辛。此外，在治疗上述基于曲妥珠单抗的ADCs的患者中观察到严重的心脏毒性，包括左心室射血分数（LVEF）的降低。这些毒性也包含在曲妥珠单抗治疗的黑框警告中，表明ADC的靶向摄取，而不是非特异性的非靶向有效载荷摄取，是毒性的主要驱动因素。 有趣的是，将相同的ADC应用于治疗不同类型的癌症可能导致不同的毒性。例如，严重的皮疹是格列卫单抗-韦德丁剂量限制毒性之一，可能是与其目标gpNMB在皮肤中的表达有关的靶向毒性。在接受相同剂量的格列卫单抗-韦德丁治疗的患者中，晚期乳腺癌患者中出现3级及以上皮疹的比例为4%，而在晚期骨髓瘤患者中为30%。瘙痒和脱发在黑色素瘤患者中的发生率也高于乳腺癌患者（分别为63%和65%，而乳腺癌患者分别为21%和25%）。这种现象背后的机制仍然未知，但可能与两种癌症对健康细胞中gpNMB表达的影响有关。另一个例子，LOP628，一种抗KIT-SMCC-DM1 ADC，导致几名患者出现危及生命的快速超敏反应（HSR），这导致了其临床开发的终止。来自L'Italien等人的数据暗示，由于KIT和FcγRs的共激活导致肥大细胞脱颗粒是HSR的主要原因。这个特定案例展示了一种独特的机制，其中靶向毒性不涉及抗原表达细胞的细胞毒性，而是通过共刺激信号通路激活免疫系统。 此外，健康组织中目标抗原的表达并不总是导致靶向毒性。例如，据报道膜相关粘液蛋白MUC16在人类眼表上皮细胞中表达；然而，在临床试验中，接受DMUC5754A（一种抗MUC16 MMAE-ADC）治疗的患者并未发生眼部毒性。另一个抗原，TROP-2，已知在各种组织中广泛表达；然而，萨西珠单抗-戈维特坎（一种抗TROP2 SN-38偶联ADC）的临床毒性概况主要与SN-38有效载荷相似，表明了非靶向机制。萨西珠单抗-戈维特坎的低靶向毒性可能与以下因素有关：（1）与肿瘤相比，抗原在非恶性组织中的有限可及性；（2）表达水平不足以引起毒性；以及（3）与癌细胞相比，正常组织对SN-38有效载荷的敏感性较低。此外，由于萨西珠单抗-戈维特坎采用pH敏感连接链设计，在酸性环境中释放有效载荷，正常组织细胞外液中相对于肿瘤的更高pH可能有助于观察到这种ADC的低靶向毒性。 3.抗体-药物偶联物的临床毒性概况  3.1.批准的ADCs  在这一部分，详细讨论了批准的ADCs的临床毒性概况。这些信息的摘要可以在表1中找到。 3.1.1.含有卡利奇霉素有效载荷的ADCs 吉妥单抗-奥佐米星（Mylotarg） 吉妥单抗-奥佐米星由一种人源化抗CD33 IgG与一个通过pH敏感的腙连接链连接的DNA烷化剂卡利奇霉素有效载荷组成。在第一阶段1剂量递增研究中，40名复发或难治性CD33阳性急性髓系白血病（AML）患者接受了0.25 mg/m2至9 mg/m2的吉妥单抗-奥佐米星治疗。选择9 mg/m2剂量进行随后的第二阶段研究，因为在该剂量水平观察到无论白血病负担如何，CD33结合位点的饱和。在第二阶段研究中，142名首次复发的CD33阳性AML患者每两周接受一次9 mg/m2的吉妥单抗-奥佐米星治疗。所有等级中最常见的不良事件（≥30%）包括血小板减少症、疲劳、中性粒细胞减少症、发热、恶心、感染、寒战、出血、呕吐、头痛、口腔炎、腹泻和腹痛。大多数接受治疗的患者经历了3级或4级中性粒细胞减少症（97%）和血小板减少症（99%）。其他3级及以上治疗相关不良事件包括AST或ALT水平升高（17%）、败血症（16%）、发热（15%）、寒战（13%）、恶心和呕吐（11%）、呼吸困难（9%）、高血压（9%）、低血压（8%）、肺炎（7%）和乏力（7%）。临床相关的严重不良事件为中性粒细胞减少症（34.3%）、血小板减少症（21.7%）和输注相关反应（2.5%）。治疗中断的最常见原因包括感染、出血、多器官衰竭和肝窦闭塞综合征/窦性梗阻综合征（VOD/SOS）。吉妥单抗-奥佐米星于2001年获得FDA批准；然而，上市后研究揭示了显著的系统毒性和较差的疗效。在SWOGS0106的第三阶段随机对照试验中，637名AML患者接受了吉妥单抗-奥佐米星与其他化疗药物（包括柔红霉素和阿拉伯糖胞苷）的联合治疗，或单独化疗。虽然吉妥单抗-奥佐米星的联合疗法没有显示出显著的临床益处，但与化疗组（1.4%）相比，联合组（5.7%）的死亡率因毒性而显著增加。基于这些结果，吉妥单抗-奥佐米星在2010年6月自愿撤回。随后，在更低的推荐剂量和不同的剂量计划下进行的几项临床研究显示出改善的临床结果和更有利的毒性概况，这导致了吉妥单抗-奥佐米星在2017年的重新批准。 肝毒性，包括在接受吉妥单抗-奥佐米星作为单一药物或联合化疗方案的患者中发生的危及生命甚至致命的肝脏VOD事件，包含在黑框警告中。在对277名AML患者进行的第二阶段临床试验中，VOD发生在5%的患者中，并在3%的患者中引起致命反应。CD33在肝细胞中的表达可能是吉妥单抗-奥佐米星介导的肝毒性的主要原因。此外，由于在临床环境中诱导VOD/SOS导致六例SOS病例中的四例死亡，2016年12月，抗CD33 ADC vadastuximab talirine（SGN-CD33A）的临床试验被暂停。除了肝细胞，CD33也在造血细胞中高度表达，导致抗CD33疗法的显著血液学毒性。 伊妥珠单抗-奥佐米星（Besponsa） 伊妥珠单抗-奥佐米星由一种人源化抗CD22 IgG与一个通过pH敏感的腙连接链连接的卡利奇霉素有效载荷组成。在一项1/2阶段剂量递增和剂量扩展研究中，复发/难治性急性淋巴细胞性白血病患者接受了每28天周期1.2 mg/kg至1.8 mg/kg剂量的伊妥珠单抗-奥佐米星治疗。中性粒细胞减少症和血小板减少症是最常见的与治疗相关的不良事件。报告了四例VOD/SOS病例，包括一例致命病例。1.8 mg/m2（第1天0.8 mg/m2；第8天和第15天0.5 mg/m2）的剂量被选为随后的第三阶段临床试验。 在一项第三阶段随机开放标签INO-VATE ALL研究中，复发/难治性急性淋巴细胞性白血病患者接受每周期1.8 mg/m2的伊妥珠单抗-奥佐米星治疗（n = 139）或标准化疗（n = 120）。在接受伊妥珠单抗-奥佐米星治疗的患者中，最常见的（≥15%）与治疗相关的不良事件包括中性粒细胞减少症（36%）、血小板减少症（29%）、感染（48%）、贫血（18%）、白细胞减少症（17%）、发热性中性粒细胞减少症（16%）和恶心（15%）。最常见的3级及以上与治疗相关的不良事件（≥10%）包括中性粒细胞减少症（34%）、血小板减少症（20%）、白细胞减少症（15%）、发热性中性粒细胞减少症（14%）、贫血（11%）和淋巴细胞减少症（11%）。报告了5%的患者发生致命感染，包括肺炎、中性粒细胞减少性败血症、败血症、感染性休克和铜绿假单胞菌败血症。由于不良事件，2%的患者减少剂量，9%的患者停药。VOD/SOS病例发生在14%的患者中，包括五例致命病例（3%）。接受伊妥珠单抗-奥佐米星治疗后进行造血干细胞移植的患者有VOD的风险增加。因此，肝毒性包含在接受伊妥珠单抗-奥佐米星治疗的患者的黑框警告中。由于CD22在肝脏中不表达，ADC或游离有效载荷的非目标摄取机制可能在肝毒性中起潜在作用。 3.1.2.含有奥瑞斯丁有效载荷的ADCs 布妥昔单抗-韦德丁（Adcetris） 布妥昔单抗-韦德丁是一种靶向CD30的嵌合IgG1，通过可被蛋白酶裂解的缬氨酸-瓜氨酸（vc）连接链与MMAE偶联。这种ADC的第一阶段临床研究在45名复发或难治性CD30阳性血液恶性肿瘤患者中进行，包括霍奇金淋巴瘤（HL）、间变大细胞淋巴瘤（ALCL）和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。采用传统的3 + 3剂量递增研究设计，每三周静脉注射布妥昔单抗-韦德丁0.1至3.6 mg/kg作为挽救治疗。接受3.6 mg/kg剂量的一名患者出现发热性中性粒细胞减少症，导致败血症并在给药后两周死亡。接受2.7 mg/kg剂量治疗的几名患者观察到剂量限制毒性，包括3级高血糖、无关的3级急性肾衰竭、无关的3级前列腺炎和发热性中性粒细胞减少症。在1.8 mg/kg剂量组中只有一名患者经历了剂量限制毒性（4级血小板减少症）。基于这一观察，1.8 mg/kg剂量被确定为最大耐受剂量。在该试验中观察到的最常见的不良效应是周围神经病变、中性粒细胞减少症、发热、腹泻和恶心。 在关键的第二阶段试验中，102名自体造血干细胞移植后复发或难治性HL患者每三周接受1.8 mg/kg布妥昔单抗-韦德丁静脉注射作为挽救治疗。最常见的治疗相关不良事件包括任何等级的周围感觉神经病变（42%）、恶心（35%）、疲劳（34%）、中性粒细胞减少症（19%）、腹泻（18%）、发热（14%）、呕吐（13%）、关节痛（12%）、瘙痒（12%）、肌痛（11%）、周围运动神经病变（11%）和脱发（10%）。观察到55%的患者出现3级和4级严重不良事件，包括中性粒细胞减少症（20%）、周围感觉神经病变（8%）、血小板减少症（8%）和贫血（6%）。由于不良事件，20%的患者中断治疗，其中周围感觉神经病变（6%）和周围运动神经病变（3%）是最常见的事件。8%的患者出现剂量延迟，其中中性粒细胞减少症（16%）和周围感觉神经病变（13%）是最常见的原因。11名患者需要从1.8 mg/kg减量至1.2 mg/kg，主要是由于周围神经病变（11名患者中有10名）。在另一项针对复发或难治性系统性间变大细胞淋巴瘤患者的第二阶段临床试验中，观察到类似的毒性概况，其他常见的1级或2级不良事件包括皮疹（24%）、便秘（22%）、头痛（19%）、咳嗽（17%）、呼吸困难（17%）、上呼吸道感染（17%）、食欲减退（16%）、头晕（16%）、失眠（16%）、寒战（14%）、肌肉痉挛（14%）、血小板减少症（14%）、体重减轻（14%）、外周水肿（12%）和四肢疼痛（12%）。 在AETHERA研究中，一项随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段临床试验，接受自体造血干细胞移植后有复发或进展风险的霍奇金淋巴瘤患者接受布妥昔单抗-韦德丁作为巩固治疗。与安慰剂组相比，在布妥昔单抗-韦德丁治疗组中发生率显著更高的任何等级的最常见的不良事件包括周围感觉神经病变（56%对16%）、中性粒细胞减少症（35%对12%）和周围运动神经病变（23%对2%）。3级及以上严重不良事件还包括周围感觉神经病变（10%对1%）、中性粒细胞减少症（29%对10%）和周围运动神经病变（6%对1%）。由于周围神经病变导致治疗中断和剂量调整（剂量减少或延迟）的发生率分别为23%和31%。中性粒细胞减少症导致22%的患者出现剂量延迟。 在上市后监测期间，报告了几例由John Cunningham病毒感染导致的进行性多灶性白质脑病的致命病例。因此，布妥昔单抗-韦德丁的黑框警告中包括了这一潜在风险。与布妥昔单抗-韦德丁相关的其他严重和致命不良事件包括发热性中性粒细胞减少症、肝毒性、肺炎、间质性肺病、急性呼吸窘迫综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、急性胰腺炎、穿孔、出血、侵蚀、溃疡、肠梗阻、肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。 波拉替珠单抗-韦德丁（Polivy） 波拉替珠单抗-韦德丁由一种人源化抗CD79b IgG与一个通过蛋白酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接链连接的MMAE有效载荷组成。波拉替珠单抗-韦德丁的首次人体第一阶段临床试验在两个剂量递增队列中进行，复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（n = 34）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者（n = 18）。在NHL队列中，患者每三周接受0.1至2.4 mg/kg剂量的波拉替珠单抗-韦德丁治疗。在2.4 mg/kg剂量治疗的10名患者中，有1名（10%）观察到剂量限制毒性（4级中性粒细胞减少症），这是第二阶段研究推荐的剂量。