IPN-01087(3B Pharmaceuticals GmbH)

在过去的几十年里，放射性药物经历了重大的转变。最初，这些药物主要用于成像，以便早期诊断癌症和其他疾病。随着治疗和诊断技术的结合，放射性药物的发展已经彻底改变了这个领域。 诊疗一体化的放射性药物既能检测疾病，又能治疗疾病，为医疗提供了更具个性化的方法。正如Lantheus首席执行官Brian Markison所指出的那样，“放射性药物可以发现、战斗和跟踪。这些药物具有靶向特定癌细胞的独特能力，可提供诊断成像，并递送靶向治疗辐射来摧毁癌细胞”。 放射性药物市场呈指数级增长。一份Statista市场研究报告显示，预计到2032年，放射性药物领域的价值将达到140亿美元，而目前还未达到70亿美元。“这种增长将受到诊断和治疗放射性药物的创新、接受治疗的患者数量的增加，以及这些技术在各种癌症和神经病学中应用扩大的驱动。”Markison补充道。 1 发现、对抗、跟随 放射性药物正在成为一种强大的精准医学，能够“发现”、“对抗”和“跟踪”癌细胞。放射性药物包括一种靶向剂，结合放射性同位素，与癌细胞上的特定生物靶点结合。这种组合可以精确地将辐射输送到肿瘤，同时最大限度地减少对周围健康组织的伤害。这种方法使药物能够寻找到癌细胞，用靶向辐射摧毁，并跟踪治疗的有效性。 在“发现”阶段，放射性药物与肿瘤特异性抗原或受体结合，如前列腺特异性膜抗原（PSMA），用于前列腺癌的治疗。附着的放射性同位素会发出γ射线，可以通过PET（正电子发射断层显像术）或SPECT（单光子发射计算机断层显像术）等成像技术探测到，这使得临床医生能够可视化肿瘤的位置和大小。 “战斗”阶段包括将β或α粒子输送到癌细胞的放射性治疗。 “大多数已确立的疗法使用发射β粒子。这些粒子（比如镥-177）在体内传播的距离相对较远，会导致单链DNA断裂，从而破坏癌细胞的生长。”Back Bay Life Science Advisors管理合伙人Peter Bak解释道。 而发射α粒子（比如使用锕-225或铅-212粒子）可以造成短程辐射，这些粒子会导致双链DNA断裂。这意味着，α射线会不可逆转地破坏癌细胞，而不会损害肿瘤附近的健康组织。 在“跟随”阶段，放射性药物成像可以监测治疗效果，确保剩余癌细胞被识别和处理。Clarivate医疗保健研究和数据分析师Suchitra Ghoshal说：“许多放射性药物可以使用核医学技术进行成像，从而实现对治疗的精确靶向和监测。” 这种完整的治疗和监测周期，使放射性药物成为精准肿瘤学的有效和通用方法。最近，在投资和创新方面，该领域都在加速发展。 Ghoshal分享了她认为需要改进的关键领域： • 下一代放射性示踪剂 放射性示踪剂是一种先进的放射性化合物，用于PET和SPECT等成像技术，以可视化体内的生物过程。这些示踪剂通常针对与疾病（尤其是癌症）相关的特定生物标志物或代谢通路。市售放射性示踪剂的例子包括氟代脱氧葡萄糖（FDG）等。 • 诊疗学 将诊断和治疗能力结合在一起的诊疗放射性药物的发展增强了核医学个性化治疗方法。Ghoshal强调，诊疗市场正在经历显著增长，特别是在各种癌症的治疗方面，包括前列腺癌、神经内分泌肿瘤和淋巴瘤。研究人员也正在研究将纳米技术整合到诊疗放射性药物中，使用各种纳米载体，如脂质体和树枝状聚合物，以改善放射性核素的递送和靶向。 • 靶向放射性药物（TRPs） TRPs用于将放射性同位素特异性地递送到表达特定生物标志物的癌细胞或组织。这些药物由靶向分子、连接剂、螯合剂和放射性核素组成，可以精确靶向肿瘤细胞，类似于抗体-药物偶联物，旨在取代传统化疗。主要目标是最大限度地提高治疗效果，同时最大限度地减少对周围健康组织的损伤。TRPs正逐渐用于神经退行性疾病的诊断。 • 放射性药物领域的AI Ghostal强调了AI对该领域做出特别贡献的一种方法——计算机分子设计。