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本文梳理了近一个月（2025年1月16日～2025年2月15日）在研药物的临床试验取得积极（研发成功率升高）进展的情况，同时，对部分药物的研究情况进行简述和分析，供研发人员参考。 据统计，在检索时间范围内，共有9个药物的临床试验数据取得积极进展，其中，处于Ⅲ期临床、Ⅱ期临床研究阶段的药物分别有3和5个（表1）。这些药物涉及的适应症包括蛛网膜下腔出血、血友病A型、急性髓性白血病、肥胖、类风湿性关节炎、缺血性中风和结直肠癌等。以下对部分药物进行简介。 表1：近一个月（2025年1月16日～2025年2月15日）临床试验数据积极的药物 Mim8 诺和诺德（Novo Nordisk）近日宣布，在研长效血友病A疗法Mim8，在针对70名患有血友病A（体内有和无凝血因子抑制物）的1至11岁儿童所进行的Ⅲ期临床试验FRONTIER3中获得积极中期结果。该公司预计在2025年递交Mim8的监管申请。 数据显示，Mim8在血友病A儿童中耐受性良好且疗效显著。在FRONTIER3试验的第一部分中，血友病A患者接受了为期26周的每周一次皮下注射Mim8治疗；在第二部分中，参与者可以选择继续每周一次给药，或在剩余26周中转为每月一次给药。本次中期分析报告涵盖了试验第一部分完成时的结果，同时还分享了部分第二部分的初步数据。 在试验第一部分接受每周一次预防性治疗的儿童中，需要治疗出血的平均年化出血率（ABR）为0.53；其中，中位数ABR为零，74.3%的参与者未出现需要治疗的出血。所有携带凝血因子抑制物的血友病A儿童（n＝14）均未报告发生需要治疗的出血。完成最初26周的试验后，45%的参与者选择转为每月一次使用Mim8，而其余55%则继续维持每周一次的给药方案。与此同时，试验第一部分中患者及其护理者报告的结果数据也显示，Mim8可能降低治疗负担，并改善血友病A儿童的身体功能和生活质量。在第26周时，98%的护理者表示他们更倾向于使用Mim8而非之前的治疗，其中73%的护理者表示“非常强烈”地倾向使用Mim8。此外，与基线相比，第26周时平均身体功能得分（衡量儿童进行日常体育活动，如跑步的能力）和平均生活质量总分均呈现出积极的改善趋势。 Mim8是一种模拟凝血因子Ⅷa（FⅧa）的在研新一代人源IgG4双特异性抗体，可以连接凝血因子Ⅸa与Ⅹ。Mim8旨在为血友病A患者提供持续止血效果，可用于每周一次、每两周一次或每月一次的预防性治疗。Mim8通过皮下注射给药，其作用是连接凝血因子Ⅸa与Ⅹ，从而替代因子凝血因子Ⅷ，恢复机体的凝血酶生成能力，帮助血液凝固。 Mim8将为血友病A患者提供一种新的治疗选择，特别是在预防出血事件和给药便利性方面。然而，罗氏的Hemlibra已经在市场上建立了强大的品牌影响力，诺和诺德需要在市场营销和患者教育方面投入更多资源，以确保Mim8的成功推广。 Enobosarm Veru公司近日宣布了Ⅱb期QUALITY临床研究的积极顶线结果。研究达到了主要终点，其在研药物Enobosarm显著减少了接受GLP-1类药物治疗的受试者的瘦体质量（Lean mass）流失。根据新闻稿，QUALITY是首个在人体中评估肌肉保护剂对接受GLP-1类药物治疗的肥胖或超重老年患者身体成分影响的试验。基于这些结果，Veru公司计划向FDA申请召开Ⅱ期临床结束会议，并着手启动Ⅲ期临床试验。 QUALITY是一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机、剂量探索2b期研究，旨在评估Enobosarm（3mg和6mg）与安慰剂在168名超重或肥胖的60岁以上老年患者中的安全性和疗效，这些患者正在接受GLP-1受体激动剂Wegovy（Semaglutide，司美格鲁肽）的治疗。