在CLL队列中，患者接受0.25至1.8 mg/kg剂量的波拉替珠单抗-韦德丁治疗。在1.8 mg/kg剂量治疗的5名患者中，有2名（40%）发生了剂量限制不良事件（4级中性粒细胞减少症和4级真菌感染）。18名CLL患者中没有人达到客观反应。另外两个剂量扩展NHL队列分别接受了单独的2.4 mg/kg波拉替珠单抗-韦德丁（n = 45）或与利妥昔单抗联合治疗（n = 9）。在接受推荐第二阶段剂量2.4 mg/kg波拉替珠单抗-韦德丁的45名NHL患者中，有26名（58%）经历了至少一次3级或4级不良事件，报告的最常见的不良事件包括中性粒细胞减少症（40%）、贫血（11%）和周围神经病变（9%）。由于不良事件，23名（51%）患者中断治疗，周围感觉神经病变是最常见的原因（45名患者中有11名）。至少一剂治疗延迟发生在17名（38%）患者中，中性粒细胞减少症是最常见的原因（45名患者中有11名）。由于中性粒细胞减少症（2名患者）、感觉神经病变（2名患者）、麻木（1名患者）和腹泻（1名患者），6名（13%）患者将剂量减少至1.8 mg/kg。在接受波拉替珠单抗-韦德丁和利妥昔单抗联合治疗的9名NHL患者中，7名患者（77%）发生了3级或4级不良事件，最常见的是中性粒细胞减少症（5名患者）、贫血（2名患者）和发热性中性粒细胞减少症（2名患者）。 在ROMULUS第二阶段临床试验中，81名复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或41名滤泡性淋巴瘤（FL）患者被随机分配接受375 mg/m2利妥昔单抗加上2.4 mg/kg的波拉替珠单抗-韦德丁（R-pola）或匹纳替珠单抗-韦德丁（R-pina）。匹纳替珠单抗-韦德丁是一种由Genentech开发的针对CD22-MMAE ADC的实验药物。两种治疗报告的最常见的与治疗相关的不良事件包括腹泻、疲劳、周围神经病变、恶心和中性粒细胞减少症。在接受R-pola治疗的患者中，DLBCL队列中最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症（23%）、贫血（8%）和腹泻（8%），FL队列中是中性粒细胞减少症（15%）和腹泻（10%）。超过一半接受R-pola治疗的患者出现周围神经病变，导致DLBCL和FL队列中分别有18%和55%的患者中断治疗。因此，在随后的剂量递增临床试验中，波拉替珠单抗-韦德丁联合治疗的最大剂量减少至1.8 mg/kg。 关键的GO29365 I/II期临床试验旨在评估波拉替珠单抗-韦德丁（1.8 mg/kg）与苯达莫司汀加上奥比妥珠单抗（pola-BG）或利妥昔单抗（pola-BR）在不符合移植条件的复发/难治性DLBCL中的安全性和有效性。最初的安全Ib期包括6名接受pola-BR治疗的患者和6名接受pola-BG治疗的患者，随后是II期，包括接受pola-BG治疗的扩展队列（n = 21）和随机分配接受pola-BR或BR单独治疗的队列（n = 80）。在接受BR或pola-BR治疗的队列中，pola-BR治疗更常见的3-4级不良事件是贫血（28%对18%）、血小板减少症（41%对23%）和中性粒细胞减少症（46%对33%）。所有等级的周围中性粒细胞减少症和腹泻在接受pola-BR治疗中更普遍（分别为44%和39%对3%和28%）。5%的患者仅因周围神经病变而减少波拉替珠单抗-韦德丁剂量，而由于不良事件，pola-BR治疗的中断更常见（33%对10%）。在日本人群中的另一项临床试验观察到了类似的结果。 恩福替珠单抗-韦德丁（Padcev） 恩福替珠单抗-韦德丁由一种完全人源化抗nectin-4 IgG与一个通过蛋白酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接链连接的MMAE有效载荷组成。第一阶段EV-101剂量递增/剂量扩展研究在nectin-4阳性实体瘤患者中进行。本研究包括三个部分：（A）确定恩福替珠单抗-韦德丁的最大耐受剂量和推荐第二阶段剂量；（B）在三个剂量扩展队列中评估恩福替珠单抗-韦德丁，包括转移性尿路上皮癌（mUC）和严重肾功能不全的患者、非小细胞肺癌患者和卵巢癌患者；(C) 在之前接受过免疫检查点抑制剂治疗的mUC患者中评估enfortumab vedotin的剂量扩展队列。 推荐的第二阶段剂量确定为1.25 mg/kg。在155名mUC患者中，最常见的任何级别的不良事件包括疲劳（53%）、脱发（46%）、食欲减退（42%）、味觉障碍（38%）、恶心（38%）、周围感觉神经病变（38%）、瘙痒（35%）、腹泻（33%）和麻疹样皮疹（27%）。在EV-201第二阶段临床试验中观察到类似的毒性概况，该试验包括了一项对125名之前接受过铂类化疗或免疫检查点抑制剂治疗的晚期或转移性UC患者的单臂研究，剂量为1.25 mg/kg的enfortumab vedotin[108]。治疗相关的3-4级不良事件发生在54%的患者中，其中皮疹（17%）、中性粒细胞减少症（8%）、贫血（7%）和疲劳（6%）是最常见的。 在两项臂的第三阶段EV-301临床试验中，之前接受过铂类化疗或免疫检查点抑制剂治疗的晚期或转移性UC患者接受enfortumab vedotin（1.25 mg/kg，n = 296）或化疗（n = 291）的治疗[109]。在接受enfortumab vedotin治疗的队列中，最常见的3级或更高级不良事件（≥5%）是麻疹样皮疹（7.4%）、疲劳（6.4%）和中性粒细胞计数减少（6.1%）。剂量延迟发生在61%的患者中，周围神经病变（23%）、皮疹（11%）和疲劳（9%）是最常见的原因（≥4%）。剂量减少发生在34%的患者中，周围神经病变（10%）、皮疹（8%）、食欲减退（3%）和疲劳（3%）是最常见的原因（≥2%）。治疗中断发生在17%的患者中，周围神经病变（5%）和皮疹（4%）是最常见的原因（≥2%）。 严重的皮肤反应被包含在enfortumab vedotin的黑框警告中。在接受enfortumab vedotin治疗的临床试验中，55%的患者发生了治疗相关的皮肤反应，这些反应是预期的靶向非肿瘤毒性，因为nectin-4在皮肤中表达。3级或更高级皮肤反应发生在13%的患者中，导致9%的患者中断/减少剂量，2.6%的患者停止治疗。在临床试验和上市后环境中报告了严重的皮肤不良反应，包括致命的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。在接受其他使用MMAE有效载荷的ADCs治疗的患者中，皮肤不良反应也很常见，包括布妥昔单抗-韦德丁（31%）、格列卫单抗-韦德丁（44%）和波拉替珠单抗-韦德丁（13-31%），表明MMAE可能对皮肤毒性有所贡献。高血糖和肺炎也包含在警告框中，因为在临床试验期间观察到几例生命威胁或致命的反应。在临床试验中，14%接受enfortumab vedotin治疗的患者发生任何级别的高血糖，7%的患者发生3-4级高血糖。因高血糖而停止治疗的患者占0.6%。3.1%的患者发生任何级别的肺炎，因3-4级肺炎而停止治疗的患者占0.7%。 Tisotumab Vedotin (Tivdak) Tisotumab vedotin是一种人类抗组织因子单克隆抗体与通过蛋白酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接链连接的MMAE有效载荷的偶联物。在首次人体I/II期InnovaTV 201研究的剂量递增阶段，27名患有各种晚期或转移性实体瘤的患者，包括卵巢、宫颈、子宫内膜、膀胱、前列腺、食管、非小细胞肺癌或头颈部鳞状细胞癌，每三周接受0.3 mg/kg至2.2 mg/kg的tisotumab vedotin治疗。在2.2 mg/kg剂量组的3名患者中出现了剂量限制毒性，包括2型糖尿病、口腔炎和中性粒细胞发热。因此，最大耐受剂量和推荐的第二阶段剂量确定为2.0 mg/kg。 在这项研究的剂量扩展阶段，147名患有卵巢、宫颈、子宫内膜、膀胱、前列腺和食管癌以及非小细胞肺癌的患者每三周接受2.0 mg/kg的tisotumab vedotin治疗。在第二阶段的肿瘤类型中，最常见的（≥20%）与治疗相关的任何级别不良事件包括鼻衄（69%）、疲劳（56%）、恶心（52%）、脱发（44%）、结膜炎（43%）、食欲减退（36%）、便秘（35%）、腹泻（30%）、呕吐（29%）、周围神经病变（22%）、干眼症（22%）和腹痛（20%）。最常见的（>2%）治疗相关的3级或更高级不良事件包括疲劳（10%）、贫血（5%）、腹痛（4%）、低钾血症（4%）、结膜炎（3%）、低钠血症（3%）和呕吐（3%）。 在II期开放标签单臂InnovaTV204研究中，101名在化疗后或化疗期间疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者每三周接受2.0 mg/kg的tisotumab vedotin治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性。最常见的（≥25%）不良反应，包括实验室异常，是血红蛋白降低（59%）、疲劳（57%）、淋巴细胞减少（50%）、周围神经病变（46%）、脱发（39%）、鼻衄（39%）、结膜不良反应（37%）、出血（38%）、白细胞减少（30%）、肌酐增加、干眼症（29%）、国际标准化比率增加（26%）、部分凝血活酶时间延长（26%）、腹泻（27%）和皮疹（25%）。43%的患者发生严重不良反应，其中肠梗阻（6%）、出血（5%）、肺炎（4%）、周围神经病变（3%）、败血症（3%）、便秘（3%）和发热（3%）是最常见的。剂量中断发生在47%的患者中，最常见的原因是周围神经病变（8%）、结膜不良反应（4%）和出血（4%）。剂量减少发生在23%的患者中，最常见的原因是结膜不良反应（9%）和角膜不良反应（8%）。治疗中断发生在13%的患者中，最常见的原因是周围神经病变（5%）和角膜不良反应（4%）。眼部毒性被包含在tisotumab vedotin治疗患者的黑框警告中。在正常人类眼部组织中的免疫组化评估证实了眼部上皮组织中组织因子的表达，表明tisotumab vedotin在眼睛中的目标介导摄取是毒性的可能原因。在临床试验中，60%的宫颈癌患者发生眼部不良反应，其中结膜不良反应（40%）、干眼症（29%）、角膜不良反应（21%）和睑缘炎（8%）是最常见的。3级眼部不良反应发生在3.8%的患者中，包括3.2%的患者发生严重的溃疡性角膜炎。眼部不良反应导致6%的宫颈癌患者停止使用tisotumab vedotin。 Belantamab Mafodotin (Blenrep) Belantamab mafodotin由一种人源化去岩藻糖Fc工程化的IgG靶向B细胞成熟抗原（BCMA），通过不可裂解的马来酰亚胺己酰（mc）连接链共价连接到MMAF有效载荷。首次人体I期DREAMM-1临床试验探索了belantamab mafodotin作为复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的单药治疗。本研究包括两个部分：（I）剂量递增阶段评估belantamab mafodotin的安全性和耐受性，并确定推荐的第二阶段剂量；（II）剂量扩展阶段评估推荐的第二阶段剂量的安全性、耐受性、药代动力学和临床活性。在第一部分中，38名患者每三周接受0.03至4.6 mg/kg的belantamab mafodotin。治疗被良好耐受，没有确定最大耐受剂量。根据活性和安全数据，推荐的第二阶段剂量确定为3.4 mg/kg。在第二部分中，最常见的任何级别的不良事件包括视力模糊、干眼症、血小板减少症、贫血、天门冬氨酸氨基转移酶增加和咳嗽。最常见的3-4级不良事件是角膜炎（35%）、贫血（17%）、肺炎（6%）和输注相关反应（6%）。 II期DREAMM-2研究评估了belantamab mafodotin在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和有效性，分为两个剂量队列：2.5 mg/kg（97名患者）和3.4 mg/kg（99名患者），每三周一次。