“AI通过计算机模拟方法增强了放射性药物的设计和验证。这些方法利用计算模型来预测化合物的行为，包括它们的结合性质和药代动力学（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）。这种预测能力使开发过程更快、成本更低，减少了对传统体外和体内测试的依赖。AI的融合有望大幅扩大核医学的能力。” 2 待克服的挑战 Ghoshal指出，供应链管理是核医学面临的重大挑战。事实上，对于高效生产和分销放射性药物来说，特别是半衰期短的药物，维持可靠的供应链至关重要。 这一领域还需要专门的基础设施和目前缺乏的专业工作人员。Ghoshal表示：“训练有素的核医学医生数量有限，而且我们需要多学科专业知识来有效管理放射性药物，这阻碍了放射性药物的广泛应用。” 开发和生产的高成本从长远来看，可能会限制放射性药物的可及性。除了技术挑战之外，监管也是需要解决的问题。 “由于放射性药物的独特性，包括其放射性和辐射安全要求，我们有必要建立专门的监管框架。放射性药物需要广泛的非临床和临床研究以确保其安全性和有效性。”Ghoshal补充道。 这些研究除了非临床药理学、辐射暴露和影响以及影像学研究外，还包括确保人员安全参与生产和质量控制，以及在诊断过程中最大限度地减少对患者的辐射暴露，并最大限度地发挥治疗效果，同时最大限度地减少对健康组织的伤害。 因此，高速发展的放射性药物行业面临的挑战也确实阻碍了该领域的投资、合作和并购。 3 “重磅”放射性药物交易 目前放射性制药市场非常火爆，几笔交易对该领域产生了重大影响，其中包括Bracco Imaging和Blue Earth Diagnostics的收购案。 该笔收购扩大了Bracco Imaging在精准医疗和个性化诊断方面的投资组合。Blue Earth Diagnostics带来了新型PET显像剂，如Axumin（fluciclovine F 18），可用于疑似复发性前列腺癌患者的PET显像。 此外，Lantheus从Life Molecular Imaging获得了177Lu-DOTA-RM2和68Ga-DOTA-RM2的权益，使Lantheus的产品组合除了可用于治疗前列腺癌外，还增加了乳腺癌的适应症。这不仅加强了Lantheus在市场上的地位，也为患者提供了更广泛的治疗选择。 去年10月，GE医疗与SOFIE生物科学公司达成的协议，有望对放射性药物领域产生重要影响。根据合作协议，GE医疗将商业化和生产SOFIE生物科学公司的两种用于癌症成像应用的试验性成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）PET显像剂。 FAP是一种在癌症相关成纤维细胞（CAF）中高度表达的酶，CAF是肿瘤微环境的关键组成部分，支持癌细胞的生长和扩散。由于CAF存在于大多数肿瘤类型中，包括乳腺、胰腺、结肠、肺、肝和胃，因此FAP靶向诊断在肿瘤以及其他疾病（包括炎症、纤维化和关节炎）中具有巨大的潜力。 这些PET放射性示踪剂目前正在美国进行II期临床试验。 4 哪些放射性药物值得留意？ 过去的几年里，FDA已在该领域批准了多项产品。比如，Lantheus针对癌症的靶向PET显像剂PYLARIFY于2021年获批，用于基于血清前列腺特异性抗原（PSA）水平升高的疑似前列腺癌症转移患者和疑似复发患者。 2023年，Blue Earth Diagnostics用于识别PSMA阳性病变和用于检测前列腺癌复发的高灵敏度的POSLUMA获得批准。同年，Telix Pharmaceuticals的Illucix也被批准用于选择转移性去势抵抗性前列腺癌患者，适合接受靶向PSMA放射性配体疗法Pluvicto治疗者。 Ghoshal表示，放射性药物领域的大多数临床试验都集中在PSMA和FAPI靶点上。 