Background:
People with B cell malignancies (blood cancers) often cannot mount a full immune response to infections or certain vaccines. Bruton tyrosine kinase inhibitors (BTKis), which are used to treat blood cancers, may also negatively affect a person s response to certain vaccines. Researchers want to learn more about vaccine responses in people with certain types of blood cancers. The findings may help develop better vaccine strategies for people with these cancers.
Objective:
To learn how well vaccines work in people who have certain types of blood cancers.
Eligibility:
Adults aged 18 years or older who have chronic lymphocytic leukemia (CLL), Waldenstrom macroglobulinemia, or certain non-Hodgkin lymphomas.
Design:
Participants will get one or more vaccines for illnesses such as COVID-19, hepatitis B, and shingles. They can choose which vaccines they receive. They will give a blood sample before they get each vaccine. Some vaccines require a second dose 3-6 weeks later. Participants may give an optional blood sample with the second vaccine dose. About 4 weeks after they finish each vaccine series, they will give another blood sample. They will have 2-3 study visits per vaccine.
Participants may receive a booster dose for some vaccines. The booster dose is optional. They will give another blood sample with the booster dose.
Participants will have pregnancy tests, if needed.
Participants with CLL who receive BTKis may be asked to pause treatment for up to 7 weeks.
Participants may give follow-up blood samples up to 2 times a year for 5 years. These blood samples are optional.
Participation will last for up to 5 years after each vaccine series is received.

开始日期2022-09-14

申办/合作机构

National Heart, Lung & Blood Institute

ACTRN12619000792123

/ Suspended临床3期

A Phase IIIb-IV, Multicentre, Randomised, Open-label Study to Characterise the Reactogenicity of Afluria Quad Junior in Children 6 Months to Less Than 3 Years, and Afluria Quad in Children 3 Years to Less Than 9 Years Across Three Influenza Seasons

开始日期2019-05-22

申办/合作机构

Seqirus GmbH

NCT02914275

/ Completed临床3期

A Phase 3, Randomized, Multicenter, Observer-blinded, Noninferiority Study to Evaluate the Immunogenicity and Safety of a Quadrivalent Inactivated Influenza Virus Vaccine (Seqirus QIV) With a US-licensed Quadrivalent Inactivated Comparator Influenza Virus Vaccine (Comparator QIV) in a Pediatric Population 6 Months Through 59 Months of Age

This is a study to assess the immune (antibody) response and safety of a Seqirus split virion, inactivated Quadrivalent Influenza Vaccine (Seqirus QIV), in comparison with a US licensed 2016/2017 Quadrivalent Influenza Vaccine (comparator QIV) in a healthy pediatric population 6 months through 59 months of age.

开始日期2016-09-27

申办/合作机构

Seqirus GmbH

100 项与 Inactivated quadrivalent influenza vaccine (Seqirus GmbH) 相关的临床结果

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2025-02-04·JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES

Safety and Immunogenicity of mRNA-1010, an Investigational Seasonal Influenza Vaccine, in Healthy Adults: Final Results From a Phase 1/2 Randomized Trial

Article

作者: Lee, Ivan T ; Henry, Carole ; Nachbagauer, Raffael ; McGrath, Shannon ; Kuo, Hsiao-Hsuan ; Choi, Angela ; Chen, Ren ; Stadlbauer, Daniel ; Huang, Wenmei ; Paris, Robert ; Ensz, David ; Avanesov, Andrei ; Pucci, Alicia ; Schaefers, Kristi ; Ananworanich, Jintanat ; Carmona, Lizbeth

Abstract:

Background:

Seasonal influenza remains a global public health concern. A messenger RNA (mRNA)–based quadrivalent seasonal influenza vaccine, mRNA-1010, was investigated in a first-in-human, phase 1/2 clinical trial conducted in 3 parts.

Methods:

In parts 1 to 3 of this stratified observer-blind study, adults aged ≥18 years were randomly assigned to receive a single dose (6.25–200 µg) of mRNA-1010 or placebo (part 1) or an active comparator (Afluria; parts 2 and 3). Primary study objectives were assessment of safety, reactogenicity, and humoral immunogenicity of mRNA-1010, placebo (part 1), or active comparator (parts 2 and 3). Exploratory end points included assessment of cellular immunogenicity (part 1) and antigenic breadth against vaccine heterologous strains (A/H3N2; parts 1 and 2).

Results:

In all study parts, solicited adverse reactions were reported more frequently for mRNA-1010 than placebo or Afluria, and most were grade 1 or 2 in severity. No vaccine-related serious adverse events or deaths were reported. In parts 1 and 2, a single dose of mRNA-1010 (25–200 µg) elicited robust day 29 hemagglutination inhibition titers that persisted through 6 months. In part 3, lower doses of mRNA-1010 (6.25–25 µg) elicited day 29 hemagglutination inhibition titers that were higher or comparable to those of Afluria for influenza A strains. When compared with Afluria, mRNA-1010 (50 µg) elicited broader A/H3N2 antibody responses (part 2). mRNA-1010 induced greater T-cell responses than placebo at day 8 that were sustained or stronger at day 29 (part 1).

Conclusions:

Data support the continued development of mRNA-1010 as a seasonal influenza vaccine.

Clinical Trials Registration:

NCT04956575 (https://clinicaltrials.gov/study/NCT04956575).

2020-11-01·Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer2区 · 医学

Efficacy of influenza vaccine (Fluvax) in cancer patients on treatment: a prospective single arm, open-label study

2区 · 医学

Article

作者: Roy, A ; Kichenadasse, G ; Sukumaran, S ; Vatandoust, S ; Richards, A ; Quinn, S ; Honda-Okubo, Y ; Gordon, D ; Kumar, R ; Mead, K ; Jain, K ; Ayoola, A ; Karapetis, C ; Koczwara, B

PURPOSE:

Influenza virus infection has significant morbidity and mortality in patients with medical co-morbidities who are also immunosuppressed. The efficacy of the seasonal influenza vaccine has not been well studied in patients receiving chemotherapy. We assessed the efficacy of seasonal influenza vaccine in patients with non-haematological malignancy on active treatment (chemotherapy and targeted therapy).

METHODS:

A prospective single arm, open label study with 53 patients with non-haematological cancers recruited during the 2011 and 2012 influenza seasons. Participants had one dose of 2011/2012 trivalent vaccine containing strains A/California/7/2009(H1N1), A/Perth/16/2009 (H3N2) and B/Brisbane/60/2008 (Fluvax) prior to or in-between treatment cycles. Haemagglutination inhibition antibody (HIA) titres in serum were measured at baseline 3, 6 and 24 weeks. Primary endpoint: seroconversion rate (SCR) at 3 weeks. Secondary endpoints: late SCR at 6 weeks. rate of sustained sero-protection titres (SPR) at 24 weeks. Seroconversion was defined as postvaccination ≥ 4-fold increase in HIA titre and sero-protection defined as a HIA ≥ 1:40.

RESULTS:

The SCR at 3 weeks were 35%, 30% and 22.5% to the H1N1, H3N2 and B/Bris strains, respectively. There were no new cases of late SC at 6 weeks or 24 weeks. The SPR at 3 weeks were 72.5%, 65% and 40%, respectively, to H1N1, H3N2 and B/Bris. The SPR at 24 weeks to H1N1, H3N2 and B/Bris were 40%, 52.5% and 17.5%, respectively.

CONCLUSIONS:

Patients on various solid tumour treatments achieve sero-protection rate congruent with the general population. The sero-protection HIA titres were not sustained at 24 weeks postvaccination.

2020-10-15·AMERICAN FAMILY PHYSICIAN

Influenza Vaccination: Updated 2020-2021 Recommendations from ACIP.

Article

作者: Carrie Armstrong ; Armstrong, Carrie

Updates this year include the antigenic composition of seasonal influenza vaccines available in the United States, the addition of two new influenza vaccines for use in people 65 years and older, and new contraindications and precautions for the use of live attenuated influenza vaccine (LAIV) Because the 2020–2021 influenza season will coincide with the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, vaccination of people six months and older is of particular importance to reduce symptoms that could be confused with those of COVID-19 and to alleviate stress on the health care system Influenza Vaccines—United States, 2020–2021 Influenza Season Trade name Formulation Age indication Hemagglutinin or virus count per vaccine virus (per dose) Route of administration Mercury from thimerosal (mcg per 0 5 mL) IIV4, standard dose, egg based* Afluria Quadrivalent 0 25-mL prefilled syringe† 6 to 35 months 7 5 mcg per 0 25 mL IM‡ — 0 5-mL prefilled syringe† ≥ 3 years 15 mcg per 0 5 mL IM‡ — 5 0-mL multidose vial† ≥ 6 months (needle/syringe) 7 5 mcg per 0 25 mL/15 mcg per 0 5 mL IM‡ 24 5 18 to 64 years (jet injector) Fluarix Quadrivalent 0 5-mL prefilled syringe ≥ 6 months 15 mcg per 0 5 mL IM‡ — Flulaval Quadrivalent 0 5-mL prefilled syringe ≥ 6 months 15 mcg per 0 5 mL IM‡ — Fluzone Quadrivalent 0 5-mL prefilled syringe§ ≥ 6 months 15 mcg per 0 5 mL IM‡ — 0 5-mL single-dose vial ≥ 6 months 15 mcg per 0 5 mL IM‡ — 5 0-mL multidose vial ≥ 6 months 15 mcg per 0 5 mL IM‡ 25 IIV4, standard dose, cell culture based Flucelvax 0 5-mL prefilled syringe ≥ 4 years 15 mcg per 0 5 mL IM‡ — Quadrivalent 5 0-mL multidose vial ≥ 4 years 15 mcg per 0 5 mL IM‡ 25 IIV4, high dose, egg based* Fluzone High-Dose Quadrivalent 0 7-mL prefilled syringe ≥ 65 years 60 mcg per 0 7 mL IM‡ — IIV4, standard dose, egg based* with MF59 adjuvant Fluad Quadrivalent 0 5-mL prefilled syringe ≥ 65 years 15 mcg per 0 5 mL IM‡ — IIV3, standard dose, egg based* with MF59 adjuvant Fluad 0 5-mL prefilled syringe ≥ 65 years 15 mcg per 0 5 mL IM‡ — Recombinant influenza vaccine Flublok Quadrivalent 0 5-mL prefilled syringe ≥ 18 years 45 mcg per 0 5 mL IM‡ — Live attenuated influenza vaccine, egg based* Flumist Quadrivalent 0 2-mL prefilled single-use intranasal sprayer 2 to 49 years 106 5–7 5 fluorescent focus units per 0 2 mL Intranasal — Note: Vaccination providers should consult prescribing information for 2020–2021 influenza vaccines for the most complete and updated information Higher-risk people: ○ Adults 50 years and older ○ American Indians/Alaska Natives ○ Children six to 59 months of age ○ Children up to 18 years of age who are receiving aspirin- or salicylate-containing medications (risk of Reye syndrome after influenza virus infection) ○ Immunocompromised people ○ People with a body mass index of 40 kg per m2 or greater ○ People with chronic pulmonary, cardiovascular, renal, hepatic, neurologic, hematologic, or metabolic disorders other than uncomplicated hypertension ○ Pregnant women ○ Residents of long-term care facilities Household contacts and caregivers of higher-risk people Health care professionals, including students and staff who could be exposed to infectious agents Guideline source:

项与 Inactivated quadrivalent influenza vaccine (Seqirus GmbH) 相关的新闻（医药）

2024-09-11

·生物制品圈

流感病毒和疫苗概述

摘要：流感仍然是主要的公共卫生问题之一，因为它每年都会流行，并有可能引发全球大流行。包括疫苗和抗病毒治疗在内的多种对策正在用于对抗季节性流感感染；然而，由于抗病毒药物的持续抗药性以及与其他疫苗相比流感疫苗相对较低且不可预测的效率，它们的有效性一直受到讨论。对疫苗作为预防和控制流感的有前途方法的兴趣日益增加，可能会提供具有潜在提高效率的替代疫苗开发选项。除了市场上现有的灭活、减毒活和重组流感疫苗外，目前正在探索诸如病毒样颗粒（VLPs）和纳米颗粒等新型平台，以及新的疫苗配方。这些平台提供了设计具有改进属性的流感疫苗的机会，以最大化质量和安全性。流感疫苗的生产过程也在向前发展，涉及基于鸡蛋和细胞的生产、纯化过程，以及对物理化学属性和疫苗降解途径的研究。这些将有助于设计更稳定、优化的疫苗配方，指导当代分析测试方法和通过实施该领域最新进展的实现。 1.流感病毒及其亚型流感病毒是正黏液病毒科的一种包膜病毒。感染脊椎动物的流感病毒有四个属：A型、B型、C型和D型，它们根据基质蛋白和核蛋白的抗原差异进行区分。A型是迄今为止最有毒的病毒，可导致严重的呼吸道疾病或死亡。它甚至可能导致新的流感流行病和全球大流行。B型流感病毒也会导致人类的季节性流感流行。有两种流行的B型流感病毒谱系，即B/Yamagata和B/Victoria，它们包含在季节性流感疫苗中。与此同时，C型流感病毒通常引起轻微症状，并不已知引起流行病，而D型流感病毒已被确认感染猪、牛和羊，并未被识别为在人类中引起疾病。病毒携带一个负义、单链RNA(ssRNA)基因组，分为八个（A型、B型）或七个（C型、D型）独立的片段。在透射电子显微镜(TEM)下，A型和B型流感病毒在形态上无法区分（图1）。图1.(A) 流感病毒的透射电子显微镜图像，主要呈球形，粒径约为100-150纳米；(B) 流感A型病毒的示意图，表示病毒组分，包括表面糖蛋白HA和NA，M1和M2蛋白，非结构蛋白和核蛋白。它们具有直径约100纳米的球形或丝状形态，球形结构的直径通常超过300纳米，丝状形态的长度通常超过300纳米。A型流感病毒颗粒表面覆盖有病毒表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。每个平均大小为120纳米的病毒颗粒在其脂质膜上有大约300-400个HA和40-50个NA，尽管不同亚型之间的每种蛋白的数量各不相同。这两种糖蛋白成为进一步细分A型流感病毒的基础。迄今为止，已鉴定出18种HA亚型和11种NA亚型。H1-3和N1,2株（例如A/H1N1和A/H3N2）主要感染人类，目前作为季节性流感株在人类中流行。也有记录显示，其他亚型如高致病性H5N1也会导致家禽爆发和人类感染。病毒膜上存在少量的基质离子通道蛋白(M2)，其比例大约是每10-100个HA分子一个M2。脂质包膜及其三种蛋白(HA、NA和M2)包裹着称为M1的基质蛋白，它环绕着病毒核心。病毒内部含有非结构蛋白2(NS2)和核糖核蛋白(RNP)复合体，该复合体由RNA片段和核蛋白(NP)层叠构成，RNA依赖的RNA聚合酶由两个聚合酶基础亚基(PB1和PB2)和一个聚合酶酸性蛋白(PA)亚基组成。流感B型病毒的结构配置几乎与四种膜蛋白相同：HA、NA，以及代替M2的NB和BM2在B型病毒中发现。流感C型和D型病毒在结构上与A型和B型病毒明显不同，它们只有一种主要的表面糖蛋白，即HA酯酶融合糖蛋白，其功能类似于A型和B型病毒的HA和NA。流感C型和D型病毒颗粒有多种形态：它们呈椭圆形或球形，直径为80-120纳米，或呈丝状，直径相似，但长度在微米范围内。2.流感病毒生命周期流感病毒的复制周期经历了几个阶段，如图2所示，如下：(1)病毒附着在唾液酸受体上，(2)病毒进入宿主细胞，(3)病毒颗粒的融合和解壳，(4)vRNPs进入细胞核，随后病毒RNA基因组的转录和复制，然后vRNPs从细胞核中导出，(5)病毒组分的组装和在宿主细胞膜上的出芽，最后(6)新病毒颗粒从宿主细胞中释放。图2.流感A型病毒的生命周期：(1) 病毒通过HA附着在唾液酸受体上；(2) 病毒通过内吞作用进入宿主细胞；(3) 病毒颗粒的融合和解壳；(4) vRNPs进入细胞核，随后病毒RNA基因组的转录和复制，然后vRNPs从细胞核中导出；(5) 病毒组分的组装和在宿主细胞膜上的出芽；(6) 新病毒颗粒从宿主细胞中释放。 (1) 病毒附着在唾液酸受体上：病毒感染的第一阶段是HA附着在宿主细胞膜表面的唾液酸上。唾液酸通过糖苷键与HA的碳水化合物相连。有两种连接对于HA的特异性至关重要；(i) a(2, 3)连接在禽类的消化道或人类、猴、马的支气管组织中丰富，以及猪的上呼吸道肺上皮，(ii) a(2, 6)连接在人类上呼吸道细胞表面以及蝙蝠和猪的气管中发现。 (2) 病毒进入宿主细胞：病毒结合后发生受体介导的内吞作用，病毒以内体形式进入宿主细胞。 (3) 病毒颗粒的融合和解壳：内体的酸性pH值（pH 5-6）导致病毒和内体膜融合，并打开M2离子通道蛋白，使核酸酸化，从而允许vRNP从M1中释放出来，进入宿主细胞的细胞质，然后进入细胞核。 (4) vRNPs进入细胞核后的转录和复制：构成vRNP（NP、PA、PB1和PB2）的病毒蛋白检测到可以附着在细胞核输入机制上的核定位信号，因此进入细胞核进行转录和复制过程。负义RNA首先被转化为正义RNA，并作为生成病毒RNA的模板，随后由病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）启动内部RNA合成。通过其C末端结构域，RdRp与RNA聚合酶II（Pol II）的大亚基相关联，继续转录以产生成熟的mRNA。然后vRNPs通过核孔从病毒核心中导出。 (5) 病毒组分的组装和出芽：病毒的蛋白组分，即HA、NA和M2，被运输到膜的顶部区域，病毒颗粒从极性上皮细胞中出芽。 (6) 新病毒颗粒从宿主细胞中释放：在形成病毒颗粒后，由NA切割糖蛋白和糖脂上的唾液酸残基，使新合成的病毒颗粒能够从宿主膜上释放并传播到附近的细胞。3.流感病毒的HA和NA HA和NA是主要的跨膜糖蛋白，HA大约占病毒表面的80%。这两种糖蛋白识别宿主细胞的同一分子，即唾液酸(SA)。除了病毒的感染力和传播力外，这两种蛋白还与病毒的毒力特性、宿主特异性和对抗病毒治疗的抗性有关。HA和NA结构的带状图示于图3中展示。图3.1918年人类HA（蛋白质数据银行(PDB) ID: 1RUZ）和2009年H1N1 NA与奥司他韦(PDB ID: 3TI6)复合物的带状图，其受体结合位点以蓝色圆圈显示。(A) HA单体；(B) NA单体；(C) 三聚体HA和(D) 四聚体NA从顶部显示。 HA由三个不可区分的亚基（同源三聚体）组成，附着在病毒脂膜上，每个单体都拥有一个包含受体结合域的球形头部，以及一个杆状区域（图3A）。这种蛋白负责病毒与其目标细胞的初次接触，这些细胞含有末端唾液酸残基。此外，HA通过内吞作用促进病毒进入宿主细胞，从而将核蛋白送入细胞质。HA作为流感病毒上的主要抗原，成为抗体中和的主要靶标。 NA（图3B）是一种四聚体蛋白，由四个相同的多肽组成，包括一个球形头部、一个细胞质尾部、一个跨膜域和一个杆状区域。它是一种酶，通过催化从一系列糖缀合物（如糖蛋白和糖脂）中切割末端α-(2,3或2,6)-酮苷键唾液酸，破坏HA所识别的受体，因此在病毒复制周期中发挥着至关重要的作用。NA作为一种生物学剪刀，切割HA和细胞表面糖苷的唾液酸残基，促进病毒进入期间病毒的运动，以及从新合成的病毒颗粒的表面糖蛋白上切割，从而允许病毒从宿主细胞中释放并继续感染其他细胞。流感病毒完全依赖于HA和NA的平衡作用来建立有效的感染。在初次感染期间，受体结合亲和力的增加似乎也需要增加病毒NA的受体破坏活性。另一方面，在感染的后期，增强的受体结合是一个严重的不利因素，因为它会阻止新病毒颗粒从宿主细胞中释放。 4.HA和NA的糖基化在流感病毒的复制周期中，由于复制过程的错误，病毒基因可能发生小的变化，这可能导致抗原漂移（病毒基因的小变化或突变，可能导致HA或NA的变化）。除了氨基酸序列的改变，抗原漂移通常还涉及病毒糖蛋白的糖基化模式的变化。HA和NA都具有N-糖基化潜在区域，通过N-糖苷键将寡糖链添加到存在于Asn-AA-Ser/Thr序列中的Asn残基上，其中AA可以代表除脯氨酸以外的所有氨基酸。这种附加是在内质网（ER）中存在的糖基转移酶和寡糖转移酶酶的帮助下发生的，随后在通过ER和高尔基体转移过程中，通过甘露糖苷酶和糖苷酶对寡糖进行结构改变。这种翻译后修饰对流感病毒生命周期至关重要，它影响生物合成、结构稳定性和糖蛋白功能。 HA的糖基化位点位于杆状区域，有助于HA的分子稳定性、其受体结合和宿主的免疫反应。先前的研究还表明，HA球形头部的糖基化可能暴露或保护抗原位点，使病毒能够逃避中和抗体。自1977年以来，四种季节性人类流感病毒株，两个A型亚型（A/H1N1和A/H3N2）和两个B型谱系（B/Victoria和B/Yamagata）已在全球范围内传播。图4展示了A/H1N1和A/H3N2株从1918年到2018年的糖基化模式的演变，即它们首次引入人类和当前流行的模式。1918年大流行A/H1N1和1968年A/H3N2流感病毒的HA杆状区域的糖基化已知是高度保守的。1918年A/H1N1在残基27、28、40、304、498和557处拥有六个保守的N-糖基化（NLG）位点（图4A），而1968年A/H3N2在残基24、38、54、301和499处有五个糖基化位点（图4B）。另一方面，HA的球形头部多年来经历了随后的糖苷增加和丢失。A/H3N2 HA球形头部的NLG位点数量从1968年最初的两个（位于残基97和181）增加到2018年季节性株的八个（位于残基79、138、142、149、160、174、181和262），在1975年左右97位点消失后。同样，1918年A/H1N1在其消失于1957年之前获得了越来越多的糖苷，并在1977年重新出现直到2009年A/H1N1株取代它之前具有相同的糖基化剖面。目前流行的A/H1N1株是猪系病毒的重组结果，糖基化与非常早期的人类A/H1N1相似。与此同时，自1983年Victoria和Yamagata谱系分裂以来，流感B病毒的NLG位点一直保持在大约10-12个位点相对稳定。图4. 1918年HA（A）和1968年HA（B）的一些NLG位点。这些NLG位点是最初确定的，而红色、绿色和黄色的NLG位点是后来获得的。粉红色圆圈代表NLG位点的演变。1918年A/H1N1最初拥有六个NLG位点，并在1977年获得了两个NLG位点，但失去了两个，而2009年A/H1N1获得了三个。当前流行的2018年A/H1N1株又失去了五个NLG位点。与此同时，1968年A/H3N2 HA球形头部的NLG位点从1968年最初的两个增加到当前2018年株的八个（随着时间的推移，NLG位点的数量和位置发生了变化）。 HA中的糖基化位点和糖苷剖面的变化影响病毒与宿主免疫系统的相互作用。