最常见的不良事件（≥20%）包括角膜炎（2.5 mg/kg队列为72%，3.4 mg/kg队列为77%）、血小板减少症（分别为35%和58%）、贫血（分别为24%和37%）、恶心（分别为24%和32%）、发热（分别为22%和25%）、视力模糊（分别为22%和30%）和天门冬氨酸氨基转移酶增加（分别为20%和24%）。最常见的3-4级不良事件包括角膜炎（2.5 mg/kg队列为27%，3.4 mg/kg队列为21%）、血小板减少症（分别为20%和33%）和贫血（分别为20%和25%）。由于角膜炎，治疗剂量延迟和剂量减少分别发生在2.5 mg/kg队列的47%和3.4 mg/kg队列的53%，以及25%对30%。因眼部毒性导致治疗中断的患者比例分别为1%和3%。由于眼部不良事件的普遍性，在belantamab mafodotin治疗前使用局部类固醇预防眼部毒性；然而，这并未被证明有益。 眼部毒性被列入商业belantamab mafodotin包装插入的警告框中。在汇总的安全人群中，218名患者中有77%发生了眼部不良反应，包括角膜炎（76%）、视力变化（55%）、视力模糊（27%）和干眼症（19%）。大多数角膜炎事件在前两个治疗周期内发生（第二个周期的累积发病率为65%）。根据DREAMM-2研究的结果，belantamab mafodotin被FDA作为复发或难治性多发性骨髓瘤患者的单药治疗加速批准。然而，由于未能达到III期DREAMM-3研究的客观结果，该ADC在2022年11月自愿撤出美国市场。目前，belantamab mafodotin正在DREAMM-7和DREAMM-8确认性临床试验中作为RRMM治疗的化疗药物组合疗法进行评估。 3.1.3.含有美登木素有效载荷的ADCs 曲妥珠单抗-恩美坦辛（Kadcyla） 曲妥珠单抗-恩美坦辛由人源化抗人表皮生长因子受体2（HER-2）曲妥珠单抗、DM1细胞毒素有效载荷和SMCC不可裂解连接链组成。最初的I期剂量递增研究评估了曲妥珠单抗-恩美坦辛在局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的安全性、耐受性和药代动力学。评估了两种给药计划，每三周一次和每周一次。在每三周接受一次治疗的队列中，24名患者接受了0.3至4.8 mg/kg的曲妥珠单抗-恩美坦辛治疗，确定3.6 mg/kg为最大耐受剂量。这些患者中发生的最常见与治疗相关的不良事件包括血小板减少症（54%）、转氨酶升高（42%）、疲劳（38%）、贫血（29%）和恶心（25%）。在每周接受1.2至2.9 mg/kg曲妥珠单抗-恩美坦辛治疗的队列（n = 28）中，最大耐受剂量为2.4 mg/kg。68%的患者发生了3级或更高级别的不良事件，其中贫血（14%）、血小板减少症（11%）、肺炎（11%）和AST升高（11%）最常见。 在III期随机开放标签临床研究EMILIA中，991名曾接受曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的不可切除或转移性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗-恩美坦辛（每三周3.6 mg/kg）或拉帕替尼加卡培他滨治疗。在曲妥珠单抗-恩美坦辛组中，最常见的与治疗相关的不良事件包括恶心（39.2%）、疲劳（35.1%）和血小板减少症（28.0%）。3级或更高级别的不良事件发生在43.1%的患者中，其中血小板减少症（14%）、天门冬氨酸氨基转移酶水平升高（5%）和贫血（4%）最常见。23.7%的患者发生了剂量延迟，常见原因包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、疲劳、转氨酶升高和发热。剂量减少在16.3%的患者中报告，主要原因是血小板减少症、转氨酶升高和周围神经病变。6.5%的患者因血小板减少症和转氨酶升高而中断治疗。 肝毒性是曲妥珠单抗-恩美坦辛治疗的黑框警告之一，表现为血清转氨酶的无症状暂时性增加。有报道称严重的治疗相关肝损伤导致肝衰竭和致命病例。与曲妥珠单抗-恩美坦辛治疗相关的肝毒性可能是由于HER2依赖性和非依赖性途径。HER2在正常人类肝细胞中表达，曲妥珠单抗-恩美坦辛通过HER2介导的内吞作用在体外导致人类肝细胞的细胞周期停滞和凋亡。此外，DM1/DM4有效载荷已被证明可以通过与细胞骨架相关蛋白5（CKAP5）结合来介导美登木素偶联ADCs的内吞作用。通过FcγRs和甘露糖受体介导的ADC的受体介导摄取也可能有助于肝脏毒性。除了肝毒性外，心脏毒性和胚胎-胎儿毒性也被列入黑框警告。心脏毒性表现为左心室射血分数（LVEF）降低至不到40%，与曲妥珠单抗组分有关。此外，与妊娠第二或第三孕期接触曲妥珠单抗相关的并发症包括羊水过少和胎儿/新生儿死亡。 Mirvetuximab Soravtansine (Elahere) Mirvetuximab soravtansine是一种由人源化抗体组成的ADC，靶向叶酸受体α（FRα），一个可切割的二硫键连接链和一个DM4细胞毒素有效载荷。在I期剂量递增中，44名晚期实体瘤患者每三周接受0.15 mg/kg至7 mg/kg的mirvetuximab soravtansine治疗，基于总体重（TBW）。在7 mg/kg剂量水平，5名患者中有1名出现点状角膜炎的DLT。在5 mg/kg剂量水平的11名患者中，观察到3级低磷血症和其他眼部毒性。随后，根据调整后的理想体重（AIBW）而非TBW调整剂量，未观察到给予高达6 mg/kg AIBW的患者出现DLT，确定为推荐的第二阶段剂量。 在III期开放标签随机临床试验FORWARD I中，366名FRα阳性铂类耐药卵巢癌患者接受mirvetuximab soravtansine（n = 243）6 mg/kg AIBW剂量或化疗（n = 109）。在mirvetuximab soravtansine组中，最常见的与治疗相关的不良事件包括恶心（45.7%）、视力模糊（42.0%）、角膜炎（32.5%）、腹泻（31.3%）、疲劳（28.8%）、周围神经病变（26.7%）、干眼症（25.9%）和视力减退（19.3%）。3级或更高级别的与治疗相关的不良事件发生率较低，其中视力模糊（2.5%）、周围神经病变（2.5%）和腹泻（2.1%）最常见。34.3%的患者发生剂量延迟/减少，最常见原因为眼部毒性（19.8%）。4.5%的患者发生剂量中断。 3.1.4.含有喜树碱有效载荷的ADCs 曲妥珠单抗-德鲁替康（Enhertu） 曲妥珠单抗-德鲁替康是一种人源化抗HER2抗体，与喜树碱衍生物deruxtecan通过一个稳定连接链连接。在第一个I期剂量递增研究中，22名HER-2阳性晚期或转移性乳腺癌、胃癌或其他HER-2表达的实体瘤患者每三周接受0.8 mg/kg至8.0 mg/kg的曲妥珠单抗-德鲁替康治疗。未观察到剂量限制毒性，未达到MTD。在6.4 mg/kg剂量水平达到目标药物暴露，被选为推荐的第二阶段剂量。 关键的单臂II期DESTINY-Breast01临床试验由两部分组成。在第一部分中，先前接受过2种以上抗HER2治疗的晚期/转移性乳腺癌患者被随机分配接受5.4 mg/kg（n = 50）、6.4 mg/kg（n = 48）或7.4 mg/kg（n = 21）剂量的曲妥珠单抗-德鲁替康，每3周一次。在第二部分中，134名患者基于第一部分获得的疗效和毒性数据接受5.4 mg/kg剂量治疗。在184名接受5.4 mg/kg曲妥珠单抗-德鲁替康治疗的患者中，所有等级中最常见的不良事件（≥20%）包括恶心（77.5%）、疲劳（49.8%）、脱发（49.8%）、呕吐（44.3%）、中性粒细胞减少症（40.3%）、便秘（37.5%）、贫血（33.6%）、食欲减退（33.2%）、腹泻（29.2%）、白细胞减少症（26.9%）和血小板减少症（24.9%）。3级或更高级别不良事件发生在57.1%的患者中，其中中性粒细胞减少症（20.7%）、贫血（8.7%）、恶心（7.6%）、白细胞减少症（6.5%）、淋巴细胞减少症（6.5%）和疲劳（6.0%）最为普遍。因不良事件导致的剂量中断、剂量减少和治疗中断分别发生在35.3%、23.4%和15.2%的患者中，其中肺炎（11名患者）和间质性肺病（5名患者）是最常见的原因。间质性肺病（ILD）和肺炎被列入接受曲妥珠单抗-德鲁替康治疗的患者的黑框警告。在接受曲妥珠单抗-德鲁替康治疗的患者中，治疗相关间质性肺病和致命结果的发生率分别为9%和2.6%。与其他靶向HER2的ADCs类似，接受曲妥珠单抗-德鲁替康治疗的患者也存在胚胎-胎儿毒性和左心室功能障碍的风险增加。 Sacituzumab Govitecan (Trodelvy) Sacituzumab govitecan是一种人源化抗TROP-2 IgG，通过pH敏感连接链与伊立替康的活性代谢物（SN-38）相连。在首次人体剂量递增扩展的I/II期研究的第1阶段中，25名患有不同转移性实体瘤的患者每21天周期的第1天和第8天接受8 mg/kg至18 mg/kg剂量的sacituzumab govitecan。最大耐受剂量被确定为第一周期的12 mg/kg，中性粒细胞减少症是剂量限制毒性。然而，该剂量水平对后续周期来说毒性太大；因此，8 mg/kg和10 mg/kg剂量被选为第2阶段研究。在这项研究的第2阶段，接受过多次治疗的不同转移性上皮性癌症患者接受8 mg/kg（n = 81）或10 mg/kg（n = 97）剂量的sacituzumab govitecan。在8 mg/kg和10 mg/kg队列中报告的所有等级中最常见的不良事件（≥25%）分别是恶心（59%对比63%）、腹泻（53%对比62%）、中性粒细胞减少症（42%对比58%）、疲劳（61%对比52%）、呕吐（36%对比43%）、贫血（38%对比42%）、脱发（46%对比37%）和便秘（33%对比37%）。在8 mg/kg和10 mg/kg队列中报告的3级或更高级别不良事件（≥10%）中最常见的是中性粒细胞减少症（30%对比36%）、贫血（13%对比12%）、腹泻（4%对比10%）和白细胞减少症（6%对比12%）。剂量减少分别发生在8 mg/kg和10 mg/kg队列中的19%和28%患者中。中性粒细胞减少症是导致剂量延迟或减少的最常见不良事件。在10 mg/kg队列中，有显著更多的患者在第一剂后出现3级或更高级别中性粒细胞减少症，与8 mg/kg队列相比（47%对比21%）。 严重的或危及生命的中性粒细胞减少症和严重腹泻被列入sacituzumab govitecan标签的黑框警告。这些不良事件可能由释放的（“游离”）SN-38介导，因为与SN-38前药irinotecan相关的是相同的毒性。在接受sacituzumab govitecan治疗的所有患者中，中性粒细胞减少症的所有等级和3级或更高级别分别发生在61%和47%的患者中。发热性中性粒细胞减少症发生在7%的患者中。腹泻的所有等级和3级或更高级别分别发生在65%和12%的接受sacituzumab govitecan治疗的患者中。中性粒细胞减少性结肠炎发生在0.5%的患者中。 3.1.5.含有吡咯并苯并二氮杂环（PBD）有效载荷的ADCs Loncastuximab Tesirine (Zynlonta) Loncastuximab tesirine由人源化抗CD19 IgG、缬氨酸-丙氨酸蛋白酶可裂解连接链和PBD DNA烷化细胞毒素有效载荷组成。在剂量递增扩展的I期研究中，183名复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者每三周接受15 µg/kg至200 µg/kg的loncastuximab tesirine治疗。剂量限制毒性包括4级血小板减少症和3级发热性中性粒细胞减少症，未达到最大耐受剂量；然而，在200 µg/kg时观察到累积毒性。由于loncastuximab tesirine的中等累积，晚期发展和难以管理的毒性经常导致剂量延迟和剂量减少；因此，推荐的第二阶段剂量在两个周期后计划将剂量减少至75 µg/kg。 