以下是一些值得关注的试验： 此外，Lantheus在肿瘤学方面还拥有几个值得关注的候选产品：PNT2002在SPLASH试验中已显示出积极的顶线结果，预计今年还会披露更多数据；治疗阿尔茨海默病的晚期β淀粉样蛋白PET显像剂NAV-4694目前处于III期开发阶段。 被阿斯利康收购的Fusion Pharmaceuticals也是该领域的参与者，其用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者的FPI-2265疗法正处于II/III期临床阶段。FPI-2059是另一项处于I期临床的候选产品。这是一种NTSR1靶向α疗法，使用actinium-225，旨在治疗多种类型的实体瘤，包括胃肠道和胰腺癌。 5 放射性制药投资前景 大型制药公司正在积极收购放射性药物初创公司，增强他们在这一领域的能力。 2024年5月，诺华宣布收购Mariana Oncology。此次收购涵盖了一个强大的RLT项目组合，涉及一系列实体瘤适应症（如乳腺癌、前列腺癌和肺癌），包括针对小细胞肺癌的基于锕的先导RLT项目MC-339。 不少公司也选择建立战略伙伴关系，开发新型放射性药物。一个主要的例子是Eckert & Ziegler和Alpha-9 Theranostics之间的合作，以确保actinium-225的供应，这是下一代靶向放射性核素疗法的关键组成部分。 Lantheus首席执行官认为，未来几年将会出现一波新一代放射性药物，改善靶向制剂、螯合剂、安全持有放射性同位素的分子，确保同位素安全地运输到体内的目标部位，以及调整治疗指数的同位素。 毫无疑问，核医学将在未来不断发展，并为市场带来更多新的治疗方案，从癌症开始，拓展至神经退行性疾病等更多其他疾病。 国内众多中国医药公司也已进军核医学领域，越来越多的资本投向这一赛道。面对相对蓝海的核药产业，如何把握机遇，用好上下游资源，避免内卷，成就高质量的创新，实现临床疗效与商业价值的双赢？ 10月24-26日，同写意将携手烟台生物医药健康产业发展集团，邀请核药领域领军人物去往烟台，在蓝色药谷生命岛深度探讨中国核药产业创新的未来。 活动的第一天，中国科学院上海药物研究所分子影像中心主任、美国医学与生物工程院会士程震，东诚药业副总经理、蓝纳成生物总经理吴晓明，中信证券医药分析师袁聪敏，埃格林医药联合创始人兼CMO李长青等嘉宾，将针对核药行业现在和未来趋势进行现场分享，共寻企业合作发展大计。 会议日程 2024年10月24日 09:00-12:00　注册签到 12:00-13:00　写意午宴 14:00-15:00　参观学习 15:00-15:05　开场发言 15:05-15:20　领导致辞 15:20-15:35　园区推介 15:35-16:00　科学家说 中国放射性药物研究现状 程　震：中国科学院上海药物研究所分子影像中心主任，美国医学与生物工程院会士 16:00-16:20　企业家说 放射性药物产业发展实践及创新机遇  吴晓明：东诚药业副总经理，蓝纳成生物总经理 16:20-16:40　投资者说 百亿蓝海与投资方向，BD全球进展，未来趋势分析 袁聪敏：中信证券医药分析师 16:40-17:00　“核”以出海？ 核药的全球化开发 李长青：埃格林医药联合创始人兼CMO 17:00-17:10　茶歇☕ 17:10-18:00　圆桌对话 中国核药向何处去 ▶　核药原始创新-放射性药物靶点多样化趋势；火爆的市场与BD交易 须　涛（主持）：智核生物CEO，同写意核药俱乐部秘书长 ▶　核药全产业链开发与合作-同位素、供应链、CMC、安全评价、临床需求 喻   峰（主持）：亦立医药创始人、CEO 18:30-20:00　写意晚宴 2024年10月25日 参观考察交流 （本次活动定向邀约） 参考文章： The radiopharmaceutical revolution：From diagnosis to treatment, oncology and beyond；labiotech 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

