ICTCAR CRC(Innovative Cellular Therapeutics)

2024年伊始，CAR-T研发领域不断传来好消息，近日世界权威期刊《自然医学（nature medicine）》上，报道了首次使用 双靶点CAR-T细胞（即CART-EGFR-IL13Rα2细胞） 治疗 胶质母细胞瘤（GBM） ， 显示出初步活性和安全性 ， 在治疗短短2天内，MRI就已出现肿瘤缩小表现 ，这意味着CAR-T在治疗实体瘤的有效性、持久性方面再进一层楼，攻克实体瘤指日可待！ ▲截图源自“nature medicine” 双靶点CAR-T具有强大抗肿瘤活性，治疗2天内肿瘤奇迹般缩小 CAR-T细胞疗法已获FDA批准，用于治疗多种血液系统恶性肿瘤。近年来，研究人员一直在努力研发并提升CAR-T细胞，用于对抗各类实体瘤。 本次应用的“双靶点”CAR-T细胞，打破了传统CAR-T只具有单一靶点的局限性，针对脑肿瘤常见的两种相关蛋白，即 表皮生长因子受体 （ EGFR ，存在于约60%的胶质母细胞瘤中）、 白细胞介素13受体α2 （ IL13Rα2 ，存在于约75%的胶质母细胞瘤中），进行研发。 在1期试验（NCT05168423）中，纳入6例复发性胶质母细胞瘤患者，采用鞘内注射的方式，对患者施用这款“EGFR”和“IL13Rα2”双靶点CAR-T细胞（即CART-EGFR-IL13Rα2）后， 24~48小时复查MRI显示，所有6例患者的肿瘤体积均缩小 （详见下图），而且部分患者缩小状态维持数月。此外， 神经毒性也在可控范围内 。 图1 一例胶质母细胞瘤患者治疗前后MRI变化 ▲图源“Penn Medicine News”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，CART-EGFR-IL13Rα2细胞在治疗复发性胶质母细胞瘤方面，具有初步的安全性及生物活性。全球肿瘤医生网小编会持续关注后续研究报道，也期望它能早日上市惠及更多的患者。其实除了这款新型双靶点CAR-T细胞外，还有多款CAR-T细胞在实体瘤治疗领域，获得了不俗的疗效，下面简单盘点一下，以供参考。 国研GPC3 CAR-T细胞，晚期肝细胞癌患者无瘤生存超7年 ▲截图源自“WILEY Online Library” 国际知名期刊《Cancer Communications（癌症通讯）》，介绍了1例晚期肝细胞癌患者，在接受国研创新——CAR-GPC3 T细胞治疗后，完全缓解长达7年的报道，引起了巨大轰动！ 这位54岁的男性肝细胞癌患者，既往接受过手术治疗，但效果不佳，术后3个月后癌症复发，在多次治疗后，出现 下腔静脉癌栓、腹膜后淋巴结转移 等表现。此时对他而言，临床已无更好的治疗方案。抱着最后的希望，他参加了中国进行的CAR-GPC3 T细胞临床试验。这款CAR-T细胞针对的是肝细胞癌中名为“GPC3”的癌胚抗原， GPC3因其在70%~80%的肝细胞癌中高表达，而在正常组织中几乎不表达，因而被认为是精准治疗肝癌细胞的“黄金”靶标！ 该患者在入组接受CAR-T细胞联合局部治疗2周后，达到了完全缓解（详见下图）。幸运的是，截至目前他 已实现7年以上无瘤生存 。值得一提的是，在此期间，该患者除口服抗乙型肝炎病毒（HBV）药物治疗外，并未接受其他抗癌治疗。 CAR-T 疗法招募进行时： 目前有多款CAR-T临床实验正在进行中，主要针对以下癌种： Claudin18.2 ：用于治疗胃癌，胰腺癌等； 间皮素 （mesothelin）：用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌； CEA ：用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌； MUC-1 ：用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌; GPC3： 用于治疗肝癌; GUCY2C ：用于治疗结直肠癌； PSMA ：用于治疗前列腺癌等； EGFＲvII ：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤； B7-H3 ：用于治疗尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）。 