在关键的II期LOTIS-2临床试验中，145名复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者每三周接受一次loncastuximab tesirine治疗，两个周期的剂量为150 µg/kg，之后为75 µg/kg。所有等级中最常见的与治疗相关的不良事件（≥25%）是中性粒细胞减少症（40%）、血小板减少症（33%）、贫血（26%）、疲劳（27%）和γ-谷氨酰转移酶增加（40%）。3级或更高级别与治疗相关的不良事件（≥5%）中最常见的是血小板减少症（18%）、中性粒细胞减少症（26%）、贫血（10%）、γ-谷氨酰转移酶增加（16%）、白细胞减少症（9%）、淋巴细胞减少症（5%）和低磷血症（6%）。28%的患者发生严重不良事件，其中发热性中性粒细胞减少症、肺炎、水肿、胸腔积液和败血症最常见（≥2%）。1%的患者因感染发生致命不良事件。剂量延迟发生在49%的患者中，最常见的原因是γ-谷氨酰转移酶增加、中性粒细胞减少症、血小板减少症和水肿（≥5%）。剂量减少发生在8%的患者中，最常见的原因是γ-谷氨酰转移酶增加（≥4%）。19%的患者因γ-谷氨酰转移酶增加、水肿和积液而中断治疗。 3.2.晚期ADCs 3.2.1.曲妥珠单抗-杜卡马嗪 曲妥珠单抗-杜卡马嗪由抗HER-2曲妥珠单抗抗体通过亲水可裂解肽连接链与杜卡霉素细胞毒素有效载荷相连。在I期临床试验的剂量递增研究中，39名局部晚期或转移性实体瘤患者（无论HER-2表达如何）每三周接受0.3 mg/kg至2.4 mg/kg剂量的曲妥珠单抗-杜卡马嗪。一名接受2.4 mg/kg治疗的患者死于肺炎，未观察到其他DLT。由于在该剂量水平治疗的患者中取得了有希望的结果，1.2 mg/kg每三周一次的剂量被推荐用于随后的研究，而1.5 mg/kg和1.8 mg/kg剂量并未改善患者的利弊比。在剂量扩展研究中，146名患者乳腺癌（n = 99）、胃癌（n = 17）、尿路上皮癌（n = 16）和子宫内膜癌（n = 14）接受推荐的第二阶段剂量1.2 mg/kg每三周治疗。 最常见的与治疗相关的不良事件包括疲劳（33%）、结膜炎（31%）、干眼症（31%）、泪液分泌增多（20%）、食欲减退（19%）、角膜炎（19%）、皮肤干燥（18%）、脱发（18%）、恶心（18%）、口腔炎（16%）、皮肤色素沉着（16%）和中性粒细胞减少症（16%）。71%的患者发生眼部不良事件，包括结膜炎、干眼症、角膜炎、视力模糊和角膜毒性。35%的患者发生3级或更高级别的与治疗相关的不良事件，其中中性粒细胞减少症（6%）、疲劳（4%）和结膜炎（3%）最常见。43%的患者发生剂量延迟/减少，19%的患者中断治疗，主要由于眼部毒性（10%）。其他导致剂量中断的治疗相关毒性包括呼吸困难、左心室射血分数降低和食欲减退。 在III期随机TULIP试验中，437名HER-2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗-杜卡马嗪（n = 291）1.2 mg/kg每三周治疗或医生选择的化疗（n = 146）。在中期报告中，曲妥珠单抗-杜卡马嗪报告的最常见的不良事件为结膜炎（38.2%）、角膜炎（38.2%）和疲劳（33.3%）。35.4%接受曲妥珠单抗-杜卡马嗪治疗的患者中断剂量，主要是由于眼部毒性（20.8%）和呼吸道疾病（6.3%）。 3.2.2.地西妥珠单抗-韦德丁 地西妥珠单抗-韦德丁由人源化抗HER-2 mAb通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接链与MMAE有效载荷偶联。它于2021年6月在中国获得有条件批准，并在美国获得FDA的快速通道指定。在I期剂量递增研究中，21名HER2过度表达的晚期实体瘤患者每两周接受0.1 mg/kg至2.5 mg/kg的地西妥珠单抗-韦德丁治疗。最常见的与治疗相关的不良事件是白细胞减少症（61.1%）、中性粒细胞减少症（52.8%）、疲劳（50.0%）、麻木（44.4%）、AST升高（30.6%）和ALT升高（27.8%）。最大耐受剂量未达到2.5 mg/kg。来自中国5项I-III期临床试验的汇总数据显示，最常见的与治疗相关的不良事件是白细胞减少症（55.4%）、脱发（54.6%）、中性粒细胞减少症（50.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（49.7%）、疲劳（46.3%）、丙氨酸氨基转移酶升高（42.9%）和感觉减退（40.9%）。最常见的3级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（16.9%）、白细胞减少症（10.9%）和感觉减退（8.9%）。 3.3.经常报告的ADC相关剂量限制毒性 3.3.1.中性粒细胞减少症 中性粒细胞占粒细胞的40%至70%，是先天免疫系统的重要组成部分。中性粒细胞通过造血干细胞的分化在骨髓中快速产生（大约1011个细胞/天）。它们在血液循环中的半衰期相对较短（约一天）。这些独特的特性使中性粒细胞比其他具有更长寿命的髓样细胞（包括血小板（8天）和红细胞（120天））更容易受到抗肿瘤药物的影响。骨髓中造血细胞分裂的中断通常会导致中性粒细胞的产生减少，从而导致易感染严重感染及其后遗症，包括败血症和发热性中性粒细胞减少症。严重的中性粒细胞减少症是大多数使用可裂解缬氨酸-瓜氨酸连接链的MMAE-ADCs的常见剂量限制毒性，包括布妥昔单抗-韦德丁、波拉替珠单抗-韦德丁、恩福替珠单抗-韦德丁和替索替珠单抗-韦德丁。此外，使用其他具有可裂解连接链的有效载荷的ADCs也经常报告3级或更高级别的中性粒细胞减少症，如卡利奇霉素（吉妥单抗-奥佐米星和伊妥珠单抗-奥佐米星）、SN-38（萨西珠单抗-戈维特坎）、extecan（曲妥珠单抗-德鲁替康）、PBD（隆卡替珠单抗-特西利丁）、DM4（科尔替珠单抗-拉文坦辛）和杜卡霉素（曲妥珠单抗-杜卡马嗪）。在使用稳定连接链的ADCs治疗的患者中，中性粒细胞减少症较少见，包括MMAF偶联物（贝兰他单抗-马福汀）或DM1偶联物（曲妥珠单抗-恩美坦辛）。 与ADC相关的中性粒细胞减少症似乎与释放的有效载荷的累积血浆暴露量相关（例如，在过早释放或在ADC分解的细胞内位点分布后）。膜渗透性有效载荷容易分布到骨髓和分化的造血细胞中。在骨髓腔中，完整ADCs的解偶联也可能有助于骨髓毒性，因为分化的中性粒细胞分泌丝氨酸蛋白酶，可以裂解ADC连接链。除了上述非靶向机制外，对于靶向白血病抗原的ADCs，针对目标的机制也可能有助于中性粒细胞减少症。在最近的一项系统分析中，Haubner等人量化了白血病干细胞标记物的表达。其中几个，包括CD33、CD123和CLL-1，在白血病干细胞以及正常的造血干细胞/祖细胞中表达水平都很高，这些细胞是中性粒细胞产生的前体。 3.3.2.血小板减少症 血小板减少症是与使用稳定连接链（SMCC-DM1或mc-MMAF）的ADCs相关的常见非靶向毒性，也是与强效DNA交联有效载荷卡利奇霉素相关的毒性。例如，在吉妥单抗-奥佐米星治疗的急性髓系白血病患者中，3级或更高级别的血小板减少症发生率为99%，在伊妥珠单抗-奥佐米星治疗的急性淋巴细胞性白血病患者中为42%。在接受曲妥珠单抗-恩美坦辛治疗的乳腺癌患者中，3级或更高级别的血小板减少症报告为14.5%，在贝兰他单抗-马福汀治疗的多发性骨髓瘤患者中为21%。 血小板减少症的确切机制仍然不清楚。通过FcγR介导的或微囊泡作用途径在分化的巨大细胞中非特异性摄取ADCs被认为是可能的原因。然而，根据ADC相关的血小板减少症通常在24小时内出现，这比血小板的典型寿命8到10天短得多的观察，可能还有其他因素导致血小板减少症。实际上，Guffroy等人表明，用基于卡利奇霉素的ADC治疗的猴子在治疗后三天表现出窦状上皮细胞的显著损伤，并在肝脏窦道中显著隔离和积累血小板，这与血小板减少的低谷相一致。 3.3.3.周围神经病变 周围神经病变的临床表现包括感觉相关症状，如肢体麻木、刺痛和疼痛，或较少程度的运动相关症状，如肌无力。周围神经病变是与微管抑制化疗药物如紫杉烷和长春碱类药物相关的常见不良事件。同样，周围神经病变是与使用微管抑制剂有效载荷结合可裂解连接链（如vc-MMAE、SPP-DM1和SPDB-DM4）的ADCs相关的显著剂量限制非靶向毒性。周围神经病变的机制被假设为由系统循环中释放的游离有效载荷诱导的周围轴突病变。尽管周围神经元没有积极增殖，但功能性微管对将蛋白质从细胞体运输到远端突触至关重要。因此，微管抑制剂有效载荷对微管的破坏可能导致周围神经病变。 3.3.4.眼部毒性 眼部毒性是含有SPDB-DM4连接链-有效载荷（如cantuzumab ravtansine、mirvetuximab soravtansine和coltuximab ravtansine）或mc-MMAF连接链-有效载荷（如belantamab mafodotin、AGS-16C3F和SGN-75）的ADCs的关键非靶向剂量限制毒性之一。眼睛对ADC细胞毒性的敏感性可能是由于几个因素，包括充足的血液供应、快速分裂的上皮细胞群体的存在以及几种细胞表面受体的高表达。在临床环境中，与ADC相关的眼部不良事件的症状包括视力模糊、角膜炎、干眼症和微囊性上皮损伤。与ADC相关的眼部毒性的机制仍然不甚了解。Zhao等人提出，通过巨胞饮作用非特异性摄取完整ADC可能是ADC非靶向眼部毒性的机制。然而，ADC的目标介导摄取也可能相关。表2总结了与ADC治疗相关的常见剂量限制毒性。 4.减少毒性的策略  含有抗有丝分裂有效载荷的ADCs的高失败率主要是由于在临床试验中MTD的疗效不佳。作为回应，ADCs的最近开发显示了更多使用更强效的DNA损伤有效载荷，如PBD二聚体、duocarmycins和indolinobenzodiazepine二聚体。不幸的是，尽管这些高效的ADCs通常导致更高的疗效，但由于危及生命的毒性增加，它们的临床成功受到限制。例如，使用vadastuximab talirine，一种由Seattle Genetics开发的抗CD33 PBD-ADC，在AML患者中达到了70%的完全缓解率；然而，由于发生几起与治疗相关的致命事件，vadastuximab talirine的临床开发已被终止。FDA的Saber和Leighton最近的分析发现，2013年至2017年间PBD偶联ADCs的新药申请中有47%被终止，主要是由于安全问题。这些结果表明，不良毒性通过限制可容忍剂量至低于提供有意义或最佳抗癌疗效所需的水平，限制了ADCs的临床效益。在将临床前研究中识别的有效暴露水平与临床中ADC最大耐受剂量的暴露配置文件进行正式比较时，de Goeij和Lambert得出结论，对于许多ADCs，临床MTDs的暴露显著低于临床前模型中所需的疗效暴露。ADC领域的许多关注正在转向通过减轻ADC毒性来扩大治疗窗口的策略，因为如果成功，这种方法可能使MTDs增加，随后提高临床疗效。本节将讨论几种在临床前模型或临床环境中证明可以改善ADC治疗窗口和/或减少ADC毒性的策略。 4.1.修改偶联技术或药物/连接链化学 使用非特异性连接基于赖氨酸的胺基或基于半胱氨酸的硫醇残基的传统偶联方法导致DAR和疏水性的相当大的异质性。药物载荷程度范围从无载荷（DAR = 0）到高度载荷的ADCs（DAR ≥ 6）。高度载荷的ADCs通常在血浆中不稳定，并且在肝脏中表现出高比率的非特异性摄取，导致增加的非靶向毒性。已经开发了几种方法，以精确地将指定数量的细胞毒素有效载荷偶联到定义的抗体位置。这些技术将使DAR的更精确控制成为可能，并由于其偶联到更稳定的位点，提高了偶联有效载荷的稳定性，同时也简化了过程控制和ADC制造。第一种位点特异性偶联策略由Junutula等人开发，允许有效载荷通过硫醇反应性连接链与通过位点定向突变在CH1结构域的Ala114位置引入的额外半胱氨酸残基的硫醇基连接。工程化抗体称为THIOMAB，通过硫醇反应性连接链使MMAE有效载荷位点特异性偶联，形成THIOMAB药物偶联物（TDCs）。例如，一种抗MUC16 TDC尽管药物载荷低2倍，但显示出与ADC相似的体内疗效。