逃避中和抗体的识别使病毒能够继续在人类群体中传播。因此，需要更多的研究来研究病毒糖蛋白的糖基化模式，以设计更好的针对流感病毒的疫苗。虽然已知HA的NLG有助于免疫逃逸和流感病毒的毒力，但NA的NLG如何影响其功能仍然不清楚。先前发表的研究表明，N8 NA蛋白的糖基化对正确的四聚体化是必要的。此外，NA蛋白头部结构域的糖基化对正确的成熟是必需的。在最近的一项研究中，Bao等人探讨了A/1933/WSN/H1N1（WSN）病毒NA蛋白中NLG修饰的功能。结果表明，NA蛋白的NLG修饰对其出芽至关重要。在转染细胞中，非糖基化NA蛋白失去了出芽能力。此外，NLG修饰的缺失显著降低了突变病毒的出芽和复制。在小鼠模型中，NLG在219位点的缺失显著减弱了WSN病毒。有建议称，在细胞中过表达非糖基化NA蛋白诱导了未折叠蛋白反应（UPR），这可能会影响NA蛋白的出芽能力，从而减弱突变病毒的毒力。 5.流感流行病与大流行流感病毒可以通过感染呼吸道引起严重的传染病，可能导致住院甚至死亡。据预测，每年的季节性流感大约有300万至500万例严重疾病和29万至65万例相关呼吸道死亡。东南亚和撒哈拉以南非洲的死亡率最高，75岁及以上的老年人、五岁以下儿童以及患有长期疾病使他们更容易感染流感或其并发症的个体，是严重后果和死亡的高风险群体。新的A型流感病毒株每2至5年不定期出现，持续3至6个月，具体取决于地区。流感流行病通常被称为流感季节，可能与天气和气候有关。病毒表面糖蛋白HA和NA内的特定突变使得病毒能够逃避宿主免疫系统，导致自然感染或接种疫苗后都无法对病毒产生持久免疫力。流感病毒抗原性的微小变化被称为抗原漂移，这是流感流行病频繁发生的基础，使得每年都有必要根据世界卫生组织的建议更新流感疫苗以匹配当前流行的毒株。另一方面，流感大流行是由病毒抗原性的显著变化引起的，大约每10至40年发生一次；然而，它可能在任何时候发生。历史上记载，20世纪至少发生了三次大流行：1918-1919年的西班牙流感、1957-1958年的亚洲流感和1968-1969年的香港流感，各自的死亡率从毁灭性到温和不等。这些大流行病毒通过不同流感病毒株的RNA片段重组获得了新的亚型。这种遗传变化，被称为抗原转变（由两种病毒株的基因组重组引起的病毒抗原性的突然变化），允许病毒株从一个动物物种跳到另一个物种，从动物跳到人类。 1918年的大流行，也称为西班牙流感，是有史以来第一次也是最严重的流感大流行。据估计，该病毒通过感染全球约25-30%的人口，杀死了大约5000万个体，约占世界人口的2.7%。2018年Spreeuwenberg等人的更近期分析表明，早期估计过高。他们自己的估计将死亡人数定为1740万，占世界人口的0.95%。1918年大流行是由A/H1N1亚型流感病毒引起的，被认为是几乎所有人类A型流感病例的共同祖先。这不仅包括1918年H1N1病毒的抗原“漂移”后代，还包括1957年（H2N2）、1968年（H3N2）和2009年（H1N1）出现的遗传重组大流行病毒。1957年2月在中国湖南省出现的H2N2亚型流感A病毒，被认为在临床上比导致1918年大流行的H1N1病毒更温和，全球死亡率为110万。该病毒在全球传播，直到1968年H3N2出现，引起了另一次大流行。它首先在中国出现，然后迅速传播到香港。1968年大流行，也称为香港流感，相比之下是一次较温和的大流行，死亡人数约为100万。21世纪的流感大流行始于2009年初，当时一种新的猪源性流感病毒出现并取代了以前的季节性流感H1N1。最初在墨西哥发现的病毒迅速在全球传播，并在74个国家报告感染后，世卫组织于2009年6月宣布为大流行。该病毒，也称为“2009 H1N1”，是两种已存在的猪流感病毒—北美H1N2和欧亚H1N1—之间的重组产物。过去二十年，直接从鸟类到人类的禽流感病毒传播的报告有所增加，导致禽流感A/H5N1在家禽中的持续爆发和相关的人类感染。1997年，首次在香港检测到人类感染H5N1的致命病例。六年后的2003年，该病毒作为一种高致病性禽流感病毒重新出现，在当地家禽中引起了毁灭性的爆发，引发了对潜在流感大流行的担忧。这些爆发在几个国家已成为地方病，埃及、印度尼西亚和越南的病例数量最多。2007年，有证据表明中国有限的人传人H5N1。此外，世卫组织报告称，2006年和2007年在印度尼西亚和巴基斯坦分别观察到有限的、非持续的人传人H5N1病例。2014年1月8日，加拿大报告了美洲首例H5N1感染病例，是一名从中国返回的旅行者。尽管人类感染这种病毒并不常见，但大约60%的病例导致死亡。2019年11月，世卫组织宣布自2003年以来共有861例经核实的人类禽流感A(H5N1)病例，导致455例死亡，最后一例于2019年4月30日在尼泊尔报告。 6.针对流感流行病和大流行的疫苗有几种疫苗用于对抗流感流行病和大流行。流感疫苗每年根据当前流行株的全球监测进行重新配制。因此，每年接种疫苗仍然是预防季节性流行性感冒的最有效方法。目前，全球使用三种类型的疫苗：灭活流感疫苗(IIV)、减毒活流感疫苗(LAIV)和重组HA疫苗（表1）。每种疫苗都有其优点和缺点。疫苗可以诱导免疫效应分子，包括体液效应分子（B淋巴细胞产生的抗体），能够特异性结合病毒抗原，以及细胞效应分子（细胞毒性CD8+ T淋巴细胞），通过杀死感染细胞来限制病毒在体内的传播。所有流感疫苗都需要每年更新，因为免疫持续时间很短，并且要匹配流行病毒的抗原性。因此，世卫组织和其他利益相关者每年两次会面，根据全球流通病毒的抗原和遗传特性以及不同国家的流行病学信息，选择最合适的流感病毒。其中一次流感疫苗组成会议针对北半球，另一次针对南半球。多年来，含有两种流感A（H1N1和H3N2）和一种流感B病毒系的三价疫苗被配制出来，以提供对三种不同流感病毒的保护，尽管存在两种不同的B病毒系。因此，为了更广泛地保护当前流行的病毒，将第二种B病毒系添加到配方中，制成四价流感疫苗。目前批准的流感疫苗在HA数量或抗原性方面进行了定量标准化，但并非在中和抗体（NA）方面。因此，疫苗的NA含量和NA免疫原性可能差异很大。 6.1.灭活流感疫苗(IIV) 灭活病毒疫苗是全球最常用的方法，因为它的高安全性和相对较低的生产成本。因此，它在全球流感疫苗市场中占有最高的百分比。IIV适用于六个月以上的儿童，如Afluria Quadrivalent、Fluarix Quadrivalent、FluLaval Quadrivalent和Fluzone Quadrivalent；然而，一些IIV仅适用于65岁及以上的个体，如Fluad和Fluzone High-dose Quadrivalent（表1）。这种类型的疫苗通常在鸡胚或哺乳动物细胞培养中培养病毒（图5）。已经证明IIV可以诱导局部和全身免疫，尽管可能需要加强疫苗接种以维持抗体滴度。IIV有三种类型：全病毒灭活疫苗、裂解病毒灭活疫苗和亚单位灭活疫苗。图5.流感疫苗制造过程。基于鸡蛋和基于细胞的疫苗制造都是从在鸡蛋或细胞中培养的候选疫苗病毒（CVV）开始的（步骤1）。在收获、分离、过滤和纯化之后（步骤2），病毒通常使用甲醛进行化学灭活，以制造灭活流感疫苗，或者通过化学表面活性剂破坏，以准备分裂病毒疫苗或亚单位疫苗（步骤3）。最后一步涉及填充-完成过程和包装，在冷链条件下交付和储存产品（步骤4）。重组流感疫苗不需要整个病毒的生长；只需获得HA抗原的遗传信息，并与杆状病毒结合，以便于将遗传信息（DNA）传递到宿主细胞中表达HA抗原。然后生产、收获、过滤、纯化抗原，接着制备疫苗。 6.1.1.全病毒灭活疫苗(WIV) 全病毒疫苗是最早使用的流感疫苗。然而，在接种后报告了若干系统性和局部副作用。这些不良反应可能源于疫苗中的杂质，如鸡蛋蛋白。不过，疫苗生产技术的改进已经使得疫苗更安全，杂质更少，副作用更少。在WIV中，在鸡胚中孵化和生长后，病毒颗粒主要用甲醛或β-丙内酯化学灭活，然后进行纯化（图5）。尽管这种方法是流感病毒灭活最常用的方法，但也可以采用其他方法进行病毒灭活，包括加热和辐射。由于市场上已经出现了其他类型的疫苗，如裂解病毒灭活疫苗，具有较少的反应原性效应，因此这种类型的流感疫苗的使用目前受到限制。疫苗3Fluart是由Fluart Innovative Vaccines Kft.生产的WIV，仅在欧洲使用。 6.1.2 裂解病毒灭活疫苗目前使用的大多数流感疫苗是裂解病毒或亚单位疫苗，因为它们具有适当的免疫原性和生产便利性。然而，由于缺乏整个病毒结构，它们失去了一些固有的免疫原性，这与WIV不同。裂解病毒疫苗可以通过使用Triton-100或辛基葡萄糖苷等表面活性剂化学破坏病毒膜来制备。然后，通过切向流过滤去除表面活性剂。表1总结了美国（代表北半球）和澳大利亚（代表南半球）的季节性流感裂解病毒疫苗，包括其制造商和适用年龄组信息。在澳大利亚，大多数季节性流感疫苗是裂解病毒灭活疫苗，市场上有五种疫苗：FluQuadri（由Sanofi, 美国宾夕法尼亚州生产）、Vaxigrip Tetra（由Sanofi-aventis, 新西兰奥克兰生产）、Fluarix Tetra（由GlaxoSmithKline Biologicals, 德国德累斯顿生产）、Afluria Quadrivalent（由Seqirus, 澳大利亚墨尔本生产）和Influvac Tetra（由Abbott, 荷兰霍夫多尔普生产）。在美国，裂解病毒灭活疫苗也占季节性流感疫苗的主要部分，有五种疫苗：Afluria Quadrivalent（由Seqirus, 澳大利亚墨尔本生产）、Fluarix Quadrivalent（由GlaxoSmithKline Biologicals, 德国德累斯顿生产）、FluLaval Quadrivalent（由ID Bio-medical, 加拿大魁北克省拉瓦尔生产）、Fluzone High-dose Quadrivalent（由Sanofi, 美国宾夕法尼亚州生产）和Fluzone Quadrivalent（由Sanofi, 法国巴黎生产）。 6.1.3.亚单位灭活疫苗通常，亚单位疫苗只包含病毒的抗原部分：HA和NA。这些蛋白质是通过使用表面活性剂裂解病毒后从流感病毒中纯化的（见图5）。这种类型的流感疫苗通常需要佐剂来诱导足够的免疫原性，特别是在老年人中。Seqirus生产的Fluad和Fluad Quadrivalent是可用于65岁及以上人群的亚单位流感疫苗。另一个疫苗，由Mylan Health生产的Influvac Tetra，适用于三岁以上人群（见表1）。由于它们的免疫原性相当且反应原性低，所需的疫苗剂量大和高生产成本，所有这些都需要进一步改进。自20世纪70年代以来，裂解病毒比亚单位病毒疫苗更常用。 6.2.减毒活流感疫苗（LAIV） LAIV的开发是为了模仿自然感染和免疫，而不引起严重疾病，从而诱导体液和细胞免疫。LAIV最早在20世纪60年代提出，方法是在鸡蛋中在非最佳条件下培养流感病毒。这些减毒病毒对温度敏感，只在25°C（冷适应）下生长。冷适应供体病毒经过几次传代，温度逐渐降低，在孵化的鸡蛋中进行。因此，当LAIV通过鼻内给药时，它可以在与鼻咽粘膜表面相同的温度范围内生长。LAIV比IIV有一些优势，因为它主要诱导局部粘膜免疫和局部免疫球蛋白A（IgA）的产生以及IgG，而IIV只有系统性IgA和IgG抗体。