本次以“突破瓶颈 打造健康产业新引擎”为主题，设一场主论坛和五场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。 2023年7月，韩国生物医药公司SK Biopharmaceuticals提出了新的战略规划，其中包括建设放射性药物疗法（RPT）的模式和平台，争取成为亚洲和美国的主要RPT公司之一。 整整一年后，SK Biopharmaceuticals与一家中国核药Biotech——辐联科技，达成了交易总额为5.715亿美元的合作。辐联科技授予SK Biopharmaceuticals对于FL-091放射性药物在全球范围内进行临床研究、开发、生产和商业化的独家权利，针对靶向神经降压素受体1型（NTSR1）阳性的癌症，SK公司还对辐联科技其他预选的RDC项目拥有优先谈判权。 今年以来，全球范围内的核药合作与交易不断，以MNC与Biotech达成的收购、投资或共同开发为主，或是国内核药公司之间的合作，而辐联与SK Biopharmaceuticals的BD，则是中国核药公司的首次license-out。 2024年核药领域交易合作，动脉网整理 辐联虽然成立时间不算久，却早已是一家全球性公司。除本土之外，辐联扎根欧洲，在这个核药政策最完善、产业链最成熟的地区快速生长，搭建了包括早研、采购、物流、临床开发在内的团队，对全球的研发、临床和供应链进行了布局。 2022年底，辐联曾以2.45亿美元的价格收购位于美国新泽西州的Focus-X Therapeutics，以补充在多肽领域的技术平台和产品管线，其中就包括潜在可用于治疗胰腺癌的神经降压素受体1型（NTSR1）靶向肽——这正是此次liccense-out的主角。NTSR1可调节神经肽激素神经紧张素在胃肠系统中的作用，NTSR1的过度表达与结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌以及头颈癌等有关，使其成为一个在诊断成像和放射性配体治疗方面具有前景的靶点。 完成收购后，Focus-X Therapeutics的创始人刘发博士成为辐联科技首席科学官。今年6月，刘发博士在2024年SNMMI（核医学和分子影像学会）年会汇报了NTSR1（FL-091）的积极临床前数据。该螯合放射性同位素的载体展现出了良好的生物分布特性和优异的抗肿瘤活性。研究表明不同适应症的NTSR1阳性率从10.71%到54.29%不等，其中头颈癌的阳性率最高，结直肠癌的H评分最高。 来源：辐联科技官网 目前国内在研核药管线前三靶点（PSMA、FAP、HER2）占比较高，适应症大多局限在前列腺癌和神经内分泌肿瘤。辐联的FL-091显然具有差异化优势，且根据辐联展示的数据，FL-091与另一款NTSR1靶向放射性配体（3B Pharmaceuticals的3BP-227）进行了对比，表现出显著增强的NTSR1结合亲和力，拮抗活性更高。因此，不难理解想要大力发展RPT的SK Biopharmaceuticals迅速相中这款临床前产品。 过去几年的ADC出海为中国Biotech开启了新的篇章，有了辐联的这一license-out交易，RDC出海也开始令人企盼，但RDC和ADC，可能是完全不同的故事。 1 核药，为什么要去韩国？ SK Biopharmaceuticals着力发展RPT是有迹可循的。事实上，韩国的核医学起步很早，1990年代末至2000年代初，韩国政府就开始投资核医学基础设施和人才培养，2005年国民健康保险开始覆盖PET/CT癌症诊断，极大促进了市场发展。