安全研究表明，健康大鼠可以容忍更高剂量的TDC（4150 µg/m2 MMAE，或100 mg/kg TDC）而不是ADC（2250 µg/m2 MMAE，或25 mg/kg ADC）。此外，与接受ADC治疗的大鼠和猴子相比，接受TDC治疗的大鼠和猴子观察到减少的血液学和肝脏毒性。自从THIOMAB技术诞生以来，出现了许多位点特异性偶联方法，其中几种已经进入临床开发。这些方法的更广泛回顾在其他地方讨论。 除了位点特异性偶联外，连接链的修饰也可以减少ADC疏水性并减少毒性。Burke和Simmons等人证明，药物-连接链组分的PEG化增加了ADCs的亲水性，从而改善了PK、耐受性和疗效。他们将不同长度的PEG聚合物（从2到24）纳入ADC连接链中。然后，评估了间隔物对ADC体外效力和体内疗效/耐受性的影响。所有带有PEG间隔物的ADCs在体外细胞毒性方面都具有相似性，带有长度为八或更长的PEG间隔物的ADCs具有更慢的清除率和更优越的体内抗肿瘤活性。值得注意的是，添加PEG间隔物显著提高了ADC的耐受性。在50 mg/kg剂量下，所有用非PEG化的ADC治疗的动物在第6天体重减轻超过20%，而用PEG12-ADC治疗的动物体重变化最小。进一步研究表明，带有PEG化连接链的ADCs在血浆和组织中的峰值浓度降低，导致显著减少的血液学毒性。除了MMAE外，这种PEG化方法还被用于其他有效载荷，包括美登木素、duocamycin、MTA eribulin和PBD。这些ADCs中的几种目前正在临床试验中进行调查，两种带有PEG化连接链的ADCs，loncastuximab tesirine和sacituzumab govitecan，已经获得FDA批准用于临床。 自我消除连接链化学的发展也提高了使用可裂解连接链的ADCs的稳定性和耐受性。在20世纪80年代初，Carl等人开发了对氨基苄氧基羰基（PABC）自我消除连接链化学，用于前药设计。从那时起，PABC连接链类型已在ADC连接链技术中得到广泛利用，特别是用于MMAE偶联的ADC。在ADC内吞到目标细胞后，通过溶酶体酶裂解，vc-PAB-MMAE连接链/有效载荷中的PABC间隔物经历一系列解聚反应，促进了MMAE在细胞内的无束缚释放。与早期可裂解连接链（如用于卡利奇霉素基ADCs的pH敏感腙连接链或用于DM1基ADCs的二硫键可还原连接链）相比，vc-PABC连接链显示出更优越的血浆稳定性和改善的毒性概况。这种连接链技术在其应用于十二种批准的ADCs中的四种MMAE-ADCs中取得了显著的成功。此外，PABC间隔物也被用于基于PBD的ADCs的开发，包括批准的ADC loncastuximab tesirine。最近，Pillow等人开发了复杂的自我消除间隔物化学，使细胞毒素有效载荷能够直接偶联到工程化半胱氨酸残基上。这种间隔物促进了稳定的二硫键桥的形成，从而增强了血浆PK，同时允许细胞内快速无痕释放游离有效载荷。与常规的肽-PABC连接链技术相比，这项技术提高了PBD-ADCs的耐受性。在这项研究中，传统的肽-ADC和自我消除二硫键-ADC显示出相似的体内效力。然而，尽管自我消除ADC在大鼠中可耐受高达10 mg/kg剂量，但用5 mg/kg剂量的肽-ADC治疗的动物经历了显著的体重减轻。 包括在MMAE ADC技术中广泛使用的vc连接链在内的早期可裂解肽连接链，容易受到血浆和组织中存在的肽酶的影响。基于肽的连接链技术的最新发展已经产生了好几种对非特异性肽酶裂解具有显著增强稳定性的连接链。例如，Chuprakov等人引入了β-葡萄糖醛酸基团，以立体保护vc连接链免受系统循环中非特异性肽酶裂解。利用这项技术，作者开发了一种带有串联裂解连接链的抗CD79b ADC，该连接链需要两个连续的酶促裂解事件来释放细胞毒素有效载荷：（1）溶酶体室中存在的β-葡萄糖醛酸酶去除单糖基团，随后（2）溶酶体肽酶裂解vc连接链。与带有“标准”单裂解vc连接链的抗CD79b ADCs相比，带有串联裂解连接链技术的ADC在血浆稳定性和体内效力方面显示出显著改善。在大鼠的耐受性研究中，用单裂解ADCs治疗的动物表现出明显的循环白细胞数量减少，包括单核细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，而用串联裂解ADC治疗的动物表现出最小的骨髓毒性。在另一个例子中，Tsuchikama团队开发了对血浆和组织特异性肽酶具有增强抵抗力的三肽连接链。在最近发表的一项研究中，他们优化了谷氨酸-甘氨酸-瓜氨酸（EGCit）连接链，与常规vc连接链相比，显著提高了对中性粒细胞弹性蛋白酶的抵抗力。在体外细胞毒性研究中，用抗HER2 EGCit-ADC处理对CD15+/CD66b+分化的人类中性粒细胞的细胞活性影响最小，而用抗HER2 ADC处理，使用谷氨酸-缬氨酸-瓜氨酸连接链导致细胞活性降低约50%。在体内毒理学研究中，用80 mg/kg的抗HER2 EGCit-ADC治疗的小鼠表现出最小的体重减轻，而用相同剂量的传统vc连接链的抗HER2 ADC治疗导致约15%的体重减轻。此外，在用80 mg/kg的曲妥珠单抗-德鲁替康或曲妥珠单抗-恩美坦辛治疗的动物中观察到显著的肝脏损伤，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALKP）增加和血尿素氮（BUN）降低，但在用相同剂量的EGCit-ADC治疗的动物中未观察到。 有效载荷化学结构的修饰也可能导致改善ADC耐受性。例如，Miller等人对DNA交联PBD二聚体的化学结构进行了置换，通过减少一个DNA反应性亚胺官能团，产生了新的DNA烷化代谢物，吲哚喹啉二聚体（IGNs）。IGN偶联的ADCs由于从DNA加合物中更有效地释放游离有效载荷，表现出增强的旁观者效应（相对于PBD偶联的ADCs），这转化为在小鼠肿瘤模型中更好的体内效力。此外，与PBD偶联的ADCs的2.8 mg/kg剂量相比，小鼠可以耐受IGN偶联的ADCs的6 mg/kg剂量。在6 mg/kg剂量下，所有用PBD-ADC治疗的小鼠（n = 8）在治疗后60天经历了持续的体重减轻并死亡。 4.2.抗体修饰 由于大多数ADCs的靶标也在健康组织中有一定程度的表达，因此通过ADC结合在这些组织中传递细胞毒素有效载荷可能导致靶向非现场毒性。为了减少靶向毒性，开发了probody药物偶联物（PDC），其中亲本抗体的结合区域被抗-抗独特型肽掩蔽，这些肽通过易受蛋白酶裂解的肽连接链连接到轻链的N-末端。目的是通过在肿瘤微环境中优先激活来增强肿瘤选择性，其中上调的蛋白酶活性裂解掩蔽肽，从而实现PDC与目标抗原的结合。掩蔽肽的更慢裂解减少了PDC与健康细胞中目标抗原的结合程度，减少了靶向、非现场毒性。除了可能在肿瘤环境中实现选择性激活外，PDC结构和ADC与抗-抗独特型结合域的复合物可能通过减少实体瘤中“结合位点屏障”的影响，增强ADC的肿瘤内分布、效力和治疗指数。在一个显著的临床前例子中，Sagert等人表明，与使用亲本mAb开发的ADC相比，一种啮齿类Jagged抗原结合PDC在体重减轻方面显著减少，而ADC和PDC产生了类似的效力。几种PDC正在进行临床前或临床开发。 另一种减少靶向毒性的方法是通过开发针对两种肿瘤相关抗原的双特异性抗体。这种方法通过在高度共表达两种抗原的细胞上观察到的增强选择性，实现了更好的选择性。实际上，Mazor等人的工作证明了抗HER2/EGFR双特异性抗体与HER2+/EGFR+细胞相比，无论是HER2+/EGFR-还是HER2-/EGFR+细胞的体外结合选择性显著增加。与此一致的发现也观察到抗CD4/CD70双特异性抗体。此外，他们还表明，通过每个结合臂的低亲和力变体，可以进一步提高双特异性抗体的结合选择性，这些变体对单个目标表达的细胞表现出较差的结合。Sellmann等人证明了这种双重靶向概念在ADC技术中的可行性，使用MMAE偶联的抗EGFR/c-Met双特异性ADC。EGFR广泛表达，皮肤毒性是EGFR靶向治疗的一个显著问题。与抗EGFR MMAE偶联的cetuximab相比，双特异性ADC在体外结合活性和对健康细胞（例如，HepG2和人类角质形成细胞）的细胞毒性方面显示出降低，同时在表达两个靶标的肿瘤细胞（EGFR和c-Met）中表现出高效力。最近报告了几种额外的双特异性ADCs，包括抗HER2/integrin MMAF偶联的双特异性ADCs、抗HER2/CD63双特异性ADC和抗HER2/PRLR双特异性ADC。 4.3.修改剂量方案 通过临床剂量计划的调整，采用分数剂量给药已被证明可以改善ADCs在临床环境中的治疗指数。例如，吉妥单抗-奥佐米星最初在2001年被批准用于治疗CD33阳性AML，剂量为每两周至少一次9 mg/m2。然而，观察到严重临床毒性的高发生率，包括血小板减少症（99%）、中性粒细胞减少症（97%）、3级及以上高胆红素血症（23%）以及3级及以上丙氨酸转氨酶或天门冬氨酸转氨酶水平升高，而与标准治疗相比，疗效并未显著提高。因此，吉妥单抗-奥佐米星在2010年撤出市场。最近，引入了ADC的分数剂量给药，患者接受9 mg/m2剂量，分三次给药，每次3 mg/m2，在剂量周期的第1天、第4天和第7天，从而获得了更有利的毒性概况。吉妥单抗-奥佐米星的PK/PD分析表明，其毒性由血浆峰值浓度驱动，而其疗效由暴露量驱动。因此，分数剂量给药将降低血浆峰值浓度并减少毒性，同时维持药物暴露水平。采用修改后的剂量方案，该ADC在2017年重新获得临床使用批准。 4.4.反向靶向策略 Balthasar实验室最近引入了使用有效载荷结合抗体进行“反向靶向”，以提高ADCs的治疗选择性。简而言之，有效载荷结合抗体片段（亦称为有效载荷结合选择性增强剂或PBSE）与ADCs联合给药，以实现从血浆中释放的有效载荷的结合、中和和清除，减少与ADC毒性相关的组织中释放有效载荷的暴露。抗体片段已被广泛用于减轻药物和毒素的不良反应，包括使用抗药物抗体增强局部化疗的药代动力学选择性。例如，在腹膜肿瘤的小鼠中，皮下给予抗甲氨蝶呤Fab片段显著增加了腹腔甲氨蝶呤的最大耐受剂量，增加了5倍以上（从1.9 mg/kg增加到10 mg/kg）。此外，在腹膜癌的小鼠模型中，静脉给予抗拓扑替康抗体治疗显著增加了腹腔拓扑替康的MTD。Balthasar小组最近采用PBSE对ADCs进行反向靶向，作为提高ADCs安全性和治疗指数的手段。ABC3315，一种MMAE有效载荷结合选择性增强剂（PBSE）Fab片段，选择性结合游离MMAE，但不结合ADC偶联的MMAE。在体外细胞培养中，ABC3315与波拉替珠单抗-韦德丁或曲妥珠单抗-vc-MMAE共培养，导致ADC效力/有效载荷效力的选择性比在Ramos淋巴瘤细胞中增加了738倍，在SKBR3乳腺癌细胞中增加了385倍。在体内淋巴瘤动物模型中，ABC3315与波拉替珠单抗-韦德丁的联合治疗并未降低ADC的抗肿瘤效力；然而，与120 mg/kg波拉替珠单抗-韦德丁的联合给药，在与MMAE相比的3倍摩尔比率下，显著降低了瑞士-韦伯斯特小鼠的最低体重减轻从11.86%（ADC加PBS处理组）降低到4.13%（ADC加ABC3315处理组）。同样，为反向靶向DM4偶联ADCs，开发了一种抗DM4 PBSE单域抗体DMOH9。与55 mg/kg 7E7-DM4（一种抗CD123-SPDB-DM4 ADC）的联合给药，在与DM4相比的10倍摩尔比率下，DMOH9显著降低了最低体重减轻从11.86%（ADC加PBS处理组）降低到4.13%（ADC加DMOH9处理组）。在AML小鼠模型中，与单独使用7E7-DM4相比，7E7-DM4与DMOH9的联合治疗并未降低ADC的效力或肿瘤携带小鼠的存活率，剂量为1或10 mg/kg。单独使用ADC（100 mg/kg）导致80%的小鼠迅速死亡；然而，PBSE的联合给药使所有小鼠能够耐受这种剂量的ADC，并显著增强了抗肿瘤活性和动物存活率。PBSE技术可能在减轻由释放的有效载荷介导的许多非现场毒性方面具有实用性，从而可能显著提高ADC的安全性和有效性。 5.结论  通过针对癌细胞与健康细胞表面抗原的差异表达，抗体-药物偶联物旨在提高抗癌剂传递的选择性，并扩大传统化疗的治疗窗口。然而，ADCs的临床应用受到剂量限制性非现场毒性的限制。已经投入了重要的研究努力来理解ADC介导的非现场毒性，并开发策略以提高ADC的耐受性，从而提高疗效。