然而，由于使用活病毒进行免疫的风险，LAIV不推荐用于免疫功能低下的个体（免疫受损）或与他们密切接触的人。由MedImmune生产的FluMist Quadrivalent（见表1）是一种经美国批准的鼻内LAIV季节性流感疫苗，可安全用于2至49岁的儿童和成人，包含四种流感毒株（两种流感A和两种流感B）。由AstraZeneca生产的Fluenz Tetra在欧洲获批，是另一种用于2至17岁儿童的LAIV。截至2021年，澳大利亚尚未批准任何LAIV。 6.3.重组HA疫苗重组HA疫苗可以通过昆虫细胞和杆状病毒的重组蛋白表达技术生产，因为它们产量高且成本效益好（见图5）。昆虫细胞是用于重组蛋白表达的典型细胞系，Gibco Sf9细胞系是最常用于人类或兽医医学中重组蛋白表达的细胞系。重组HA疫苗比基于鸡蛋的流感疫苗有优势：没有来自鸡蛋适应的不需要的突变（见表1）。此外，重组HA疫苗是鸡蛋过敏者的合适选择。尽管重组HA疫苗和IIV的作用机制相似，但重组HA疫苗的免疫原性较低，因此需要比IIV多三倍的HA才能诱导出与IIV相同的抗体滴度。重组HA疫苗的另一个优势是它适合流感大流行，因为它可能需要更短的制造时间，并且由于缺乏高致病性病毒，它比其他流感疫苗更安全。然而，由于在儿童中缺乏效力，重组HA疫苗仅限于成人。由赛诺菲巴斯德生产的Flublok Quadrivalent是第一种重组HA疫苗（见表1）。 7.流感疫苗制造过程目前，流感疫苗可以通过三种不同的方法生产：传统的基于鸡蛋的疫苗（传统方法）、基于细胞的疫苗和重组HA疫苗。这些方法在图5中总结。基于鸡蛋和基于细胞的疫苗制造都是从在鸡蛋或细胞中培养的候选疫苗病毒（CVV）开始的（步骤1）。在收获、分离、过滤和纯化之后（步骤2），病毒通常使用甲醛进行化学灭活，以制造灭活流感疫苗，或者通过化学表面活性剂破坏，以准备分裂病毒疫苗或亚单位疫苗（步骤3）。重组流感疫苗不需要整个病毒的生长；只需获得HA抗原的遗传信息，并与杆状病毒结合，以便于将遗传信息（DNA）传递到宿主细胞中表达HA抗原。最后一步涉及填充-完成过程和包装，在冷链条件下交付和储存产品（步骤4）。 7.1.基于鸡蛋的疫苗自20世纪40年代以来，基于鸡蛋的疫苗一直是每年生产数百万流感疫苗的最常见方法。无论疫苗株如何，都需要大量的鸡蛋供应来在鸡蛋中培养目标病毒。这种方法从选择预测的循环病毒株开始，然后是HA和NA的遗传片段在鸡蛋中可以大量生长且具有良好安全特性的鸡蛋适应病毒中的重组，如A/Puerto Rico/8/1934。在这些重组病毒产生后，它们被注入孵化的鸡蛋中生长，然后进行测序确认以收集候选病毒。经批准的病毒随后由世界卫生组织全球流感监测和响应系统（GISRS）的附属中心交付给私营制造商。制造商在孵化的鸡蛋中大量生产病毒，然后纯化重组病毒。然后，使用甲醛或β-丙内酯化学灭活纯化的病毒，并标准化HA含量，去除非病毒蛋白的污染物。HA蛋白是诱导针对流感病毒的抗体的关键因素，因此是流感疫苗开发的重点。尽管基于鸡蛋的制造方法有许多好处，例如通常获得高滴度的流感病毒和大规模生产的重要经验，但有几个缺点可能影响其效率。首先，重组病毒在鸡蛋中的适应性和筛选分离病毒的抗原性延迟了为下一个流感季节生产流感疫苗所需的时间，因此，必须在即将到来的流感季节之前很久就开始生产流感疫苗。然而，一些流感株（如H3N2病毒）在鸡蛋中生长不佳。因此，使用这些株的流感疫苗生产需要很长时间，并因影响标准生产时间框架而延迟疫苗的交付。在基于鸡蛋的制造过程中，病毒没有被监测并且会发生突变。这种鸡蛋适应性可能导致生产与循环株不匹配的病毒，从而导致疫苗效力下降。此外，由于潜在的禽流感病毒在鸡舍中的暴露风险，还存在生物安全问题。 7.2.基于细胞的疫苗美国食品药品监督管理局（FDA）在2012年批准了Flucelvax，这是美国首个获批的基于细胞的流感疫苗。使用Madin-Darby犬肾（MDCK）细胞来培养病毒。基于细胞的方法可以类似于基于鸡蛋的方法，使用选定毒株的HA和NA进行病毒的重组。与基于鸡蛋的方法相比，基于细胞的方法具有一些优势。首先，使用细胞可以克服鸡蛋短缺的限制，并由于依赖生物反应器的容量，提供了更灵活的疫苗生产方法。因此，与基于鸡蛋的疫苗相比，基于细胞的疫苗可以在更短的时间内生产。此外，在鸡蛋中培养病毒时可以观察到HA蛋白更异质的糖基化谱。一些研究调查了使用哺乳动物细胞作为基质可以增强疫苗免疫原性相对于禽类细胞的理论。此外，基于细胞的疫苗是曾经经历过鸡蛋过敏的人的合适选择，因为它们的产品不含鸡蛋蛋白。有趣的是，基于细胞方法最重要的优势之一是缺乏由于鸡蛋适应而引起的HA突变。因此，在2016年，FDA批准了使用基于细胞的病毒，以防止由鸡蛋适应引起的进一步突变。尽管基于细胞的方法存在优势，但仍然存在一些缺点。与基于鸡蛋的疫苗相比，大规模生产基于细胞的疫苗的经验仍然较少。此外，根据美国疾病控制中心（CDC），Flucelvax的成本比基于鸡蛋的疫苗高出40%。尽管程度较小，但在细胞培养中由于连续传代，HA和NA蛋白仍然可能发生突变。 8.流感疫苗配方和成分疫苗必须含有确认对人类安全的成分。此外，每种疫苗成分都具有特定的目的，即增加抗原的免疫原性并保持疫苗配方稳定。 8.1.活性成分病毒抗原，活性药物成分（API）作为免疫原性成分，是疫苗最关键的部分。每个流感季节，世界卫生组织（WHO）都推荐在四价疫苗中包含四种流感病毒，在三价疫苗中包含三种毒株。因此，四价流感疫苗包含四种流感毒株（两种流感A型毒株和两种流感B型毒株），三价流感疫苗包含三种流感毒株（两种流感A型毒株和一种流感B型毒株）。 8.2.佐剂佐剂是改善疫苗免疫反应的化合物。其中包括如氢氧化铝（Panflu）、磷酸铝和硫酸铝钾等铝盐。佐剂被认为通过使抗原靠近注射部位，使免疫系统细胞容易接触到它们，从而增加免疫反应。疫苗中使用铝佐剂通常意味着每剂疫苗的抗原较少，在某些情况下，需要较少的疫苗剂量。疫苗中佐剂的使用通常与接种后注射部位的局部反应有关。其他佐剂也可以用于流感疫苗，如病毒体或油包水乳液（MF59、AS03、AF03）。Fluad Quad是澳大利亚唯一的含佐剂（MF59）流感疫苗。 8.3.稳定剂稳定剂用于保持疫苗效力，通过在储存期间保持抗原和其他疫苗成分完整。稳定剂还防止疫苗成分粘附在疫苗瓶的侧面。稳定剂的例子包括糖（乳糖和蔗糖）和氨基酸（甘氨酸和谷氨酸钠）。 8.4.防腐剂防腐剂用于某些疫苗配方中，以消除疫苗中的真菌和/或细菌感染。防腐剂最初是为了避免多剂量瓶中的细菌污染（不用于单剂量瓶疫苗）。硫柳汞、苯氧乙醇和苯酚是所使用的防腐剂之一。尽管全球范围内与使用防腐剂相关的重大有害效应相对较少，如过敏，但防腐剂已在众多疫苗接种中使用。 8.5.痕量成分疫苗中的痕量成分是在生产初期使用的微量化学物质或物质，或从容器中浸出的，例如。根据生产程序，细胞培养液、鸡蛋蛋白、抗生素或灭活剂的痕量可能存在。在某些情况下，最终疫苗成分中只发现这些化合物的少量。抗生素有时会在加工阶段使用，以确保不发生细菌污染。一些流感疫苗含有如新霉素、多黏菌素B和/或庆大霉素等抗生素。此外，预充疫苗注射器可能含有用作预充疫苗注射器润滑剂的硅油的痕迹。在WIV和分裂病毒灭活疫苗的开发过程中，使用灭活剂，最终疫苗含有相对较少的这些灭活化学物质或分裂剂，如甲醛、戊二醛或表面活性剂。 9.新型流感疫苗平台 9.1.类病毒颗粒（VLP）疫苗 VLP由表面病毒糖蛋白组成，它们自组装形成看起来像病毒的非复制颗粒。这些颗粒模仿原生病毒结构，但缺乏遗传物质，不能引起感染。VLP已成功开发为疫苗，并已用于对抗包括乙型肝炎病毒（Heptavax-B（由默克公司，新泽西州怀特豪斯）、Engerix-B（由葛兰素史克生物制品，比利时里克斯萨尔特）、H-B-VaxII（由默克公司，怀特豪斯，美国）和Hepavax-Gene（由杨森疫苗公司，韩国仁川））、人乳头瘤病毒（Gardasil（由默克公司，怀特豪斯，美国）、Cervarix（由葛兰素史克生物制品，比利时里克斯萨尔特）、Cecolin（由中国北京万泰生物制药）、Gardasil-9（由默克公司，怀特豪斯，美国））和戊型肝炎病毒HEV（Hecolin，由中国北京万泰生物制药）。因此，VLP平台已被证明是生产疫苗的良好策略，包括流感疫苗。 VLP已与乙型肝炎病毒核心（HBc）结合，并含有三个串联副本的M2蛋白（3M2e）以及核蛋白（NP）表位，以克服流感快速演变的挑战。VLP可以直接激活先天免疫，或通过刺激抗原呈递巨噬细胞或树突细胞，从而有效诱导病毒特异性T细胞和B细胞反应。此外，流感VLP疫苗可以包含几种不同的病毒蛋白（HA、NA、M1或M2e）在单个VLP上单独或组合，为更广泛的保护提供一定的灵活性。将纯病毒神经氨酸酶添加到传统流感疫苗中，可产生平衡且广泛的免疫反应。此外，由于蛋白质的保守性，M2e是通用疫苗开发的潜在靶标。由M1和NA组成的VLP复合物诱导了对同源和异源A亚型的反应性抗体反应和显著的保护水平。一些VLP流感疫苗候选物已进入临床试验（见表2）。Novavax公司的一种重组A（H1N1）2009流感VLP疫苗（HA）在2012年进行了2期临床试验，以评估其安全性和免疫原性。这种VLP流感疫苗在单次接种后显示出强大的免疫反应，仅有轻微的不良事件。此外，Medicago公司的一种基于植物的QVLP（HA）在2019年完成了2期临床试验。基于植物的VLP流感疫苗能够诱导强大的抗体反应和抗原特异性CD4+ T细胞。这些VLP疫苗候选物能够产生体液和/或细胞反应。它还通过诱导对四种不同流感毒株（两种流感A型和两种流感B型）的抗体，显示出交叉保护。 9.2.抗原呈递细胞（APC）诱导型疫苗 CD11c+ 树突状细胞（DCs）在病毒感染期间通过积累和转化病毒抗原为肽段，并通过主要组织相容性复合体（MHC）在二级淋巴器官向T细胞呈递，从而显著促进适应性抗病毒免疫反应。一些临床前工作已经进行，以通过诱导抗原呈递细胞来加强针对流感病毒的T细胞反应。例如，Fonteneau及其同事研究了流感病毒感染对纯化的血液DCs的影响及其向CD8+和CD4+ T细胞呈递病毒抗原的能力。他们证明，暴露于流感病毒可以诱导抗流感病毒的TH1型CD4+ T细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的扩增。这些发现表明DCs在产生抗病毒T细胞反应中具有新功能，暗示这些DCs在适应性免疫反应中扮演重要角色。另一种方法表明，将alpha-Gal表位嫁接到HA上可以增强APCs对流感疫苗病毒的摄取。因此，通过有效地针对APCs进行疫苗接种，可以增强流感病毒疫苗的免疫原性。此外，可以使用融合DNA疫苗将流感HA靶向到APCs，这些疫苗编码的蛋白能够双价地结合到流感HA上，将其靶向到APCs的不同表面分子上。这种靶向能够诱导对CD8+/Th1 T细胞反应或抗体/Th2反应的免疫反应。 9.3.基于纳米粒子的流感疫苗传统的流感疫苗可以提供针对病毒的系统性保护；然而，对于流感病毒，也期望在粘膜呼吸道中提供局部保护。纳米粒子具有如溶解度和稳定性等特性，使它们适合粘膜免疫，因为它们能够诱导针对呼吸道病毒的免疫。