根据国际原子能机构（IAEA）的数据，韩国在2019年时每百万人口拥有的PET/CT设备就已达到约4.8台，对比之下，中国预计到2030年这一数字约为2.43台。 2010年代起，韩国开始自主研发新型放射性药物，并开始向海外出口放射性药物和相关技术，出口地或授权地包括日本、美国、俄罗斯，以及中国。2018年，韩国最大的放射性药物公司DuChemBio与东诚药业签署协议，后者在中国开展协议许可产品“[18F]氟丙基甲酯基托烷注射液”的开发、注册、制造和销售。 不过，韩国的核药发展虽久，但长期着重于诊断性核药，直到近几年大力增加治疗性核药的投入，并给予政策支持：2019年，韩国食品药品安全部（MFDS）引入了针对创新治疗性核药的快速审批通道，对于被认定为突破性治疗的核药，审批时间可以从标准的12个月缩短到最快6个月。同时，韩国加强了与美国FDA、欧洲EMA等机构的合作，在特定情况下承认其他主要监管机构的审评结果。 2020年，韩国MFDS批准了首款治疗性核药Lutathera，并于2022年3月开始由医疗保险覆盖，用于不可切除和高分化生长抑素受体阳性晚期和/或转移性胃肠神经内分泌肿瘤（GI-NET）的成年患者三线治疗。2024年5月，韩国MFDS批准了Pluvicto上市。 某种程度上看，国内核药发展和韩国有相同处境：进入临床试验阶段的国内企业的核药项目数量不多，并多为分子功能显像的诊断用途，治疗性核药项目较少。但一大差别是，Lutathera、Pluvicto这两款重要的核药一直未能进入中国市场。 国内的另一大限制因素是医用同位素的生产。这是核药最重要的原料，主要通过反应堆或加速器辐照后，经过一系列放化分离手段获得。国内，除少量I-131和Lu-177外，大部分反应堆辐照获得的医用同位素都依赖于进口。 而对比看，韩国能够主要生产的医用同位素包括Tc-99m、F-18、I-131、Lu-177等，韩国原子能研究院（KAERI）还开发了不使用高浓缩铀的Mo-99生产技术。这种自主生产能力为韩国核医学产业的发展提供了重要支撑，也增强了韩国在国际核医学市场中的竞争力。此外，韩国也与美国、加拿大等国家有同位素供应相关的合作协议。 SK Biopharmaceuticals的重要投资者、美国核创新公司TerraPower，拥有生产医用同位素Ac-225的技术。Ac-225是最有前途的放射性核素原料之一，不仅10天的半衰期长于Lu-177，同时其释放的α射线穿透性更弱、杀伤能力更强，如果配体靶向能力得当，这意味着相关药物具备疗效更好、安全性更优的可能性，目前Ac-225的需求已远远超出供给。 因此，韩国发展核药的条件可以说是更为成熟的。此外，韩国医疗体系成熟与规范程度媲美发达市场。从监管的分类、步骤、要求标准来看，韩国的医疗监管体系与日本、美国最为接近。韩国的临床试验也有较高的国际认可度，有利于产品进入更广阔、付费能力更强的欧美市场。 2 RDC，只有出海一条路？ 目前市场对治疗性核药，以及未来RDC前景的展望主要来自诺华的两款核药Lutathera和Pluvicto的优异销售数据。2024年上半年，这两款核药继续为诺华贡献增量：Pluvicto销售额同比增长45%达到6.55亿美元，Lutathera销售额同比增长16%达到3.44亿美元。 但Pluvicto等核药的靓丽成绩，需要专门的运输、流通网络配套。Pluvicto本身的保质期在5天左右，生产到运输过程中，任何不确定性都可能带来断供的风险。 根据美国核药房代表企业Cardinal Health官网数据，其拥有超过130家核药房，逾30台回旋加速器，能向全美95%以上医疗机构提供3小时内配送服务的供应链能力。 国内核药房仍然十分稀少，主要包括中国同辐的17家核药房、东诚药业的14家核药房，以及欣科医药也拥有7家核药房。