上述癌种患者如果想检测相关靶点或寻求CAR-T疗法帮助，可提交资料至 全球肿瘤医生网医学部 进行初步评估。 国研CT041宣战胰腺癌，肿瘤大幅缩小 ▲截图源自“BMC”网站 2023年11月，《血液学与肿瘤学杂志》报道了一例转移性胰腺癌患者，在接受国研CT041治疗后，靶病灶和转移灶明显缩小的的案例。 该患者为58岁女性，既往接受标准治疗失败，肿瘤持续进展，已发生全身转移。万念俱灰下，她入组接受了CT041细胞回输治疗。这是一款针对 CLDN18.2（即Claudin18.2，在胰腺癌中高表达）的新型CAR-T细胞产品 ，既往在治疗消化系统恶性肿瘤中获得了良好的缓解率。该患者在CT041治疗后，幸运的达到 部分缓解（PR），靶病灶显著缩小30%以上，同时肺转移也出现了大幅缩小 （详见下图）！ 图 患者治疗前后肺部影像学评估 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注;“★”表示“原发病变”。 CAR-T在其他实体瘤治疗领域大放异彩 PART1 晚期铂耐药卵巢癌，PRGN-3005治疗后疾病控制率高达85.7% PRGN-3005是一种Ultra CAR-T细胞疗法，用于治疗 晚期复发性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌 等。 《临床肿瘤学杂志》发表了“PRGN-3005治疗复发或难治性卵巢癌”的1/1b期临床研究结果，在入组的25例可评估患者中，其中位年龄为64岁(38-76)，既往接受过8种治疗方案的大量预处理。将这些患者分为三组，即环磷酰胺LD治疗组（IVLD，n=7）、经腹膜内(IP)输注组（C1，n=12）、经静脉(IV)输注组（C2，n=6）。 结果显示，IVLD组患者首次再分期时的 疾病控制率(DCR)高达85.7%，CA125平均降低了27.4% ， 靶肿瘤负荷降低57% (4/7)。在接受第二次PRGN-3005回输治疗后，1例患者的 目标肿瘤负荷减少28% 。且未发生与PRGN-3005相关的严重不良反应，如≥3级细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性、剂量限制性毒性等。 综上，PRGN-3005 Ultra CAR-T细胞疗法，在治疗卵巢癌中获得了较为理想的疾病控制率（DCR）率，且耐受性良好、总体肿瘤负荷减少。 PART2 结直肠癌：GCC19CART治疗后，客观缓解率达50% GCC19CART是由上海斯丹赛生物公司研发的一款CAR-T细胞产品，已获得美国食品和药物管理局（FDA）授予的快速通道资格，用于治疗结直肠癌。 根据实体肿瘤疗效评价标准，13例1级剂量组患者的 客观缓解率（ORR）达15.4% (2/13)，8例2级剂量组患者的 ORR达50% (4/8)！ 小编寄语 美国生物学家乔治•戴利曾说过：“如果说20世纪是药物治疗的时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代”。随着医学技术的不断发展，以过继性免疫细胞治疗、癌症疫苗等为代表的肿瘤免疫疗法，也成了继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤治疗方法。 其中就不得不提到获得突破性进展的CAR-T细胞疗法，随着多款产品相继获批上市，CAR-T进入井喷式的发展模式。目前国内共有24家企业布局CAR-T疗法，包括 驯鹿医疗、传奇生物、复星凯特科济生物、药明巨诺、信达生物、西比曼生物 等。研究人员也在不断探索新的靶点、甚至开发双靶点，以尝试用于多款实体瘤的治疗。全球肿瘤医生网小编也希望在各国专家的共同努力下，CAR-T细胞可以早日突破价格和实体瘤的瓶颈，让更多晚期癌症患者受益！ 参考资料 [1]Bagley SJ,et al.Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 Mar 13. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-024-02893-z [2]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive metastatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol.2023 Sep 9;16(1):102. https://jhoonline-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13045-023-01491-9 [3]https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/march/dual-target-cell-therapy-appears-to-shrink-brain-tumors