这些纳米粒子可以来自天然或合成来源，并作为抗原载体。因此，与其他病毒相比，使用纳米粒子对抗流感病毒的研究更多。番木瓜花叶病毒纳米粒子被用作三价灭活流感疫苗的佐剂，并已在小鼠免疫中进行了测试。这种纳米粒子疫苗在诱导基于IgG2、IgA和支气管肺泡灌洗样本及血清中的IgG滴度的抗流感免疫方面，发现优于IIV，特别是在鼻内免疫后。此外，聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒子与流感A（H1N1）保守肽结合，并作为疫苗鼻内给药。这种疫苗能够诱导抗原特异性的CD4+和CD8+ T细胞，从而在猪的肺部诱导保护。因此，诱导能够针对感染过程中涉及的多个途径的交叉保护性抗体，对于更好地保护流感病毒将大有裨益。两种不同的保守流感抗原（螺旋C和基质蛋白2（M2e）的外域）被链接在一个自组装的纳米粒子中，以实现这一目标。它们能够在小鼠模型中诱导中和抗体。 9.4.通用流感疫苗尽管疫苗接种是预防流感感染的最有效方式，但流感病毒的抗原转变和抗原漂移使它们能够逃避抗体中和。流感病毒的这些变化是不可预测的，因此流感疫情管理非常具有挑战性。为了克服当前流感疫苗的局限性，一种提供长期和广泛保护的通用流感疫苗将非常理想。理想的通用流感疫苗应该对所有流感病毒（A型和B型）的HA和NA亚型或抗原突变都有效。为了达到这个目标，疫苗应该诱导交叉保护性抗体，这可能通过针对HA、NA或M2或内部蛋白如M1和NP中发现的保守表位来实现。HA的茎或柄区域在不同毒株的流感病毒中高度保守，被认为是开发通用流感疫苗非常有希望的目标。此外，一些从人类中分离出的针对病毒柄区域的抗体能够中和所有流感A型病毒亚型，可以用于开发通用流感疫苗。例如，开发了一种顺序嵌合HA疫苗技术，将免疫反应从头部重定向到柄域（表3）。嵌合HA由来自第1组或第2组流感病毒的柄域和来自禽流感病毒亚型的头部域组成。在2020年完成I期临床试验后，这种通用流感疫苗候选物被发现是安全的，并能唤起针对血凝素保守、免疫亚显性柄的广泛、强烈、持久和有效的免疫反应。此外，开发了一种计算优化的广泛反应性抗原（COBRA）针对H1作为通用流感疫苗（表3）。为了评估B细胞的广度，由COBRA血凝素（HA）（称为P1）诱导的抗体分泌细胞与由历史H1N1疫苗株诱导的抗体分泌细胞进行了比较。P1 HA诱导的单克隆抗体（mAbs）展示了广泛的HA识别范围，从狭窄到广泛的反应性mAbs。还开发了一种新的疫苗Multimeric-001，通过包含流感A型和B型毒株的HA、NP和M1蛋白的保守线性表位，来防御季节性和大流行性流感病毒类型，与突变无关（表3）。这种疫苗在2020年的III期临床试验中进行了评估，以评估其保护和耐受性，以及体液和细胞免疫反应。该疫苗耐受性良好，没有记录到严重不良效应。体液和细胞反应表明，该疫苗具有针对突变无关的流感病毒株的交叉免疫。在接受季节性疫苗接种前给予Multimeric-001剂量的参与者中，与单独季节性疫苗接种相比，H1N1和H3N2株的抗体反应更大。此外，在接种Multimeric-001的人群中，与基线相比，H1N1、H3N2和流感B的CD4+和CD8+ T细胞反应有所增加。 10.疫苗产品的表征大部分疫苗生产时间（70%）都用于质量测试，以确保纯度、效力和疫苗安全性。在流感疫苗开发过程中，需要进行广泛的表征，以确保生产步骤遵循现行良好生产规范（cGMP）。尽管疫苗生产不同，质量控制测试必须考虑某些物理化学参数的方面，如纯度、含量、均质性和稳定性。 10.1.纯度疫苗的纯度是确定最终疫苗产品中“活性”疫苗抗原比例的关键物理化学标准。最终，通过疫苗抗原测量的纯度程度将取决于测试的特异性、额外的定量方法以及产品样本的准备，以及非产品杂质。因此，至关重要的是使用选择性测定法来测量潜在的非产品/工艺相关杂质（例如，宿主细胞蛋白、宿主细胞DNA和/或RNA、脂质、细胞培养诱导剂等）和产品相关杂质（例如，分子重量变体，如聚集体和降解产物），以界定低于定义量的污染物和杂质的存在。此外，需要通过过滤、离心或蒸发方法去除灭活剂来纯化IIV。需要在最终产品中去除分裂病毒疫苗中的分裂材料，如Triton-100，这可以通过过滤或其他分离方法如疏水作用色谱来完成。表4总结了几种可能使用的方法，通常结合使用，以确定疫苗纯度。例如，使用正交过程如质谱法，可以准确测量分子质量，并且还可以详细说明共价变化（即糖基化）的身份和位置。此外，由于杂质在质谱分析中可能表现出与疫苗抗原相同的质量/电荷（m/z）比率，因此使用另一种正交方法如光散射（尺寸排除色谱、多角度激光光散射）来测量基于半径的回转半径的质量，有助于在质谱分析中将疫苗抗原与未解决的杂质分离。 10.2.含量 HA是流感病毒中的主要抗原蛋白，疫苗中的HA含量必须足以激发免疫系统。因此，任何类型的流感疫苗中HA的含量必须达到15 µg/mL。使用传统的蛋白质估算方法如UV吸收280 nm、双缩脲酸测定、Bradford测定、Lowry测定、基于洗涤剂的荧光检测、带荧光染色的定量凝胶电泳、胺标记“衍生化”（使用荧光探针）和酶联免疫吸附测定（ELISA）来进行定量。尽管每种方法都有潜在的优点和缺点，但了解测量方法与样本体积、pH环境、灵敏度、通量、稳健性和测定精度之间的关系至关重要。最后，评估“活性”疫苗抗原在产品相关杂质存在下的数量对于制定正确的剂量指南至关重要。 10.3.均质性可以使用多种技术确定疫苗抗原中蛋白质的大小或分子量：分离和散射方法是主要的两种方法。在分离方法中，可以对样本施加力（例如，机械、离心、电力），根据大小、电荷、疏水性等不同特征分离分子，然后根据其运动确定生物分子的大小、形状或电荷。分离方法包括色谱测定，如高效液相色谱、凝胶电泳和沉降平衡。除了光散射方法，质谱和荧光光谱等其他光谱方法在样品表征时也常被使用。此外，透射电子显微镜（TEM）和流动成像显微镜等显微镜方法在蛋白质表征方面也有重要应用（表4）。场流分离是一种根据分子在狭窄通道中层流的取向分离蛋白质/糖蛋白/颗粒的技术，较小的分子流动更快，较大的分子（无法快速分散）流动缓慢。使用质谱法评估蛋白质的分子量或规模有助于蛋白质识别，并在定量和定性阶段量化蛋白质纯度、共价修饰和降解产物。光散射和电子显微镜（EM）是用于表征和确定基于蛋白质/糖蛋白的疫苗抗原的大小或WIVs中病毒大小分布的两种常用技术。此外，疫苗产品中蛋白质聚集的存在可能影响疫苗的稳定性和效力。这些聚集体可能是由于在分裂病毒流感疫苗的生产中去除分裂剂（表面活性剂）引起的。除了EM和光散射，UV-Vis吸收光谱和荧光发射光谱是识别蛋白质聚集的可靠技术。EM是确定大型蛋白质或蛋白质复合物大小和形状的直接成像工具。然而，由于仪器的高成本和进行此类实验所需的专业知识，通常选择其他技术（如光散射）作为大小分析的主要方法。通过动态光散射可以测量分子量、分布、扩散系数和流体动力学半径。 10.4.稳定性了解蛋白质/糖蛋白疫苗抗原的功能和稳定性对于疫苗在激发所需的保护性免疫反应方面的总体效力至关重要。疫苗的不稳定性可能由不同因素引起，如热量、光线、辐射、环境变化或与容器或其他疫苗成分的相互作用。过度加热或冷冻可能会加速疫苗效力的丧失。因此，必须谨慎处理疫苗，密切关注它们的处理，以确保它们质量高，并提供最大效力。这可以通过使用冷链将疫苗保持在限制性温度环境中（这是保持效力所需的）从生产者到最终消费者来实现。此外，在分裂病毒疫苗中，表面活性剂类型、孵化时间、病毒浓度、表面活性剂浓度和病毒分裂比例是可能影响疫苗稳定性的其他因素。例如，在稀释或去除表面活性剂后可能会出现聚集，因此应通过优化过滤步骤的数量来监测剩余表面活性剂浓度，以维持疫苗的稳定性和效力。可以使用多种分析方法来研究疫苗稳定性，如荧光发射光谱、UV-Vis吸收光谱和血凝抑制试验（HI）测定（表4）。由于聚集和/或降解是影响蛋白质/糖蛋白稳定性的典型特征，利用这些分析方法有助于识别聚集体的大小或分子量，以了解疫苗的短期和长期稳定性。 11.流感疫苗的有效性流感疫苗的有效性一直是流感疫苗的主要问题，因此每年都会评估季节性流感疫苗的有效性。疫苗的有效性测量可能会受到一些因素的影响，如被调查的人群、研究设计、评估的结果以及分析的流感疫苗季节。通常情况下，在流感季节，当大多数流通的流感病毒与流感疫苗中使用的病毒非常匹配时，流感疫苗接种会降低一般人群感染流感疾病的风险，降低幅度在40%到60%之间。然而，如果流感疫苗与流行病毒匹配度不高，则对由常见流通病毒引起的疾病几乎没有或没有保护作用。因此，流感疫苗的有效性每年都有所不同，从2004-2005年的10%到2010-2011年的60%不等（见图6）。图6.根据美国疾病控制中心的数据，2004年至2020年间季节性流感疫苗在美国的有效性波动。许多参数导致疫苗反应的不一致性，包括内在的病毒特性以及宿主因素。越来越多的数据表明，宿主变量如年龄、性别、怀孕和免疫历史在改变流感疫苗的有效性方面发挥重要作用。因此，更好地了解影响流感疫苗诱导的免疫的宿主变量，可能有助于通过优化甚至定制疫苗类型、剂量和佐剂使用，提高现有季节性和未来通用流感疫苗的有效性。自2004年以来，通常使用测试阴性设计（TND）来测量流感疫苗的有效性，当时卫生官员开始追踪流感疫苗的有效性。TND是一种修改后的病例对照方法，它对比了因流感样症状来到医疗保健场所的个体的疫苗接种状况。尽管它最大限度地减少了与寻求医疗活动相关的选择偏差，但它的局限性在于它只包括寻求呼吸疾病治疗的人。然而，随机对照试验更适合测量疫苗的有效性，因为它们较少受到选择和混杂偏差的影响。为了提高流感疫苗的有效性，可以使用不同的策略。例如，增加疫苗的HA抗原剂量，以实现更高的血凝抑制滴度和免疫原性。最近的元分析显示，高剂量IIV比标准剂量IIV更有益于避免因流感住院，以及减少65岁以上个体与流感相关的死亡率。使用皮内疫苗接种是提高疫苗有效性的另一种选择，显示出等于或优于通过肌肉注射获得的血凝抑制水平。这归因于真皮内抗原呈递细胞数量的增加，这是增强皮内疫苗接种免疫原性的机制之一。向疫苗中添加佐剂是另一种提高疫苗效力的方法。与无佐剂的三价灭活疫苗相比，引入新型佐剂三价灭活疫苗已被证明可以增强老年人的免疫反应，并减少因流感和肺炎住院的风险。另一个选择是使用非基于鸡蛋的系统，以避免突变和其他变化，如在病毒鸡蛋适应过程中病毒蛋白的翻译后修饰，包括糖基化。 12.结论由于广泛的病毒变异和漂移，流感可以逃避宿主的免疫防御，因此，它仍然是一个重要的、周期性的全球公共卫生挑战。因此，需要每年更新流感疫苗。目前市场上有三种流感疫苗：灭活流感疫苗（IIV）、减毒活流感疫苗（LAIV）和重组血凝素（HA）疫苗。像大多数其他疫苗一样，流感疫苗的配方复杂，需要几个关键成分，如病毒抗原、佐剂、防腐剂和稳定剂，以保持稳定和有效的疫苗配方。此外，疫苗在加工步骤和最终产品中经过许多质量测试，以确保疫苗符合标准并且安全使用。尽管如此，仍需要更多的研究来克服当前流感疫苗的局限性，如效力低、生产时间长以及缺乏交叉保护。为此，新的流感疫苗候选物正在进行中，以提高疫苗效力或提供针对许多不同毒株的交叉保护（即通用流感疫苗），以克服每年更新疫苗的需求。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗

2024-08-19

·生物制品圈

灭活重组流感疫苗：下一代流感疫苗的发展方向

1.摘要介绍:接种疫苗是控制季节性流感流行最有效的方法，使用最广泛的流感疫苗是灭活流感疫苗（IIV）。每个季节，都必须对流感疫苗进行更新，以最有效地对抗当前流行的变异株。因此，开发一种能够引起广泛和持久保护的通用流感疫苗（UIV）至关重要。涉及范围：本文总结并比较了市场上现有的流感疫苗和用于生产IIV的灭活方法。然后，我们讨论了以IIV形式的UIV开发的最新进展，以及将这些候选疫苗推向临床试验和商业化需要解决的挑战。文献检索基于美国疾病控制与预防中心（CDC）和PubMed数据库。专家意见：对UIV的未满足需求是开发下一代流感疫苗的主要目标。与大多数其他形式相比，IIV 具有高抗原性和精细的制造工艺。以IIV形式开发UIV是一个有前途的方向，因为拥有先进的生物分子技术和下一代佐剂。它还激发了针对其他传染病的通用疫苗的开发。2.引言季节性流感病毒每年造成300万至500万例严重疾病，并导致全球290,000至650,000人死亡。流感病毒属于一类有囊膜的分段负义单链RNA病毒。流感病毒有四种类型：甲型、乙型、丙型和丁型，只有甲型和乙型通过人际传播引起人类感染。甲型流感病毒（IAV）可引起非常严重的大流行性疫情。例如，1918年由甲型H1N1流感引起的大流行导致全球超过4000万人死亡。然而，乙型流感病毒（IBV）仅引起季节性流行，症状通常不如IAV引起的症状严重。目前，在人群中流行的毒株是甲型H1N1和H3N2流感，以及乙型流感B/Victoria/2/1987样和B/Yamagata/16/1988样谱系。美国疾病控制与预防中心（CDC）建议将预防性疫苗接种作为预防季节性流感疾病爆发的主要方法。根据CDC网站上的信息，现在有不同类型的流感疫苗，包括灭活流感疫苗（IIV）、减毒活流感疫苗（LAIV）和重组HA（RIV）。为了扩大保护范围，目前的流感疫苗由多种灭活流感毒株组成，包括两种IAV（一种H1N1和一种H3N2毒株）和两种IBV。这些疫苗株是在每个年度流感季节前9个月从全球流感监测和反应系统（GISRS）报告的分离株中选择的（北半球一个选择，南半球一个选择）。由于病毒突变率高，流感疫苗必须每年更新一次。监测和疫苗生产的整个过程既昂贵又费时费力。然而，病毒可能会进化，或者在生产期间出现新的变种，并且生产的疫苗可能与下一个流感季节传播的病毒不匹配。例如，疾病预防控制中心报告说，在 2021-2022 年季节，选定的 H3N2 疫苗株与流行的 H3N2 流感病毒不匹配，导致美国 H3N2 病毒感染病例数增加。3.灭活流感疫苗：最常见的流感疫苗第一种流感病毒于1933年分离出来，全灭活病毒（WIV）是1940年代初期最早开发的流感疫苗之一。WIV疫苗是通过灭活由胚胎鸡蛋产生的活流感病毒而生产的。然而，据报道它能诱导反应原性；因此，安全性更高的分裂灭活流感疫苗（SIV）后来取代了 WIV 。SIV 是基于 WIV 通过添加洗涤剂（主要是酯或 Triton-X100）来破坏病毒膜并分裂 WIV 而产生的。然而，与 WIV 疫苗相比，SIV 疫苗的免疫原性较低，尤其是在老年人中。尽管美国还有其他商业流感疫苗形式，例如减毒活流感疫苗（LAIV）或重组 HA 疫苗（RIV），但目前，SIV 疫苗因其安全性和有效性而成为最常生产的流感疫苗。据报道，IIV 比 LAIV 和 RIV 适用于更多年龄组，副作用更少。甲醛（FA）是制造 IIV 的有效灭活剂。然而，最初用于狂犬病疫苗的灭活剂 β-丙内酯（BPL）比 FA 更具优势。Afluria 四价（Seqirus）流感疫苗是当前流感疫苗（2023-2024 年）中唯一被 BPL 灭活的疫苗制剂。随着灭活和纯化技术的改进，WIV引起的反应原性可以得到改善，并且可以将其带回市场以提供更好的保护。美国所有类型的流感疫苗都在CDC网站上列出，并且可以在食品和药物管理局（FDA）网站上访问每种产品的详细信息，包括制造过程。在此基础上，我比较了所有可用的流感疫苗（2023-2024 年），并将它们列在表1 。在此，我们比较了不同的激活和分裂方法以及WIV和SIV的有效性。表1. 2023-2024年美国可用的流感疫苗。aIIV:佐剂型IIV;IM:肌内；IN：鼻内。 3.1. 灭活试剂：甲醛或β-丙内酯甲醛，俗称福尔马林，可以通过蛋白质和嘌呤碱基的烷基化交联蛋白质、RNA或DNA，从而消除传染性。甲醛的灭活机制如下图1 。福尔马林在1930年代首次被用作生产俄罗斯秋季脑炎病毒疫苗的灭活试剂，并继续用于生产流感病毒疫苗。灭活过程中使用的福尔马林在制造过程中被稀释，但可以在一些疫苗中以非常低的浓度检测到，不会对人造成伤害。图1. 甲醛与流感病毒RNA和蛋白质的反应机理。与蛋白质的（a）病毒RNA（尿嘧啶）和（b）氨基酸反应。 BPL是制造灭活病毒疫苗中另一种常用的灭活化学品。BPL 烷基化或酰化核酸碱基，从而抑制病毒基因组复制。RNA 和 BPL 之间的相互作用如下图2。最初，PBL 在 1950 年代用于制造丙烯酸，并对从人那里获得的各种生物材料进行灭菌，例如血浆、组织移植物和酶。由于其出色的灭活能力，BPL 已被用于制造灭活疫苗，包括最近的流感疫苗。尽管BPL在暴露后被标记为人类致癌物，但幸运的是，BPL在水性介质中的半衰期很短（在25°C下约3小时），并且在较高温度下消散得更快。因此，灭活完成后BPL很容易脱毒。图2. β-丙内酯与流感病毒RNA的反应机理。Nu：亲核分子。 BPL 灭活可以阻止病毒复制，同时比福尔马林更好地保留蛋白质的抗原性，因为它仅烷基化核酸，而福尔马林会影响蛋白质和核酸。然而，BPL可以交联病毒蛋白，形成病毒基因组和病毒蛋白之间的交联，连接链内和链间DNA，并连接病毒RNA环，这会影响HA结构，从而影响分子的抗原性和免疫原性。比较福尔马林和BPL灭活不同流感病毒亚型（H1N1、H3N2、H5N1和H7N9）以及使用这些灭活蛋白作为疫苗免疫原的有效性。在每种病毒亚型中，福尔马林对菌株都有一系列灭活作用。这些差异可能是由于每种病毒蛋白对福尔马林的敏感性不同。相比之下，BPL完全灭活了四种亚型中每一种的所有菌株。BPL 灭活产生了略多的疏水性 HA 蛋白，但这种变化并不影响 HA 免疫原性。此外，在体内，BPL灭活的H5N1菌株比福尔马林灭活疫苗在病毒攻击后对异型H1N1病毒感染提供了更好的保护。BPL 还显示出通过保留更多抗原性来灭活 SARS-CoV-2 优于甲醛。IIV可以使用内部蛋白质或基因组刺激先天免疫反应，而无需使用佐剂。病毒 RNA 基因组可以激活 Toll/样受体 7 （TLR7）通路，该通路是一种触发先天免疫反应的单链 RNA 传感器。相比之下，福尔马林灭活病毒不能有效激活 TLR7 通路。福尔马林和BPL对流感病毒的灭活会受到各种反应条件的影响，如灭活时间、温度和灭活剂浓度。福尔马林的失活取决于浓度（0.08-0.009% w/v）、灭活时间（从数天到数月）和温度（4或37°C）。较高的浓度和温度需要较短的灭活时间，但可能导致蛋白质抗原性的改变或最终疫苗产品中残留的福尔马林浓度较高而引发的免疫反应。通常，福尔马林在2-7°C下灭活流感病毒的终浓度为0.02%（v/v），时间为24小时，BPL通常需要35-170分钟才能在室温下以0.011-0.055M的终浓度完全灭活流感病毒。在较低温度下（即 4°C），该过程需要 3-14 天才能完全灭活流感病毒。目前，福尔马林比BPL更广泛地用于生产流感病毒疫苗，这很可能是由于政府对许可新生产方法的规定。然而，BPL可以比福尔马林更彻底、更快地灭活多种流感病毒，保证了疫苗的安全性和抗原性。最近，美国食品和药物管理局（FDA）批准了两种BPL灭活流感疫苗供人用，Afluria®四价疫苗和Fluvirin®。总体而言，对于开发下一代流感疫苗，温度较低但灭活时间较长的BPL灭活生物工艺可能是一种有效且经济的策略。 3.2. WIV或使用 WIV 疫苗与不良反应有关，例如给药部位酸痛、肿胀、头痛、发烧、恶心、肌肉酸痛和疲劳。SIV 于 1968 年在美国市场首次获得批准时取代了 WIV ，因为它们产生的副作用更少，对所有年龄组都具有更高的安全性，尤其是在免疫系统较弱的儿童和老年人中。分裂灭活技术是在 1960 年代引入的，通过使用乙醚来破坏病毒颗粒的结构。然而，乙醚和透明质酸交替的毒性限制了其在商业疫苗中的使用。另外，用 Triton X-100 分裂病毒粒子可改善 HA 结构并降低给药后的毒性。使用 BPL 灭活，Triton X-100 SIV 的 HA 浓度仅略高于醚分裂 SIV。 SIV 在全剂量和半剂量注射中对所有年龄组都是安全的。三岁以下的儿童接种了全剂量的四价SIV或半剂量疫苗，结果仅显示副作用有限。然而，局部和全身性不良反应，如给药部位的皮疹和发热，在幼儿中很常见。在测试商业SIV的长期临床试验中，仅报告了少数在老年人中出现的轻度全身反应。然而，随着安全性的提高，SIV引起的免疫反应减少，特别是对于免疫系统较弱的个体。WIV 类似于感染性病毒颗粒，可激活模式识别受体（PRR）并启动先天免疫反应，从而与适应性免疫反应相连接。然而，SIV的作用机制尚不清楚，并导致对免疫系统的刺激较弱。在小鼠模型中，WIV 可以诱导比病毒体（VS）和亚单位疫苗（SV）更高的 HAI 滴度和病毒中和抗体滴度。WIV 可以通过产生 I 型干扰素和其他促炎细胞因子来刺激。SIV 可以激活多种免疫细胞和信号通路，但这些反应不同于 WIV 免疫或活病毒感染的常见 TLR 激活。SIV 仅通过免疫复合物的快速形成以 IgG 依赖性方式引发保护性免疫反应，这仅为先前暴露的个体提供有效的保护。这或许可以解释为什么SIV对免疫初治儿童的保护作用较差。此外，WIV可以通过刺激抗神经氨酸酶抗体来引发对异源流感菌株的交叉保护。WIV 仍然保持融合能力并“感染”宿主细胞，宿主细胞随后通过主要组织相容性复合物（MHC） I 通路呈递并激活细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）。总体而言，福尔马林和 BPL 灭活的 WIV 保留了 HA 融合活性和交叉保护性免疫反应的引发，从而对异源感染具有保护作用。4.新型流感疫苗：灭活重组流感疫苗一般来说，每个季节生产季节性流感疫苗需要约6个月。为了提高流感疫苗在生产过程中的产量，重组流感病毒是利用A/Puerto Rico/8/1934（PR8）生产的，因为它在胚胎卵中生长迅速。将卵共同感染 PR8 和靶株，然后筛选所有扩增的病毒，在抗体存在下孵育它们来选择正确的重组毒株。对选定的毒株进行克隆和测序以进行确认。通常，甲型流感病毒被重新组合，但乙型流感病毒直接用于产生 IIV。尽管如此，每年对流感病毒疫苗的巨大需求对传统的生产过程来说是一种负担。此外，疫苗本身仍然存在局限性和不足，如对高危人群的效力较差，以及疫苗株与流行株之间的不匹配。因此正在研究具有更好保护效果和改进制造工艺的新型流感疫苗。其中一些已用于商业菌株，有些仍在开发中。除了在传统的基于鸡蛋培养流感病毒外，这些病毒还可以在细胞中培养扩增。用于疫苗生产的细胞培养产生的流感病毒与基于鸡蛋培养的流感病毒相比具有一些优势。它可以降低风险，包括在鸡蛋供应过程中可能受到禽流感原体或微生物的污染以及对鸡蛋的过敏反应。此外，细胞培养的病毒对HA聚糖的改变较少。目前，三种哺乳动物细胞系：Vero（猴肾细胞）、Madin-Darby犬肾（MDCK）细胞和人源性PER。C6细胞已成功用于扩增流感病毒超过20年。最近，在MDCK中扩增的Flucelvax获得美国FDA的批准，并被报道通过持续刺激和平衡细胞和体液免疫反应，安全有效地引发对流感病毒感染的保护。