核药房建设需要大量资金，建设周期基本在3年，单个核药房的投资超过4000万元，年营收千万元左右才可达到盈亏平衡。 2022年，智核生物在苏州建立了一座获得乙级资质的核药房，乙级资质的获取前后耗费了一年半的时间，因为要求很高：建筑独栋、不能临水源、周边不能有居民、设计和审批上也都有一些规范。目前乙级资质的核药房已经可以满足公司研发及部分生产，但是后期治疗性药物上市获批后，大规模的商业化生产需要甲级资质的核药房，而甲级资质要求只会更高。据了解，目前全国可能只有四川和浙江两地有能达到甲级要求的放射性药物生产场地。 在这种高壁垒、高成本的投入下，RDC的价格必然是高昂的。仍以Pluvicto为例，每剂Pluvicto的价格在42,000到50,000美元之间，标准疗程包括6剂。尽管在美国Medicare和许多商保都覆盖Pluvicto，但可能有特定的条件和共付额，例如Medicare Part B之下，患者使用Pluvicto通常需要支付20%的共付额，考虑到Pluvicto的定价，这个共付额依然是一笔不小的开支。 目前Pluvicto获批适应症是PMSA阳性的雄激素受体通路抑制剂及基于紫杉烷化疗治疗后的转移性趋势抵抗前列腺癌（mCRPC）。mCRPC治疗选择一直有限，此前的3期VISION临床试验中，针对mCRPC患者使用Pluvicto+标准疗法的中位总生存期为15.3个月，而对照组为11.3个月，中位总生存期延长4个月。也就是说，Pluvicto解决了一些急切的临床需求，但临床获益情况相对有限。 “现阶段看，RDC的疗效并不是治愈性的，在国内对这种药物的价格接受程度上限在10万元人民币左右，再结合国内可以提供核素治疗病床的数量，治疗性RDC在国内的天花板还是比较低的。”有投资人表示。 全球现有一百多种诊断和治疗用RDC新药处于临床试验及申请上市阶段，尤其以诺华为代表，布局靶点GPCR、FAP、PSMA，靶向整合素α-v、β-3/β-5等，适应症覆盖乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、前列腺癌等。 国内来看，诊断用RDC管线仍然占多数，有少数公司在开发诊疗一体化RDC。一般认为，RDC的市场想象力在于治疗性核药。 对于出海热门的ADC领域，国内企业在ADC研发流程上是具有明显优势的。ADC抗体、payload、linker三个部分需要反复试验平衡，并针对不同的肿瘤、不同的组织组合，国内企业可以充分利用积累的经验与工程师红利。MNC期望的技术平台、临床数据，以及在生产制造上的耐心，是国内企业所拥有与擅长的。 而在RDC领域，中国不管是在核药整体的基础设施与上游建设，还是在药物开发的突破与探索上，中国RDC创新都仍处于初级阶段。 因此，RDC出海和ADC出海很难做类比。一方面，从MNC寻求的标的可以看出，治疗用RDC是主要交易对象，国内的RDC药物管线供给不会像ADC那样充足，短期不会出现对外BD交易案例井喷的场面；另一方面，治疗用RDC药物在国内的临床应用空间暂时有限，不同于ADC，中国Biotech的RDC商业化前景要依靠海外市场，出海可能是必走的道路。 不过，随着诊断设备普及、核素原料生产与技术水平提升，以及研发技术指导原则发布及监管政策驱动，还有可以看到恒瑞等国内巨头躬身入局，诺华在中国建设核药生产基地释放原研RDC逐步进入中国市场的信号，辐联等新锐Biotech崛起，中国的核药市场在走向新的阶段。到那时，RDC的中国故事或许才能真正展开。 参考资料： 1、进军核药蓝海的三重考量：策略、前景、壁垒！- 药融圈 2、一款核药爆品的诞生，Pluvicto崛起启示录 - 氨基观察 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