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 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摘要：抗体-药物偶联物（ADCs）代表了一类新型的癌症治疗药物。它们的设计包括一个针对肿瘤的特异性抗体、一个连接子和一个细胞毒性有效载荷。它们的设计目的是允许高度有效的细胞毒性药物特异性地靶向肿瘤细胞，同时避免对正常细胞的损害。已有报告称，ADC的任一组成部分都可能驱动常见的毒性。目前有50多个ADC正在进行积极的临床开发，另有约20个已被终止。在这篇综述中，分析了ADC的报告毒性，并详细探讨了它们的作用机制。讨论了减少毒性的方法，包括剂量策略和药物设计。对活跃和已终止药物报告的毒性很重要，以推动合理设计并提高未来ADC的治疗指数。 1.引言 抗体-药物偶联物（ADCs）是肿瘤治疗领域的新成员。目前，已有3种药物获得许可：吉妥单抗-奥佐加米辛（CMA-676, Mylotarg®），除了日本外，已在所有地区撤回；本妥昔单抗-维多汀（BV; SGN-35, Adcetris®）和阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛（T-DM1, Kadcyla®）。然而，ADC 开发领域正在迅速扩展，约有55种活跃的临床化合物，约20种已终止临床试验，还有更多在临床前阶段显示出前景。ADC 的设计旨在利用抗体靶标的特异性与化疗药物的细胞毒性，因此应表现出高度特异性和低毒性。这一理想在实践中难以实现，因为ADC反复诱发限制这些化合物治疗窗口或阻碍进一步临床开发的毒性。有许多ADC在早期临床前阶段显示出前景并短暂进入临床试验，但未能取得进展或突然终止。这些终止的原因多种多样，包括财务和战略原因，但也有一些可能因不可预见或不可接受的毒性而失败。重要的是，这些失败化合物的结果需要公开，以便ADC研究和开发不再重复过去的错误。 在这篇综述中，确定了35种活跃和已终止化合物的报告毒性，并全面评估了ADC的每个组成部分对所展示毒性的作用。正如预期的那样，有效载荷通常驱动毒性效应；然而，靶标和连接子可能决定毒性的器官特异性，这将在详细讨论。了解每个组成部分在ADC中的作用将有助于通过提高疗效和降低毒性来开发具有改善治疗指数的ADC。设计ADC的新技术正在推动下一代进入临床。随着ADC设计领域的发展，评估过去ADC的毒性将变得越来越重要，以便设计未来的ADC。 2.ADC设计 ADC由三个明确定义的组成部分组成：抗体、连接子和有效载荷，这些已经在 Sievers 等人的综述中进行了全面回顾。一个理想的ADC要实现最大疗效和最小毒性，需要适当组合这三个组成部分。 2.1.抗体 在毒性的背景下，抗体需要准确地高效地结合到肿瘤细胞上的抗原，同时避免正常细胞。因此，非常重要的是抗体结合到一个合适的靶标抗原，该抗原优先或仅在肿瘤细胞上表达。抗体可能不适用的原因包括不适当或低亲和力结合、肿瘤细胞上抗原表达不足或结合后缺乏内化。然而，一些ADC可能不需要内化就能释放有毒有效载荷。正如CEACAM5被认为不内化，Immunomedics 抗CEACAM5的 labetuzumab govitecan (IMMU-130) 可能在抗体结合后释放有效载荷，无需内化。CEACAM5 也是 SAR408701 的靶标，该药正在进行1期研究。 不适当的结合可能是由于靶标抗原在正常细胞上的表达或对 Fc 受体（FcR）或凝集素受体，如甘露糖受体的非特异性结合。此外，具有特定生物学效应的抗体如果非特异性或不适当地结合到正常细胞上的靶标抗原，可能会引起毒性效应，而与有效载荷的传递无关。事实上，MEDI-547，一种针对 EphA2 的 ADC，与 MMAE 结合，在非常低的剂量下表现出毒性，这可能表明是抗体介导的生物学效应而不是细胞毒性有效载荷的传递。 2.2.连接子 连接子化学对于及时从抗体释放有效载荷非常重要。像抗体一样，有效的连接子将通过确保准确释放有效载荷来提高ADC的治疗指数。虽然连接子本身似乎不会引起毒性，但连接子的稳定性对随后由有效载荷施加的毒性有相当大的影响。更稳定的连接子将以目标特异性方式释放其有效载荷，引起更特定的毒性，而不太稳定的连接子更有可能经历非特异性裂解，导致更广泛的毒性概况。增加连接子的空间位阻（例如，SPDB-DM4 连接子有效载荷结构）可以提高 ADC 在循环中的稳定性，目标是减少非特异性毒性。可裂解连接子主要通过各种机制在内体或溶酶体室中从有效载荷裂解，包括酸性降解（腙）；通过组织蛋白酶 B 裂解的蛋白酶裂解（二肽）；巯基-二硫交换反应（二硫键，碳酸盐）。相反，不可裂解连接子（MC 和 SMCC）需要完全的溶酶体蛋白水解抗体，生成带有带电赖氨酸或半胱氨酸的有毒有效载荷（表1）。 2.3.有效载荷 ADC中使用的有效载荷是高度有效的细胞毒素，对生存所需的关键细胞过程产生影响（表1）。大多数当前临床测试中的化合物使用 either maytansine derivatives (DM1/DM4) or auristatins (MMAE/MMAF)，它们都是微管抑制剂。这些通常通过在 G2/M 期引起细胞周期停滞，诱导正在有丝分裂的细胞凋亡。最近的工作表明，微管抑制剂也可能扰乱间期的非分裂细胞。这些发现为微管抑制剂如何对缓慢复制或非分裂的肿瘤细胞具有细胞毒性提供了解释。 ADC中使用的其他类别的细胞毒素包括 enediynes (calicheamicin), duocarmycin derivatives, pyrrolobenzo diazepines (PBDs) 和 indolinobenzodiazepines，所有这些针对 DNA 的小沟，以及 quinoline alkaloids (SN-38)，它抑制拓扑异构酶 I。 ADC中使用的大多数有效载荷非常有效，通常在皮摩尔范围内具有细胞毒性，这是必要的，因为只有非常少的量（<1%）的注射剂量的抗体定位到肿瘤。然而，正是这种效力驱动了 ADC 的毒性，导致大多数毒性被有效载荷的类别所表征。 2.4.考虑其他组成部分 ADCs 的结合过程导致具有多个药物-抗体比率的异质性构建物群体。事实上，第一个获得 FDA 批准的 ADC，吉妥单抗-奥佐加米辛，平均 DAR 为 2-3，但几乎一半的抗体没有药物附加。每个抗体结合的细胞毒素分子数量的变化可能对 ADC 的处置产生显著影响，对毒性有影响。 结合位点是目前正在进行的密集审查领域，随着对这种方式作为控制特定药代动力学（PK）概况的增加，人们越来越重视。将 ADC 工程化以在已知位点上包含每个抗体的特定数量的有效载荷分子，将产生一个同质的 ADC 群体，这可能导致更好的治疗窗口（增加疗效 vs. 降低毒性）。目前正在研究的 ADC 特异性结合技术包括使用工程化半胱氨酸、非天然氨基酸和添加硒代半胱氨酸、谷氨酰胺或醛标签。添加一个工程化半胱氨酸位点以产生工程化硫（THIOMAB）抗体结合物结果是每个抗体大约有 2 个药物的 ADC。有几种使用这种技术的 ADC 正在进行临床前测试。 唯一在临床中披露使用特异性结合技术的 ADC 是 SGN-CD33A 和 SGN-CD70A，它们使用工程化半胱氨酸将每个抗体特异性结合 2 个 PBD 二聚体。 随着 ADC 的发展，越来越明显的是，没有一个 ADC 的组成部分将驱动疗效或确实毒性。相反，每个都有一定的作用，肿瘤和靶标抗原的生物学也可能影响 ADC 的活性。提高 ADC 的治疗指数需要优化每个组成部分与其他部分的结合，以产生针对特定疾病适应症的最佳 ADC。 3.毒性机制 ADCs 的毒性可能由药物的任何组成部分介导。靶标抗原在正常细胞上的低水平表达可能导致特定的毒性，而连接子的早期裂解释放游离药物可能产生更广泛的毒性。ADC 可能通过 Fc 和甘露糖受体结合诱导毒性的其他方式。大多数 ADC 毒性被认为源自有效载荷。正常的快速分裂细胞因微管抑制剂而面临毒性风险，因为它们对快速增殖的细胞产生细胞毒性作用。通常受标准化疗和 ADCs 影响的正常细胞包括消化道内衬细胞，导致胃肠道症状；毛囊中的细胞，导致脱发；以及骨髓细胞，导致骨髓抑制。不同有效载荷发现了一些关键毒性（表2）。特别是，MMAE 诱导周围神经病变和中性粒细胞减少症；MMAF 与血小板减少症和眼部毒性相关；DM1 根据连接子和随后的代谢产物，导致胃肠道效应以及血小板减少症和中性粒细胞减少症；DM4 偶联的 ADCs 最常见的不良事件是眼部毒性；卡利霉素导致血小板减少症和肝功能障碍；来自 SN-38 偶联药物的早期迹象表明中性粒细胞减少症是一种常见的毒性。 ADCs 如何以及为什么会对不同细胞类型产生这些毒性，在试图最小化未来药物开发的毒性时具有相当大的兴趣，一些已知因素在下面进行了讨论。 3.1.血小板减少症 血小板减少症可能是由于血小板的增强破坏或减少产生引起的。它表现为增加的瘀伤和出血（牙龈和鼻出血），在严重情况下可能导致粘膜出血。ADCs 诱导的血小板减少症被认为是由于抑制巨核细胞分化和巨核细胞前体的凋亡。它是利用卡利霉素的 ADCs 的关键毒性，以及使用不可裂解连接子的强大微管作用剂。在 MMAF 和 DM1 结合的 ADCs 的情况下，毒性是通过毒性代谢产物 cys-mc-MMAF 或 lys-SMCC-DM1 分别介导的。在接受 MMAF ADCs AGS-16M8F,SGN-75,和 ABT-414,治疗的患者中，血小板减少症（所有等级）的报告分别为32%、26%和11%。在 SGN-75 试验中，没有累积效应随着重复周期。在 SGN-CD19A 的情况下，3级血小板减少症的发病率约为10%。血小板减少症对于含有卡利霉素的 ADCs 比含有 MMAF 的更为普遍。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中进行的 inotuzumab ozogamicin 的2期试验中，77%的患者经历了血小板减少症，其中53%为3级，并导致22%的患者停止治疗。恢复是可变的，但在大多数患者中，3个月后治疗后降低到1级或得到解决。同时，几乎所有（99%）接受吉妥单抗-奥佐加米辛治疗的急性髓性白血病（AML）患者都经历了3级血小板减少症，15%的患者经历了3级出血。来自 PF06647263 的首次人体研究的早期结果表明，33%的患者经历了血小板减少症。 此外，血小板减少症已报告为 DM1 结合物 ado-trastuzumab emtansine 和 lorvotuzumab mertansine。有趣的是，接受 ado-trastuzumab emtansine 治疗后血小板减少症的发病率在亚洲人中高于高加索人（分别为3级45%和12%）。Trastuzumab 和 ado-trastuzumab emtansine 已被证明可以结合巨核细胞前体上的 FcgRIIa，但只有 ado-trastuzumab emtansine 影响了血小板的产生，表明这种 ADC 诱导的血小板减少症是由于 DM1 或其代谢产物 lys-SMCC-DM1。相反，使用可裂解连接子的微管抑制剂，如 vc-PAB-MMAE 或二硫键连接的 DM4 结合物，血小板减少症在临床上并不特别重要。 3.2.中性粒细胞减少症 骨髓中微管功能在有丝分裂期间的干扰导致中性粒细胞减少症。降低的中性粒细胞计数增加了感染的发生率，包括发热性中性粒细胞减少症和败血症。这是利用 MMAE 的 ADCs 一致的毒性。人们认为这是由于血浆中缬氨酸瓜氨酸可裂解连接子的不稳定性或由于这些结合物中存在的高药物负载物种的快速清除，导致游离药物的系统释放，从而产生更广泛的毒性谱。积极分裂的造血细胞受到 MMAE 的影响，导致中性粒细胞减少症，这在很大程度上是可逆的，随着治疗周期之间中性粒细胞数量的改善而改善。中性粒细胞减少症已报告用于 BV、pinatuzumab vedotin、polatuzumab vedotin、glembatumumab vedotin 和 PSMA-ADC（表2）。 在靶标依赖性毒性中，CD33 特异性 ADCs 吉妥单抗-奥佐加米辛和 SGN-33A 也已知通过与髓系前体细胞表面的 CD33 结合诱导中性粒细胞减少症，而 AVE9633 未观察到骨髓抑制。 