为了提高基于细胞培养的产量，对生长缓慢的流感亚型采用反向遗传学技术。该技术是在 1990 年代开发的，用于从 cDNA 生成流感病毒。将编码每种病毒蛋白的基因插入质粒中，然后质粒可以转染宿主细胞。质粒可以利用细胞机制表达病毒蛋白和RNA，然后自动组装产生目标流感病毒。每个质粒可以产生一个负义病毒RNA的8-质粒系统是最常用的。用于生成重组流感病毒的 8 质粒系统的如下图3。该技术通过消除选择过程来缩短扩增时间，此外，还允许引入精确的突变。然而，由于流感的进化速度很快，目前的流感疫苗在流感季节仍然不能预防感染。随着这项技术的发展，可以产生流感病毒来表达抗原，这些抗原可以以灭活的IIV形式引发广泛的反应性保护免疫。图3. 用于生成重组甲型流感病毒的8质粒系统。A/PR/8/34（H1N1）作为主毒株，产生代表其六种不同蛋白质的六种质粒。生成含有目标 HA 或 NA 的质粒。6 + 2 个质粒共转染 293T-MDCK 细胞，转染后 2-3 天内成功生成重组甲型流感病毒。该图引自 Hoffmann， E.， et al.， 2000 的“A DNA transfection system for generation of influenza a virus from eight plasmids”。美国国家科学院院刊。97 （11）：第6108-6113页。4.1. HA基于茎区的策略血凝素（HA）是免疫系统的主要靶点，也是研究最多的病毒抗原。它有一个球状头部结构域和一个茎区，针对这两个位点的抗体被鉴定出来。HA茎区域的进化率明显低于HA球状头部结构域，这意味着茎区域自然比球状头部结构域引起更广泛的保护免疫。许多干细胞特异性单克隆抗体对异源和异亚型流感毒株均具有中和活性，其中许多抗体目前正在临床试验中进行测试，作为对抗流感病毒感染和疾病的潜在治疗策略。为了产生干细胞特异性抗体，需要抑制或阻断球状头结构域的免疫优势作用。一种方法是 HA 头部区域的高糖基化，通过在免疫显性位点上引入多个 N-连锁糖基化位点来屏蔽免疫显性抗原结构域。动物研究证明，高糖基化的HA可以将抗体反应导向HA柄区域，然后通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）保护接种疫苗的动物免受交叉分支病毒攻击。无头 HA 构造是另一种保护头域的策略。从 1983 年开始，研究人员一直在尝试各种方法来产生稳定的天然构象茎区域。后来，在病毒样颗粒（VLP）上表达的 mini HA 结构被给予实验小鼠，使异源和异种亚型菌株的存活率从 0% 提高到 100% 左右。最近，研究人员向非人灵长类动物提供了表达无头HA的铁蛋白纳米颗粒，并检测到比HA仅头部疫苗多2 Log的中和抗体。此外，中和抗体对 1934 年至 2015 年流行的 H1N1 菌株和 1968 年至 2016 年传播的 H3N2 菌株具有特异性。该策略完全侧重于激发HA茎结合抗体。然而，无头HA的不稳定性和低抗原性仍然是一个问题，因此，嵌合HA（cHA）被开发为一种替代方法，该方法设计了具有相同茎区但不同头部结构域的全长HA 。在小鼠研究中，cHA重组蛋白在异源和异型攻击后成功地将存活率从0提高到100% 。镶嵌 HA（mHA）类似于 cHA 策略，但它只是用外来序列替换HA-head结构域上最抗原的表位。这两种策略都能诱导出具有强中和活性的强效HA茎结合抗体，也能诱导出具有高特异性的HA头结合抗体。此外，为了加强cHA和mHA策略的干细胞特异性抗体反应，需要顺序接种疫苗，这对市场来说既不方便又昂贵。这些策略大多使用RIV或VLP格式来确定疫苗效力。许多相同的免疫原已经在基于SIV和基于WIV的疫苗中进行了测试。SIV和WIV平台都能激发具有广泛反应性HAI活性的抗体，从而在攻击后产生保护作用。表达cHA的二价重组SIV被批准用于临床I期试验，结果显示，在接种疫苗420天后，该疫苗产生了具有多种功能的强干细胞结合抗体，如刺激抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用(ADCC和ADCP)，且这些抗体保持比安慰剂组高2倍。 4.2. HA 基于头部的策略尽管茎区更保守，但抗体与茎的结合亲和力低于头部特异性抗体。使用各种漂移菌株之间具有共同表位的HA头部区域的共识策略旨在克服球状头部结构域的超变异性。首先，研究人员通过计算设计了包含来自各种菌株的共同结构的全长HA分子。然而，流行菌株在IAV的亚型中占主导地位，这使得这种策略的范围不那么广泛。因此，选择最能代表系统发育树每个分支多样性的病毒株的集中式HA策略旨在克服采样的偏差并提供更广泛的保护。计算优化的广泛反应性抗原（COBRA）与集中式 HA 策略相似，但使用了多轮分层共识构建来生成 HA 结构。据报道，所有这些策略都在体内产生预期的广泛保护，并且它们大多是在rHA中制定的。然而，由于 rHA 的抗原性降低，需要多剂（多达 3 次疫苗接种）和添加佐剂才能达到预期的有效性。为了提高抗原性，研究人员在PR8病毒中表达了COBRA HA抗原，然后将其分裂灭活以产生COBRA-SIV。该疫苗被证明可有效引发针对多种漂移的 H1N1 和 H3N2 菌株的交叉反应抗体，并保护雪貂免受病毒攻击。在最近的一项研究中，研究人员设计了一种猪 H3 抗原，作为重组 A/WSN/1933 （H1N1）病毒获救，然后将其灭活以产生 WIV 。接种WIV 疫苗的猪对各种猪和人类流感 H3 病毒株的广泛反应抗体是商业猪 WIV 疫苗的 8 倍。凭借这些有希望的临床前和临床数据，IIV具有开发下一代流感疫苗的优势。此外，重组病毒的设计还有更大的空间，例如，通过替换 HA 和神经氨酸酶（NA）来生产 6 + 2 重组病毒。NA作为通用流感疫苗设计的次要靶点，比HA更保守，自然引发交叉保护性抗体。NA特异性抗体可以阻断NA的酶活性，从而抑制感染细胞释放新产生的病毒粒子。5.新一代佐剂为了增强VE，佐剂通常用于研究和临床，例如，Seqirus生产的四价灭活流感疫苗是用MF59配制的，MF59是角鲨烯油的水包油乳剂。据报道，在三价流感疫苗中添加MF59可使老年人流感感染后住院率降低58.5%。因此，除了抗原外，下一代佐剂也是以UIV为目标开发的。病原体识别模式（PPPs）激动剂是新佐剂开发的一个有前途的方向，可刺激先天免疫，从而在适应性免疫之间架起桥梁。TLR 激活剂被设计并证明可显着增强体液反应、Th1/2 激活以及对同源、异源和异型病毒攻击的保护。此外，在病毒感染过程中被激活的环状GMP-AMP干扰素合成酶刺激因子（cGAS-STING）通路是另一个受欢迎的靶点。2′3′-环状GMP-AMP（cGAMP）有效激活cGAS-STING，在刺激抗病毒状态方面显示出良好的效果。更重要的是，在不增加抗原剂量的情况下，cGAMP佐剂疫苗可以在免疫衰老小鼠中将存活率提高到无佐剂疫苗的4-5倍，这对老年人群显示出巨大的优势。通常，佐剂旨在增强抗体反应，这在上面总结的佐剂中已经得到充分证实。刺激T细胞的佐剂，尤其是CTL，值得更多关注，因为CTL主要负责消除细胞内病原体。令人鼓舞的是，最近的一项研究用C34（一种新型糖脂佐剂）配制了cHA蛋白疫苗，与主要诱导体液免疫的明矾相比，该配方可诱导多约2倍的多株特异性的中和抗体和CD4和CD8 T细胞。此外，通过识别内部病毒蛋白，T细胞的反应性自然比抗体更多样化。为了更好地促进T细胞免疫，科学家们开发了R-DOTAP，这是一种阳离子纳米颗粒，可以将蛋白质或肽抗原递送到细胞中，从而刺激交叉呈递并激活CTL。据报道，与未含佐剂的 rHA 相比，用 R-DOTAP 佐剂的 COBRA rHA 引起的广泛反应性抗体水平高 6 Log2，并将存活率从 30%（未含佐剂 rHA）提高到 100% 。6.结论季节性流感疫苗用于预防季节性流行和大流行性流感爆发已有80多年的历史。尽管甲醛的使用历史悠久，但BPL最近被批准用于流感病毒疫苗生产，与福尔马林相比，其疗效和安全性有所提高。为了克服流感病毒的高突变率，优化生产生物工艺和开发通用流感病毒疫苗可能是满足下一代流感疫苗迫切需求的一种有前途的方法。旨在设计能够引起对多种流感菌株的广泛保护的抗原的各种策略正在开发中，并产生了令人兴奋的结果。IIV在美国长期以来一直受到良好监管，是应用这些设计抗原的主要形式。此外，新一代佐剂的加入可以进一步扩大交叉反应性并优化VE。总而言之，携带修饰抗原结构的佐剂BPL灭活重组流感病毒将是UIV的一个有前途的候选者。7.专家意见每年，医疗保健和制药行业花费数百万美元设计和制造年度流感疫苗。然而，由于疫苗的有效性不可靠和高危人群，每个季节都有流感病毒感染导致住院甚至死亡。下一代流感疫苗可能在所有人群中引发保护性免疫预防严重疾病，甚至在更长的时间内预防多种漂移毒株的传播。在未来的10年或20年里，使用重组病毒为基础的IIV疫苗是一种很有希望的候选疫苗，可以保护人们免受漂移的流感病毒株的侵害。这将节省大量的金钱和时间。更重要的是，随着目前开发下一代佐剂的进展它可以保护对疫苗接种反应不佳的高危人群。更广泛的保护和适用于更多的年龄组，也将为社区提供更好的群体免疫力。这将保护无法接种疫苗的人群，例如免疫力低下的患者。然而，由于流感病毒的抗原进化和人畜共患库，流感病毒感染可能始终具有挑战性。尽管设计了各种策略来克服HA/NA的高变异，但一旦应用于流感疫苗，它可能成为影响进化方向的选择压力的一部分。最终，流感病毒将进化成不同于疫苗株的新毒株，并从先前存在的免疫系统中逃脱。这也可能是一个潜在的问题，因为大多数人将在免疫naïve对进化的新菌株，这可能会造成全球负担。事实上，就目前的季节性流感疫苗而言，也存在选择压力，而且变异的流感毒株总是对公众健康构成威胁。对全球分离株的严格监测仍将是监测新突变株出现和防止其广泛传播的有力工具。因此，需要及时更新下一代广泛反应性通用流感病毒疫苗。尽管如此，它的接种频率将低于目前每年季节性流感疫苗的接种频率。重组流感病毒的另一个问题是研究过程中的安全性问题。在实验室中获救的人工病毒确实为设计下一代流感疫苗提供了优势。然而，其发病机制尚未研究。不同抗原在同一种病毒中的重组可能改变骨干毒株的发病机制或感染性，这可能导致实验的生物安全性要求不同。尽管由于重组病毒中没有引入新的抗原，它们的致病性不应该更高，但随着更多的重组病毒获救，它们的发病机制需要在未来进行评估。宿主和流感病毒之间的战斗已经持续了几个世纪，最早的流感感染证据出现在公元前412年。使用目前的流感疫苗，大多数接种疫苗的人只有轻微的症状。然而，流感的传播仍然很普遍，仍然有严格遵守规定的报告。下一代流感疫苗如果应用于大多数人群，将能够通过诱导持久抗体和更多样化的免疫记忆来控制流感的流行并改善疾病的严重程度。设计抗原的技术和新佐剂的开发也将促进针对其他病原体的疫苗设计，特别是那些具有快速突变率的病原体。利用先进的反向转基因病毒技术和优化的灭活生物工艺，重组病毒灭活疫苗为所有传染病提供了一种潜在的解决方案。参考资料：Shi H, Ross TM. Inactivated recombinant influenza vaccine: the promising direction for the next generation of influenza vaccine. Expert Rev Vaccines. 2024 Jan-Dec;23(1):409-418. doi: 10.1080/14760584.2024.2333338. Epub 2024 Mar 25. PMID: 38509022; PMCID: PMC11056089. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗临床研究