作者 | 孙致远、江波（臻格生物）编辑 | 芝麻核桃012023年：数据回顾1.1 2023年国产新药IND&NDA大爆发2023年，国产新药首次IND品种数量达到694个，在总量高位的情况下保持了34%快速增长，创出历史新高（剔除疫苗/中药，品种去重）。国产新药首次获批品种数量为27个，同比增长145%，创出历史新高，2024年将迎来获批又一个元年。数据来源：公开资料等1.2 2023年国产新药海外授权迎来收获期2023年，国产新药在海外授权方面取得了巨大成就。海外授权合计首付款和里程碑金额超过400亿美元，授权或合作项目数量超过100个。其中，百利天恒对BMS授权BL-B01D1的首付款和交易总金额均创出了历史新高；和黄将呋喹替尼授权给武田制药，首付款4亿美元，为小分子授权首付款最高；诚益生物授权AZ的小分子GLP-1总金额达到20.1亿美元，为小分子总金额最高；同时，跨国公司开始出现产品和公司的并购，包括诺和诺德收购亨利医药ocedurenone、阿斯利康收购亘喜生物公司。数据来源：公开资料等022024年：Biotech的增长与反弹2.1 出现了技术平台的非线性发展潜力，商业模式与Genmab相似领先的生物技术公司Genmab，总部位于丹麦，专注于抗体药物研发和对外授权。该公司的合作模式主要分为两种：1）Genmab Proprietary Products（公司拥有至少50%权益的专有产品）；2）Partnered Products（利用Genmab技术由合作伙伴主导开发和商业化的合作产品）。Genmab凭借卓越的抗体开发能力吸引了众多合作伙伴，包括强生、诺华、辉瑞、艾伯维、Seagen、Horizon、BioNTech等。截至目前，Genmab已经成功获批上市8款产品，而有20多款处于临床开发阶段。近年来，Genmab的营收也实现了新高，随着4款近年获批或即将获批的双抗产品放量，预计其营收将再次大幅增长。国内也出现了一批以技术见长的生物科技公司正在不断对外授权（如和铂、宜联、映恩等），这些公司的商业模式有望与Genmab对标，并有望在某一时刻迎来非线性发展。数据来源：公开资料等2.2 国际化势必会催生一批生物科技公司的非线性增长大适应症创造了众多市值巨头，而非线性发展已成为创新国际化的必然结果。一批重磅品种催生了一批生物制药公司，如第一三共、再生元、Vertex和Seagen等。国内自主研发实现国际化并完成非线性增长的生物科技代表包括百济神州、金斯瑞/传奇以及百利天恒。随着一批公司进入非线性发展阶段，各个领域将涌现新的龙头企业，这与“强者恒强”的市场逻辑和创新药“百花齐放”的产业现状形成了对比。客观上，一些优质生物科技公司尚未上市、在美股上市或者不在港股通，因此无法轻松配置。数据来源：公开资料等03展   望3.1 中国ADC成为世界第一梯队近年来，ADC领域取得了突破并且业务发展不断，成为创新药市场最为热门的领域之一。全球在研究新药一代ADC国产占比居世界首位，并且在多个经典靶点上开发了一批具有FIC/BIC潜力的在研产品。百利、博泰、翰森、和铂、映恩、康诺亚等公司的ADC产品已经实现了海外授权，其国际化潜力非常巨大。此外，还涌现出了双靶点ADC等新结构/新设计产品。数据来源：公开资料等3.2 ADC接下来关注什么谁能超越T-DXd？凭借出色的临床效果，T-DXd不仅引领了ADC的发展潮流，更成为HER2 ADC的标杆，显著提高了后续HER2 ADC药物的研发门槛。我们需要关注以下几个方面：1）是否有更优秀的安全性能，ILD（间质性肺病）比例是否可以更低；2）T-DXd在耐药市场中具有巨大潜力。那些老一代ADC靶点，即使效果不佳，也有望通过新平台技术成为新药，我们需要关注EGFR、MSLN、DLL3、CD33、PSMA等。