3.3.眼部毒性 已报告 ADCs 和各种靶标存在眼部毒性（表2）。最近对 ADCs 报告的眼部毒性的全面回顾强调了与 ADCs 相关的各种眼部事件，其中视力模糊、角膜炎、干眼和微囊性上皮损伤是最常报告的。存在明确的有效载荷关联，通常由包括 DM4 和 MMAF 的 ADCs 诱导眼部毒性。两者倾向于使用稳定的连接子：在 SPDB-DM4 的情况下是稳定的可裂解二硫键连接，在 mc-MMAF 的情况下是不可裂解的连接。SPDB-DM4 最终释放中性可扩散的代谢产物（DM4 和 S-甲基-DM4），这些代谢产物具有旁观者杀死邻近细胞的潜力，而 mc-MMAF 在细胞内产生半胱氨酸-mc-MMAF 作为带电活性代谢产物，没有旁观者效应。目前尚不清楚为什么眼睛对这些有效载荷的毒性特别敏感，但对于 MMAF 结合的 ADC，毒性可能与药物在细胞内的积累有关。相反，使用 MMAE 的 ADCs 很少描述眼部事件。 眼部毒性已被报告为 ABT-414（角膜沉积物）的剂量限制毒性（DLT）；AGS-16C3F；cantuzumab ravtansine（视力下降、角膜沉积物和角膜炎）；mirvetuximab soravtansine（点状角膜炎和视力模糊）；和 coltuximab ravtansine。SGN-75 的眼部毒性的中位发病时间为 44 天，随后多次给予 SGN-75。对于这次试验，眼部事件的发病率为 57%（3级，21%），导致 15% 的患者停止治疗。毒性包括干眼（30%）、角膜上皮病变（15%）、视力模糊（11%）和角膜炎（9%），并且是可逆的，中位解决时间为 79 天。预防性类固醇眼药水已成功用于减少 ABT-414 和 SGN-CD19A 的眼部事件的发生率，而 DM4 结合药物 SAR3419 和 IMGN853 的剂量调整已成功用于减少眼部毒性的发生率和严重程度（见下面关于剂量调整以最小化毒性的部分），并且向 SPDB 连接子添加硫酸基已在 IMGN853 中使用，作为减少眼部毒性的手段（专利号 US20120282282A1）。 许多驱动癌症生长的关键信号分子在眼部组织中表达，特别是表皮生长因子受体（EGFR）在角膜基底上皮细胞中表达，通过该受体的信号传导在许多眼部功能中很重要（例如，皮脂腺、毛囊、结膜、毛细血管）。针对 EGFR 的 ADCs 可能特别容易受到眼部毒性的影响；然而，两种处于临床开发中的 ADCs（AMG-595 和 ABT-414）旨在限制与野生型 EGFR 的结合，从而减少眼部毒性。AMG-595 特别结合 EGFR 的一种突变形式 EGFRvIII，这种形式由一些胶质母细胞瘤患者表达，并且不应该结合野生型 EGFR，这可能防止眼部事件。ABT-806，ADC ABT-414 中使用的抗体，结合到 EGFR 的一个表位，该表位只在激活的和肿瘤特异性的 EGFR 上暴露，不结合正常组织上的野生型 EGFR。36 ABT-414 通过 mc 连接子与 MMAF 结合，而 AMG-595 使用带有 SMCC 连接子的 DM1。ABT-414 的初步结果表明，眼部干扰确实是这种化合物的重要毒性，有 89% 的患者报告眼部事件，这似乎比已报告的其他 MMAF 结合的 ADCs 更多（见上文），但由于报告的差异和小数量的结果，很难得出明确的结论。 AMG-595 的毒性尚未报告。这两种化合物在临床测试中的头对头比较将确定是否针对这种突变会减少毒性，特别是与 EGFR 野生型 ADCs 相关的眼部毒性。 3.4.周围神经病变 肢体麻木和刺痛，蔓延引起刺痛和肌无力，是周围神经病变的特征。这主要见于微管抑制剂药物，如 auristatins 和 maytansinoid 衍生物（表2），以及 taxanes 和 vinca alkaloids。虽然这些药物通常对高度增殖的细胞有效，但成年神经元不积极分裂，但微管在神经元的存活和功能中起着重要作用，通过介导从细胞体到远端突触的蛋白质的主动运输。周围神经病变被认为是由于间期微管功能的破坏而发生的。它特别与具有蛋白酶可裂解连接子（例如，缬氨酸瓜氨酸）的 MMAE 结合物相关。可裂解连接子比其他连接子不稳定，允许游离药物系统释放。 在用 BV 治疗的患者中广泛报告周围神经病变，影响高达 50% 的患者，但 polatuzumab vedotin 和 glembatumumab vedotin 的发生率较低，分别影响 9% 和 4% 的患者。对于 BV，周围神经病变的发生率是累积的，任何级别周围神经病变的中位发病时间超过 12 周。2 和 3 级神经病变的发病时间分别为 27 周和 38 周。周围神经病变导致 10% 的患者减少剂量，13% 延迟剂量，9% 的患者停药。大多数患者的周围神经病变有解决或改善；然而，只有 50% 的患者注意到完全解决。 3.5.皮肤毒性 EGFR 信号通路和受体酪氨酸激酶在表皮细胞的正常功能中很重要。因此，针对这些途径的 ADCs 可能会表现出更高的皮肤毒性发生率，例如 bivatuzumab mertansine，由于正常角质形成细胞上 CD44v6 的表达，它引起了非常严重的皮肤毒性。这种 ADC 针对 CD44v6，它在各种实体瘤中表达，并正在进行头颈鳞状细胞癌和转移性乳腺癌的临床测试。在猕猴的临床前测试中，由于正常角质形成细胞上 CD44v6 的表达，显示了可逆的皮肤毒性。根据临床前数据，预计在临床上会有轻度至中度的皮肤毒性，并且在大多数患者中都有体验；然而，在剂量递增中，一名患者在 140 mg/m2（低于平行研究中确定的 MTD）发展为 4 级表皮坏死，并随后死亡。在这种情况下，人类角质形成细胞上 CD44v6 的表达导致 bivatuzumab mertansine 非常有效的靶向细胞毒性，但目标是不恰当的，导致不可接受的毒性。这突出了在引入临床之前需要彻底评估靶标抗原在正常表达的要求。 3.6.对内皮细胞的毒性 MEDI-547，一种潜在的实体瘤治疗候选药物，针对 EphA2，即受体酪氨酸激酶家族的成员。该抗体在体外与包括大鼠、小鼠和猕猴在内的各种物种的 EphA2 发生交叉反应。第一个人体研究从 0.08 mg/kg 的剂量开始，这比大鼠和猕猴预测的最高非严重毒性剂量低十倍。然而，在人类中，这个剂量超过了最大耐受剂量，接受治疗的患者出现了过度出血、出血和鼻出血。这种意外的毒性被认为是由 ADC 的抗体部分引起的，而不是 auristatin 有效载荷。这表明有时从动物研究预测的毒性水平与人类患者观察到的水平不同，并强调了继续开发合适的动物研究的必要性，这可能更准确地预测人类反应。 3.7.胃肠道 大多数患者在化疗后会经历胃肠道毒性。恶心和呕吐可能影响超过 90% 的患者，特别是那些接受顺铂、环磷酰胺或达卡巴嗪治疗的患者，即使在预防性抗呕吐药物存在的情况下，仍有 20% 的患者出现症状。大多数 ADCs 也会诱发胃肠道毒性，但它们大多是 1 或 2 级的严重程度。胃肠道毒性，包括恶心、呕吐、腹泻和便秘，最常报告用于 MMAE、卡利霉素和 DM1 结合的 ADCs（表2）。ADCs 诱发胃肠道毒性的机制尚未探讨，但可能源于微管抑制剂对胃肠道内快速增殖细胞的非特异性效应。有各种机制被认为会诱发化疗毒性，但 ADCs 诱发这种毒性的机制尚未确定。 值得注意的是，大约 30% 的接受伊立替康单药治疗的患者会出现腹泻，而来自 SN-38 结合的 ADCs 的早期迹象表明，它们的腹泻发生率比伊立替康显著降低（表3），可能表明 ADC 在胃肠道的分布比裸小分子细胞毒素低。 3.8.肝脏异常，包括肝窦阻塞症 当对肝脏窦状内皮细胞的有毒损伤导致内皮细胞脱落时，就会发生肝窦阻塞症。这些细胞随后栓塞至肝静脉，并导致小静脉纤维化，导致肝充血和无法清除毒素或其他废物。它已被报告为 inotuzumab ozogamicin 和 gemtuzumab ozogamicin,的毒性。其他报告肝转氨酶升高的化合物包括 cantuzumab mertansine、AVE963330 和 bivatuzumab mertansine.已提出这种效应是通过表达在肝脏窦状细胞上的甘露糖受体的 ADCs 摄取介导的。 4.临床前毒性 许多处于临床和临床前阶段的 ADCs 的抗体并不与小鼠或大鼠发生交叉反应，这阻碍了对“靶向”毒性的评估，并且只允许在这些物种中观察到非特异性、抗原无关的效应。对小鼠进行毒性评估可能对不太稳定的 ADCs 有用，但随着更具体、更稳定的 ADCs 开始进入临床，将需要更好地了解动物毒性，并且可能需要更好的临床前模型。 关于耐受性/毒性研究的最佳信息可能来自非人类灵长类动物模型，特别是猕猴，尽管这些模型在预测人类的毒性方面并不准确，例如 MEDI-547、bivatuzumab mertansine（如上所述）。阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛的第一个1期临床研究的起始剂量是通过猕猴研究确定的。这些毒理学研究发现了坐骨神经的微观轴突变性，这表明周围神经病变将是剂量限制毒性（DLT）。预计人类和猕猴胶质细胞以及周围神经纺锤细胞上低水平的 HER2 表达将驱动这种毒性。然而，在患者中观察到的 DLT 是血小板减少症，在动物模型中很少见。这被认为是一种抗原无关效应，因为阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛和使用相同连接子-有效载荷（SMCC-DM1）的 ADC 随后在体外被证明会干扰巨核细胞成熟。 5.ADCs 与标准治疗的毒性比较 标准化疗方案的疗效和耐受性都是剂量依赖性的，即，可能通过更高剂量实现更好的疗效，但毒性风险也会增加。由于 ADCs 的靶向特性，它们的耐受性可能与临床结果无关。因此，重要的是确保 ADCs 的毒性比标准治疗更不致残。目前有许多试验正在进行中，将目前批准的药物方案与 ADCs 进行比较，但这些试验的大多数尚未报告结果。随着这些研究的成熟，将 ADCs 的毒性与标准治疗进行比较将变得重要。目前，可以将阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛、ino-阿霉素-奥佐加米辛和 glembatumumab vedotin 的毒性与对照组进行比较。对照组可能包含与 ADCs 相同或不同的机制的药物。像许多 ADCs 一样，紫杉醇类药物（例如多西他赛）和长春花生物碱（例如长春新碱）是微管抑制剂，因此具有类似的类别效应毒性。其他类别的化疗药物，如酪氨酸激酶抑制剂（例如拉帕替尼）、核苷类似物（例如吉西他滨）和烷化剂（例如苯达莫司汀）每种都有自己的关键毒性，可能比研究中的 ADC 更或更少致残。阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛诱导了更多的血小板减少症和 AST 升高，但比其他方案包括曲妥珠单抗加多西他赛或拉帕替尼加卡培他滨的中性粒细胞减少症和腹泻更低（表4）。 Inotuzumab ozogamicin（抗 CD22-卡利霉素 ADC）在 INO-VATE ALL 研究中报告的急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者的肝窦阻塞症发生率高于强化化疗（分别为 15% 和 1%）。这项试验显示出比对照组显著更好的反应。在一项针对复发/难治性 NHL 患者的3期试验中，ino-阿霉素-奥佐加米辛与更高发病率的血小板减少症相关，但与苯达莫司汀或吉西他滨的对照组相比，中性粒细胞减少症的发病率较低。这项研究因在这些主要难治性 NHL 患者中的无效性而终止。 在 Emerge 试验中，严重预处理的乳腺癌患者接受了 glembatumumab vedotin 或研究者选择的治疗，后者包括 eribulin（nD15）、ixabepilone（nD7）、gemcitabine（nD5）、vinorelbine（nD5）、doxorubicin（nD3）或与白蛋白结合的紫杉醇（nD2）。接受 glembatumumab vedotin 治疗的患者经历的血小板减少症（4%）、中性粒细胞减少症（29%）和白细胞减少症（10%）低于研究者选择的（分别为 15%、44% 和 27%）。