2024-07-09

·PRNewswire

CSL Seqirus Begins Shipping Its Portfolio of Influenza Vaccines for the 2024/25 Flu Season

CSL Seqirus is the only manufacturer to offer a differentiated influenza vaccine for all eligible people aged six months and older in the United States. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) trend findings indicate a significant decline in influenza vaccination rates, which poses a serious risk to public health infrastructure and underscores the importance of receiving an annual influenza vaccination.1,2 According to the CDC, it is recommended that all eligible people aged six months and older receive their annual influenza vaccine, especially people at an increased risk of severe influenza-related complications, such as older adults, pregnant people, and children under five years old.2,3 SUMMIT, N.J., July 9, 2024 /PRNewswire/ -- CSL Seqirus, a business of CSL (ASX: CSL), today announced that it has commenced shipping its differentiated portfolio of influenza vaccines. This year, the company's influenza vaccines are being produced as trivalent influenza vaccine (TIV) formulations, in compliance with the U.S. Food and Drug Administration's (FDA) directive to remove the B/Yamagata strain.4 "We are proud to support healthcare providers in their efforts to vaccinate their patients and communities to help turn around concerning declines in seasonal influenza vaccination rates," said Stefan Merlo, Vice President of Commercial Operations, North America, CSL Seqirus. "We are a committed partner in public health and are doing our part to educate, inform, and meet the evolving needs of the public, ensure customers are prepared for the upcoming flu season, and help reverse this downward trend to restore vaccination rates." This season, the 2024/25 influenza vaccine portfolio for CSL Seqirus, the only manufacturer to offer a differentiated influenza vaccine option approved for use in people aged six months and older, includes: FLUCELVAX® (Influenza Vaccine), the first and only cell-based influenza vaccine indicated for use in people six months and older.5 FLUAD® (Influenza Vaccine, Adjuvanted), the first and only adjuvanted seasonal influenza vaccine for adults 65 and older, which is preferentially recommended by the Centers for Disease Control and Prevention's (CDC) Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) over standard-dose influenza vaccines.6,7 FLUAD contains an MF59® adjuvant that is designed to strengthen, broaden, and lengthen the immune response when added to an influenza vaccine.6,8,9 AFLURIA® (Influenza Vaccine), an egg-based, influenza vaccine approved for use in eligible people six months of age and older.10 The impact of declining vaccination rates poses a serious risk to public health infrastructure, with preliminary estimates from the CDC reporting an increase in influenza-related hospitalizations and deaths last season, in comparison to seasons prior, as well as an overburdened healthcare system.11,12 Across all age cohorts, vaccination rates experienced double-digit percentage declines over the past three flu seasons according to internal calculations based on influenza tracking data.13 This includes a notable 22% drop among children aged 6 months to 18 years and a 14% decrease in adults over 65, a group that typically maintains stable immunization rates.13 Additionally, the public health burden of influenza outpaces other respiratory illness.11,14,15 During the 2023/24 flu season, influenza accounted for nearly half of hospitalizations attributed to infectious diseases including influenza, COVID and respiratory syncytial virus (RSV) combined and over half of total deaths.11,14,15 This data underscores the importance of the CDC's recommendation that all eligible people aged six months and older receive an annual influenza vaccination as an essential measure to help prevent influenza and its complications.2 This is especially important for those at an increased risk of severe influenza-related complications, such as older adults, pregnant people, and children under five years old.3 "Influenza continues to pose a significant threat, as evidenced by recent flu seasons," said Dr. Gregg Sylvester, Chief Health Officer, CSL Seqirus. "As we begin distributing influenza vaccines to healthcare providers throughout the U.S., it is imperative that we work to maintain high vaccination rates this season to help reduce the burden of influenza-related illnesses and the risk of severe outcomes." For additional information on our influenza vaccines for the upcoming flu season as well as resources about vaccination campaigns and CDC guidance, visit flu360.com. About Seasonal Influenza Influenza is a common, contagious seasonal respiratory disease that may cause severe illness and life-threatening complications in some people.16 Influenza can lead to clinical symptoms varying from mild to moderate respiratory illness to severe complications, hospitalization and in some cases, death.16 Because transmission of influenza viruses to others may occur one day before symptoms develop and up to 5 to 7 days after becoming sick, the disease can be easily transmitted to others.16 Preliminary estimates from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) report that during the 2023/24 influenza season, there were an estimated 390,000-810,000 influenza-related hospitalizations in the U.S.11 The CDC recommends annual vaccination for people aged six months and older, who do not have any contraindications.2 Since it takes about two weeks after vaccination for antibodies to develop in the body that help protect against influenza virus infection, it is recommended that people get vaccinated before influenza begins spreading in their community.2 The CDC recommends that for most people who need only 1 dose of flu vaccine, vaccination should ideally happen in September or October.2 About CSL Seqirus CSL Seqirus is part of CSL (ASX: CSL). As a global leader in the protection of public health and one of the largest influenza vaccine providers in the world, CSL Seqirus is committed to preventing infectious diseases, like influenza and COVID-19, and is a transcontinental partner in pandemic preparedness. With state-of-the-art production facilities in the U.S., the U.K. and Australia, and leading R&D capabilities, CSL Seqirus offers a broad portfolio of innovative, differentiated vaccines in more than 20 countries around the world. For more information about CSL Seqirus, visit . About CSL CSL (ASX: CSL; USOTC: CSLLY) is a global biotechnology company with a dynamic portfolio of lifesaving medicines, including those that treat haemophilia and immune deficiencies, vaccines to prevent influenza, and therapies in iron deficiency and nephrology. Since our start in 1916, we have been driven by our promise to save lives using the latest technologies. Today, CSL – including our three businesses: CSL Behring, CSL Seqirus and CSL Vifor – provides lifesaving products to patients in more than 100 countries and employs 32,000 people. Our unique combination of commercial strength, R&D focus and operational excellence enables us to identify, develop and deliver innovations so our patients can live life to the fullest. For inspiring stories about the promise of biotechnology, visit CSLBehring.com/Vita and follow us on Twitter.com/CSL. For more information about CSL, visit . Intended Audience This press release is issued from CSL Seqirus in Summit, New Jersey, USA and is intended to provide information about our global business. Please be aware that information relating to the approval status and labels of approved CSL Seqirus products may vary from country to country. Please consult your local regulatory authority on the approval status of CSL Seqirus products. Forward-Looking Statements This press release may contain forward-looking statements, including statements regarding future results, performance or achievements. These statements involve known and unknown risks, uncertainties and other factors which may cause our actual results, performance or achievements to be materially different from any future results, performances or achievements expressed or implied by the forward-looking statements. These statements reflect our current views with respect to future events and are based on assumptions and subject to risks and uncertainties. Given these uncertainties, you should not place undue reliance on these forward-looking statements. USA-CRP-24-0016 MEDIA CONTACT Tiffany Cody +1 (908) 370-1863 [email protected] FLUAD ® (Influenza Vaccine, Adjuvanted), FLUCELVAX® (Influenza Vaccine), and AFLURIA® (Influenza Vaccine) IMPORTANT SAFETY INFORMATION What are FLUAD® (Influenza Vaccine, Adjuvanted), FLUCELVAX® (Influenza Vaccine), and AFLURIA® (Influenza Vaccine)? FLUAD is a vaccine that helps protect people aged 65 years and older from the flu. FLUCELVAX and AFLURIA are vaccines that helps protect people aged 6 months and older from the flu. Vaccination with any of these may not protect all people who receive the vaccine. Who should not receive FLUAD, FLUCELVAX, or AFLURIA? You should not receive FLUAD nor AFLURIA if you have a history of severe allergic reactions (e.g., anaphylaxis) to any component of the vaccine, including egg protein, or to a previous influenza vaccine. You should not receive FLUCELVAX if you have a history of severe allergic reactions (e.g., anaphylaxis) to any component of the vaccine. Before receiving FLUAD, FLUCELVAX, or AFLURIA, tell your healthcare provider about all medical conditions, including if you: have ever had Guillain-Barré syndrome (severe muscle weakness) within six weeks after getting a flu vaccine. The decision to give any flu vaccine should be made by your healthcare provider, based on careful consideration of the potential benefits and risks have problems with your immune system or are taking certain medications that suppress your immune system, as these may reduce your immune response to the vaccine have ever fainted when receiving a vaccine What are the most common side effects of FLUAD, FLUCELVAX, and AFLURIA? pain, tenderness, redness, itching, bruising, and/or swelling where the vaccine was given headache extreme tiredness muscle aches feeling unwell (malaise) Additional side effects seen in children include: raised hardened area where the vaccine was given changes in eating habits/loss of appetite sleepiness irritability diarrhea These are not all the possible side effects of FLUAD, FLUCELVAX, and AFLURIA. You can ask your healthcare provider for more information and for advice about any side effects that concern you. What do I do if I have side effects? Report any severe or unusual side effects to your healthcare provider . To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact CSL Seqirus at 1-855-358-8966 or VAERS at 1-800-822-7967 or . Before receiving any of these vaccines, please see the full US Prescribing Information for FLUAD, FLUCELVAX, or AFLURIA. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about FLUAD, FLUCELVAX, or AFLURIA that is written for healthcare professionals. REFERENCES 1 Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Flu Vaccination Coverage Update. Retrieved from: . Accessed June 2024. 2 CDC. Who Needs a Flu Vaccine and When. Retrieved from: . Accessed June 2024. 3 CDC. People at Higher Risk of Flu Complications. . Accessed June 2024. 4 Food and Drug Administration (FDA). Center for Biologics Evaluation and Research. 184th Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee. March 2024. Retrieved from: . Accessed June 2024. 5 FLUCLEVAX. Package Insert. CSL Seqirus Inc. 6 FLUAD. Package Insert. CSL Seqirus Inc. 7 Grohskopf LA, Blanton LH, Ferdinands JM, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2023–24 Influenza Season. MMWR Recomm Rep 2023;72(No. RR-2):1–25. DOI: . 8 Frey SE, Aplasca-De Los Reyes MR, Reynales H, et al. (2014). Comparison of the safety and immunogenicity of an MF59®-adjuvanted with a non-adjuvanted seasonal influenza vaccine in elderly subjects. Vaccine. 2014;32:5027-5034. 9 O'Hagan DT, Ott GS, Nest GV, Rappuoli R, Giudice GD. (2013). The history of MF59® adjuvant: a phoenix that arose from the ashes. Expert Rev Vaccines: 2013;12(1): 13-3. 10 AFLURIA. Package Insert. CSL Seqirus Inc. 11 CDC. 2023-2024 Preliminary In-Season Burden Estimate. Retrieved from: . Accessed June 2024. 12 CDC. Disease Burden of Flu. Retrieved from: . Accessed June 2024. 13 IQVIA PharMetrics Plus Administrative Claims Database. 14 CDC. RSV Surveillance & Research. Retrieved from: . Accessed June 2024. 15 CDC. COVID Data Tracker. . Accessed June 2024. 16 CDC. Key Facts about Influenza. Retrieved from . Accessed June 2024. SOURCE CSL Seqirus

疫苗上市批准

100 项与 Inactivated quadrivalent influenza vaccine (Seqirus GmbH) 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	J07BB01	-

研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
甲型流感病毒感染	美国	Seqirus Pty Ltd.	2007-09-28
乙型流感病毒感染	美国	Seqirus Pty Ltd.	2007-09-28
流感病毒感染	丹麦	Scandinavian Regulatory Services AB	1997-12-30
流感病毒感染	芬兰	Scandinavian Regulatory Services AB	1997-12-30
流感病毒感染	荷兰	Scandinavian Regulatory Services AB	1997-12-30
流感病毒感染	瑞典	Scandinavian Regulatory Services AB	1997-12-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02255409 (CTgov)	临床3期	流感病毒感染	607	Adjuvanted Quadrivalent Subunit Influenza Virus Vaccine (aQIV)	遞齋觸憲製膚遞築窪鹹 = 獵齋醖糧齋網顧獵餘蓋繭鹽夢構鑰襯鑰顧壓範 (積壓醖醖餘鑰選糧膚醖, 顧積網憲廠襯觸構築築 ~ 膚窪積觸願製願築製觸) 更多	-	2023-03-15
NCT02914275 (CTgov)	临床3期	流感病毒感染	2,250	Seqirus Quadrivalent Inactivated Influenza Vaccine (Seqirus QIV Cohort A)	顧糧願遞膚淵糧製醖獵(鹹範觸鏇鹽築鬱鏇鹽壓) = 膚艱鏇鬱廠繭繭製鑰齋鏇糧餘艱構糧鑰襯鑰願 (壓齋構構範窪繭窪簾餘, 網衊願齋獵簾鹹製顧網 ~ 鑰鑰積鏇製餘選網獵窪) 更多	-	2019-01-23
				Seqirus Quadrivalent Inactivated Influenza Vaccine (Seqirus QIV Cohort B)	顧糧願遞膚淵糧製醖獵(鹹範觸鏇鹽築鬱鏇鹽壓) = 鬱鏇餘窪繭蓋繭襯顧淵鏇糧餘艱構糧鑰襯鑰願 (壓齋構構範窪繭窪簾餘, 糧憲鏇餘鏇網製遞齋積 ~ 齋憲鬱鹹鬱鑰壓積積觸) 更多
NCT01857297 (CTgov)	临床4期	流感病毒感染	120	CSL Influenza Vaccine (Adults (18 to 59 Years))	願襯餘鏇鏇淵獵衊餘鹽 = 壓衊糧壓糧壓蓋網觸鹽構鑰襯繭窪襯壓遞襯製 (顧構淵鑰選憲憲夢鏇鏇, 鹹齋壓壓壓選壓壓鑰鹹 ~ 餘獵夢鹹齋襯衊顧憲窪) 更多	-	2014-01-15
				CSL Influenza Vaccine (Older Adults (60 Years or Older))	願襯餘鏇鏇淵獵衊餘鹽 = 憲繭願鹽襯選餘構鹽衊構鑰襯繭窪襯壓遞襯製 (顧構淵鑰選憲憲夢鏇鏇, 選膚簾衊蓋廠鏇鏇窪簾 ~ 鬱範製鹽遞艱艱積淵鑰) 更多
NCT01591837 (CTgov)	临床4期	流感病毒感染	120	CSL Influenza Vaccine (Adults)	醖糧獵製廠窪範繭蓋顧 = 積艱艱窪餘鬱夢鹹醖獵齋鹹淵窪蓋鏇選鹹廠鹽 (鹹醖遞憲襯廠鏇廠範鏇, 壓窪鹽鹹夢膚獵窪築構 ~ 顧窪鹹願觸簾鹹築觸壓) 更多	-	2013-11-18
				CSL Influenza Vaccine (Older Adults)	醖糧獵製廠窪範繭蓋顧 = 選蓋鑰獵憲夢願廠製簾齋鹹淵窪蓋鏇選鹹廠鹽 (鹹醖遞憲襯廠鏇廠範鏇, 壓選糧餘選鏇築網蓋憲 ~ 顧積選壓願淵衊醖簾憲) 更多
NCT01113580 (CTgov)	临床4期	流感病毒感染	120	Enzira® Vaccine (Adults)	積膚構遞夢選顧鹹壓廠 = 繭壓餘網網膚窪窪憲製廠餘製齋築窪鹹願糧淵 (築網鹽簾壓製窪廠醖夢, 積鹽鏇餘獵艱鹹蓋鏇遞 ~ 獵窪淵憲範窪窪選鹽醖) 更多	-	2012-07-18
				Enzira® Vaccine (Older Adults)	積膚構遞夢選顧鹹壓廠 = 鹽襯範鹽蓋鑰鹽鹽鑰鏇廠餘製齋築窪鹹願糧淵 (築網鹽簾壓製窪廠醖夢, 廠鬱壓壓膚衊艱製簾觸 ~ 鑰鹽獵醖廠蓋餘獵構簾) 更多
NCT00735475 (CTgov)	临床4期	流感病毒感染	1,268	Afluria (Afluria® Group)	膚壓襯餘衊遞醖遞蓋夢(醖夢顧繭築築簾顧廠簾) = 願壓艱餘願範範積廠顧餘壓鬱鬱艱艱醖窪製築 (簾網衊憲鑰願襯蓋鏇積, 願憲繭遞醖獵醖糧築鬱 ~ 艱衊構網鬱遞壓膚糧構) 更多	-	2011-09-01
				Fluzone (Fluzone® Group)	膚壓襯餘衊遞醖遞蓋夢(醖夢顧繭築築簾顧廠簾) = 襯餘顧築獵齋膚網簾選餘壓鬱鬱艱艱醖窪製築 (簾網衊憲鑰願襯蓋鏇積, 範網壓觸蓋簾築齋夢艱 ~ 襯衊憲鹽艱膚構淵鹹築) 更多