同时，也要关注新的靶点和双靶点ADC。另外，谁能开发出新的广谱连接剂-毒素平台呢？百力司康的BB-1701采用Eribulin作为毒素，在HER2+ BC/GC和HER2低表达的BC中都取得了积极的疗效。基石药业采用PBD前体毒素的ROR1 ADC在淋巴瘤和实体瘤中展现了积极的信号。华东医药持股35%的Heidelberg Pharma公司也在开发α-鹅膏蕈碱毒素。数据来源：公开资料等3.3 IO+ADC正在开启肿瘤免疫新时代IO+ADC有望成为未来十年肿瘤免疫治疗的主线。在现有的免疫治疗方案中，多个适应症的一线治疗可能会从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%的扩容。中国公司有望在IO+ADC浪潮中扮演重要角色，并实现国际化的价值。我们需要着重关注百利天恒、科伦博泰、恒瑞医药、乐普生物等公司。数据来源：公开资料等数据来源：公开资料等3.4 实体瘤双特异性抗体迎来收获期康方生物的PD1/CTLA4双抗卡度尼利已获批上市，而PD1/VEGF双抗AK112也已提交上市申请。强生公司的EGFR/c-MET双抗Amivantamab已提交一线治疗EGFR+肺癌的上市申请，并预计其销售峰值可达50亿美元。安进公司的CD3/DLL3双抗SCLC在临床II期已经成功，并已提交上市申请。康宁杰瑞的HER2双抗KN026目前处于临床III期。百利天恒首创的EGFR/HER3双抗SI-B001针对PD-1经治肺癌目前处于临床III期。数据来源：公开资料等3.5 实体瘤CAR-T靶点进一步丰富实体瘤CAR-T治疗正处于不断突破的阶段。中国公司有望参与甚至引领这些突破，并最终在全球市场上分享成功。科济药业的CT041正在进行胃癌晚期III期注册研究，有望成为首个上市的实体瘤CAR-T产品。斯丹赛的GCC19 CAR-T用于治疗复发/难治性转移性结直肠癌患者，初步临床疗效显著优于标准疗法。西比曼的GPC3 CAR-T在晚期肝癌患者中取得了积极疗效，并已于2023年12月8日与阿斯利康达成合作。此外，2023年11月13日，传奇生物以1亿美元的首付款、10.1亿美元的里程碑付款以及分级特许权使用费将DLL3 CAR-T授权给诺华。数据来源：公开资料等04总   结2023年，整体国产抗体新药IND&NDA大丰收，国产抗体新药海外授权国际化加速。在这种节奏下，国内Biotech企业的技术平台非线性发展潜力出现，国际化有望带来一批Biotech非线性成长。在这当中，势必有一批企业在竞争中突围，实现突破与化茧成蝶的关键，中国抗体药物发展会越来越好。参考资料1. 华创研究，创新药手册2024:All that glitters is gold2. 澎湃新闻，又有跨国药企收购中国创新药企：诺华宣布收购信瑞诺医药3. 蓝鲸财经，ADC赛道火爆才刚开始，中国企业处世界第一梯队4. 每日经济新闻，抗体偶联药物赛道正进入井喷式发展，竞争程度和PD-1不一样5. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.LBA2 Journal of Clinical Oncology 39, no. 18_suppl Published online June 16, 2021.6. DOI: 10.1200/JCO.20.02712 Journal of Clinical Oncology 39, no. 7 (March 01, 2021) 704-712.关于臻格生物上海臻格生物技术有限公司上海臻格生物技术有限公司Zencore Biologics Co., Ltd.（简称“臻格生物”或 Zencore），提供从临床前开发到商业化生产的全方位CDMO服务，核心业务覆盖大分子生物药和抗体偶联药物的研发和生产、哺乳动物细胞培养基配方开发及生产、分析检测服务、质量及注册等服务，助推和加速全球药企和科研机构的大分子生物药物的产业化、国际化和商业化进程。臻格生物始终秉持“格物载物，尽善至臻”的价值观，集工艺之大成，做人人都用得起的好药，更好地为全球合作伙伴提供高质量、高效的CDMO服务。欲了解更多详细信息，请访问zencorebio.com 或关注臻格生物官方微信平台。声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。蒲公英生物运营团队给生物制药同仁拜年啦！