相反，glembatumumab vedotin 治疗的皮疹发生率为 47%，而对照组为 2%，周围神经病变的发生率几乎是研究者选择的两倍（23% 对比 12%）。 在一项针对霍奇金淋巴瘤前线治疗的 BV 结合研究中，患者接受了包含多柔比星、博来霉素、长春新碱和氮烯咪胺（ABVD）加上 BV 或修改方案的多柔比星、长春新碱和氮烯咪胺（AVD）加上 BV 的标准方案。接受 BV 加 ABVD 的患者经历了不可接受的肺毒性效应（44% 的患者），这比单独使用 ABVD 通常看到的比率高。博来霉素以其对肺部的不良影响而闻名，将 BV 添加到含有博来霉素的 ABVD 方案中增强了这种效应。从 BV 组中去除博来霉素消除了肺部效应，并没有减少完全反应的数量。目前有一项新试验正在进行，比较 BV 加 AVD 与单独 ABVD。 SN-38 是伊立替康的活性代谢产物，可以对使用 SN-38 有效载荷的 ADCs（labetuzumab govitecan 和 sacituzumab govitecan）与伊立替康单药治疗的毒性进行直接比较。最显著的区别是，与单药治疗相比，接受 ADCs 的患者经历的腹泻减少（表3）。 尽管这些研究规模较小，但这一研究组表明 ADCs 的毒性表现出一些限制性分布，而不是与对照组看到的总体细胞毒性。然而，仍然清楚的是，在迄今为止开发的 ADCs 中，主要毒性是由有效载荷代谢产物驱动的，表明 ADCs 的非特异性。下一代 ADCs，具有更好的靶向抗体、更稳定的连接子，并对最终有毒代谢产物的化学性质给予关注，希望能够显示出更少的有效载荷特异性毒性。相反，毒性可能更具有器官或细胞类型特异性，可以预测，并且在必要时，可以通过预防性护理进行管理。 6.调整剂量以尽量减少毒性 药代动力学（PK）的评估对于在最小化毒性的同时优化药物的疗效非常重要。IMGN853 和 SAR3419 都有较窄的治疗窗口，但有效的剂量调整降低了高峰血浆浓度并最小化了毒性。IMGN853（mirvetuximab soravtansine）是一种靶向叶酸受体α（FRα）的 ADC，通过磺酸-SPDB 连接子与 DM4 结合，目前正在进行针对 FRαC 铂耐药卵巢癌患者的1期临床研究。使用全体重来确定剂量的早期测试显示，与 mirvetuximab soravtansine 的高早期暴露水平相关的高度可逆的眼部毒性。在较低剂量下观察到临床效益，眼部毒性的发生率较低。基于调整后的理想体重计算的剂量调整减少了血浆浓度的变异性，并将它们保持在眼部毒性的阈值以下。由于这种剂量调整，1期剂量扩展队列继续进行，有早期迹象表明在严重预处理的 FRαC 铂耐药卵巢癌中具有临床效益，总响应率（ORR）为 40%。 另一种为限制毒性而进行剂量调整以最大化抗肿瘤效果的药物是 SAR3419（coltuximab ravtansine）。这是一种靶向 CD19 的 ADC，使用 DM4/SPDB 有效载荷/连接子组合。最初的1期研究每3周（q3w）剂量一次，实现了 22% 的 ORR，并通过增加剂量频率同时减少剂量来尝试提高这一比例。每周一次的 coltuximab ravtansine 给药导致药物累积，由于半衰期长 7 天和清除缓慢，这反过来又导致在第 7 或第 8 周晚发性（3级）周围神经毒性的发展。通过在最初每周一次给药 4 周后，将剂量减少到每2周一次，维持了血浆浓度在稳定水平。这种最佳剂量计划与每周给药相比，减少了神经系统和眼部毒性的发生率，并将 ORR 提高到 33%，与 q3w 给药相比。 吉妥单抗-奥佐加米辛被批准用于首次复发的 CD33 阳性 AML 患者，他们不是其他治疗的候选者。推荐剂量是两次输注，每次 9 mg/m2 吉妥单抗-奥佐加米辛，间隔至少 2 周。接受此剂量药物的患者经历的关键毒性包括血小板减少症（99%）和中性粒细胞减少症（97%），通常持续时间较长。肝脏事件很常见，有 23% 的患者出现 3 级或 4 级高胆红素血症，17% 的患者有 3 级或 4 级丙氨酸转氨酶或天门冬氨酸转氨酶水平升高。26 还有很高的肝窦阻塞症发生率，特别是在接受吉妥单抗-奥佐加米辛治疗后接受造血干细胞移植的患者中。26 最近，对吉妥单抗-奥佐加米辛的分次剂量进行了研究，以便患者接受 9 mg/m2 分为 3 次剂量的 3 mg/m2，分别在第 1、4 和 7 天。65 这种剂量调整导致血小板减少症的发生率降低，肝功能异常指标减少。对吉妥单抗-奥佐加米辛和 inotuzumab ozogamicin 的 PK 分析表明，毒性是由峰值血浆浓度驱动的，而疗效是由 AUC 驱动的。因此，减少剂量将降低峰值血浆浓度并减少毒性，而更频繁的给药将允许更长时间的药物暴露，以维持疗效。 总体而言，研究结果表明，通过剂量调整来优化血浆浓度，从而增加 ADCs 的治疗窗口，并在限制毒性的同时增强临床效益。在1期之后，继续监测患者的 PK 概况将对管理在试验扩展期间观察到的毒性非常重要。 7.降低毒性的药物修改 Agensys, Inc.，Astellas Pharma Inc. 的子公司，已开发 AGS-16M8F 和 AGS-16C3F 用于治疗肾细胞癌。这些是完全人 IgG2k 抗 ENPP3 抗体，通过 mc 连接子与 MMAF 结合。AGS-16C3F 在中国仓鼠卵巢细胞中产生，与杂交瘤衍生的 AGS-16M8F 相比，允许增加生产。在临床前测试中，它们显示出类似的 PK 和毒理学概况，但1期研究确实显示出一些差异。在最初的1期研究中，使用 AGS-16M8F，4.8 mg/kg 未达到 MTD，但有显著的眼部毒性，导致 3/8 的受试者停止治疗。然而，4.8 mg/kg 超过了 AGS-16C3F 的 MTD，导致降低剂量以找到 1.8 mg/kg 的 MTD。AGS-16C3F 报告的副作用是疲劳和血小板减少症。由于观察到疾病控制，AGS-16C3F 正在继续进行临床试验。给予任一种药物的患者血小板减少症的发生率相似，这可能表明诱导眼部毒性和血小板减少症的机制不同。这两种化合物的毒性差异令人惊讶，因为临床前结果发现 AGS-16M8F 和 AGS-16C3F 的抗体结合、细胞毒性和肿瘤大小减少相似。尚不清楚为什么这些化合物有不同的 MTDs，但可能是由于蛋白质糖基化的差异。差异表明制造过程以及 ADC 的每个组成部分在驱动毒性方面的作用。这是一个需要进一步调查的领域。 Cantuzumab mertansine（Can M）和 cantuzumab ravtansine（Can R）是两种靶向 CanAg 的 ADC，CanAg 在结肠和胰腺肿瘤上过度表达。它们在有效载荷和连接子组合上有所不同。虽然 Can M 有一个相对不稳定的二硫键连接在 SPP 连接子和 DM1 之间，但 Can R 有一个更受阻碍的、相对稳定的二硫键，通过将 DM4 连接到 SPDB 形成。这两种药物有不同的毒性概况；在 Can M 的情况下是转氨酶升高，而在 Can R 的情况下是眼部毒性。转氨酶升高的发生率在有肝转移的患者中最高，表明对正常肝细胞的旁观者效应。两种化合物都没有超过1期，可能是由于它们的抗肿瘤效果最小。 8.在不同疾病类型中的不同毒性 在不同疾病类型中使用相同药物可能出现不同的毒性。在 polatuzumab vedotin 的剂量递增过程中，CLL（慢性淋巴细胞性白血病）患者的剂量限制毒性（DLTs）出现在比 NHL（非霍奇金淋巴瘤）低得多的剂量下。NHL 的最大耐受剂量（MTD）定义为 2.4 mg/kg，但在 5 位接受 1.8 mg/kg 治疗的 CLL 患者中，有 2 位经历了 4 级中性粒细胞减少症和 4 级真菌感染的 DLTs。这导致 CLL 的 MTD 为 1.0 mg/kg，低于所需的临床效益水平。对 PK 概况的分析显示，与 NHL 相比，CLL 患者的暴露量更低，清除速度更快，这与由于 CLL 中循环 B 细胞数量更多而导致的靶标介导清除一致。 在一项针对 43 名黑色素瘤患者使用 glembatumumab vedotin（CDX-011）的研究中，皮疹作为不良事件的发生率是 74%，在 30% 的患者中这是 3 级或更高严重程度，影响了超过 50% 的体表面积，而乳腺癌患者的发生率为 47%，只有 4% 为 3 级。研究发现，皮疹的发生率与黑色素瘤患者的改善 ORR（客观响应率）和无进展生存期以及乳腺癌患者总体生存期的改善相关。黑色素瘤患者还经历了更高水平的瘙痒（63%）和脱发（65%），而乳腺癌患者分别为（21% 和 25%）。两组患者的血液学不良事件的发生率相似，大约 30% 的患者经历了中性粒细胞减少症（其中 20% 为 3 级）和 5% 的患者经历了血小板减少症。 来自 sacituzumab govitecan（IMMU-132）的早期报告表明，不同的患者群体中中性粒细胞减少症的发生率可能存在差异，三阴性乳腺癌患者中有 30%，胃肠道癌症患者中有 24%，肺癌患者中有 18% 报告了中性粒细胞减少症。由于患者数量较少，现在下结论这些是真正的差异性毒性可能为时过早，随着每个疾病群体中更多患者的加入，需要进一步监测。 9.ADCs 的未来，临床前证据 减少 ADC 的 DAR（药物-抗体比率）异质性可能会导致更好的临床概况，无论是在疗效还是毒性方面。目前大多数正在进行临床测试的 ADC 是不同 DAR 的化合物的异质混合物，通常范围是每个抗体 0-8 个药物。多种 ADC 变体可能导致广泛的 PK 值，这可能限制治疗窗口。 设计 ADC 的新技术，能够生产每个抗体具有特定数量药物的化合物，可能会产生具有更好治疗指数的 ADC。例如，对一系列传统结合的 CD30-MMAE ADCs 的研究表明，DAR 为 2、4 或 8，DAR 8 在小鼠研究中比 DAR 4 或 2 更快地被清除，治疗指数更低。通过位点特异性结合或改进连接子设计，可能通过减少高 DAR ADCs 的疏水性，从而增加药物在体内的暴露量，提高 ADCs 的治疗指数。 有几种潜在的方法可以位点特异性结合 ADC，包括用半胱氨酸（THIOMAB）或非天然氨基酸替换氨基酸，以及使用细菌转谷氨酰胺酶进行酶促结合。使用 THIOMAB 技术，通过将重链丙氨酸 114 替换为半胱氨酸，产生了一个平均 DAR 为 1.6 的 THIOMAB 药物结合物（TDC），相比之下，原始抗 MUC16 ADC 的 DAR 为 3.5。在小鼠异种移植模型中，TDC 显示出优于原始 MUC16 ADC 的体内效果和耐受性，肝脏和骨髓毒性较低。使用细菌转谷氨酰胺酶方法将 cAC10（与 BV 中的抗体相同）与 MMAE 结合，产生一个 DAR 为 4 的均一 ADC。在大鼠中，这种新的 ADC 显示出比 BV 更好的肿瘤摄取，并且在肝脏和脾脏中的非靶向摄取更低，这允许更高的最大耐受剂量。 第一个公开披露的正在进行临床开发的位点特异性 ADC 是 SGN-33A，这是一种靶向 CD33 的 ADC，它使用位点特异性工程化半胱氨酸稳定地连接到 PBD 二聚体。这产生了每个抗体有 2 个 PBD 二聚体的 ADC。已经报告的初始毒性包括中性粒细胞减少症（表 2）。SGN-70A 也使用了这项技术，但毒性尚未报告。 10.结论 这篇综述表明，对于大多数化合物而言，毒性是由有效载荷和最终代谢产物的性质驱动的。有一些特定的例子是靶标介导的毒性。了解 ADC 的不同部分在药物毒性中所起的作用（除了对疗效所需的作用），将有助于设计具有更好安全概况的候选药物。在可行的情况下，讨论了与其他治疗选择的比较。进入 3 期测试的化合物（BV、ino-阿霉素-奥佐加米辛、阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛和 glembatumumab vedotin）确实比标准治疗的毒性更少。然而，大多数 ADC 处于 1 期临床测试中，其中一些报告的毒性是无法管理的，可能会导致它们无法进展。随着该领域扩展到包括具有特定 DARs 的更合理设计的 ADC，监测毒性将变得重要，以确保药物的改进靶向将提高治疗指数。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。