主要终点为基线至16周瘦体质量总量的变化，关键次要终点包括基线至16周总脂肪量、体重及通过爬楼梯测试评估的身体功能的变化。顶线疗效分析显示，该试验达到主要终点，接受Enobosarm联合GLP-1药物治疗的所有患者在16周时显示出瘦体质量总量的显著保护作用，相较于安慰剂组具有统计学意义上的显著优势。次要终点结果显示，Enobosarm联合GLP-1药物治疗在16周时，在总脂肪量减少方面优于安慰剂组。相较于安慰剂组，Enobosarm组患者中失去≥10%爬楼梯能力的受试者比例显著减少，结果具有临床意义。 Enobosarm（又名Ostarine、MK-2866、GTx-024和VERU-024，图1）是一种新型口服、每日一次的选择性雄激素受体调节剂（Selective androgen receptor modulator，SARM），此前已在5项临床研究当中接受评估，其中包括968名老年正常男性和绝经后女性，以及因晚期癌症导致肌肉减少的老年患者。 图1：Enobosarm的化学结构式 到2030年，全球肥胖和超重药物市场预计将达到1000亿美元。用于减肥的药物，如Ozempic、Wegovy、Zepbound、Mounjaro和其他GLP-1受体激动剂会导致脂肪和肌肉的显著减少。在美国，42%的老年人（>60岁）患有肥胖症，其中34%的患者还患有肌肉减少症或肌肉储备不足。因此，Enobosarm针对的是可能已经肌肉质量低（也称为肌肉减少性肥胖）的老年肥胖或超重患者，所有重要肌肉的肌肉质量进一步下降会增加肌肉无力、功能受限、行动障碍、跌倒、住院率增加和死亡率增加的风险。应该强调的是，Enobosarm可能与许多GLP-1受体激动剂减肥药物中的任何一种联合使用，不仅适用于老年或超重的高危患者，也适用于所有希望在服用GLP-1受体激动剂减肥时避免肌肉流失的超重或肥胖患者。Enobosarm与GLP-1受体激动剂的组合可能代表着数十亿美元的全球机会。 Rosnilimab 2025年2月12日，AnaptysBio公司宣布，其开发的PD-1+T细胞耗竭剂和激动剂Rosnilimab在中重度类风湿关节炎的全球Ⅱb期RENOIR临床试验中取得了积极结果，且6个月CDAI LDA响应率为有史以来最高。Rosnilimab为AnaptysBio的首发管线，也是礼来放弃之后全球范围内进展最快的PD-1激动剂抗体。与礼来Peresolimab相比，Rosnilimab活性更强。 此次试验在424名患者中进行，这些患者均为背景使用传统疾病修饰抗风湿药物（cDMARDs）的患者，其中59%为生物制剂或靶向合成DMARD（b/tsDMARD）初治患者，41%为经治患者。 主要终点：Rosnilimab在所有三个剂量（100mg每四周一次、400mg每四周一次、600mg每两周一次）中均达到了主要终点，即在第12周时与安慰剂相比，DAS-28 CRP评分从基线的平均变化具有统计学意义。 关键次要终点：在第12周时，Rosnilimab在至少一个剂量上达到了ACR20、ACR50和CDAI低疾病活动度（LDA）的关键次要终点，并且在所有剂量下均显示出数值上的优势。在第14周时，Rosnilimab在这些关键次要终点上的响应率创历史新高，69%的Rosnilimab治疗患者在第14周达到了CDAI LDA，并且在第28周时显示出持续的CDAI LDA和ACR50响应，以及28周潜在的加深的ACR70响应。 生物标志物数据：Rosnilimab在所有剂量下均显示出强大的药理学活性，包括减少PD-1high T细胞约90%、PD-1+T细胞约50%，并增加总调节性T细胞（Tregs），同时对总T细胞计数影响最小，显示出健康的免疫稳态。此外，Rosnilimab治疗的患者在整个试验期间C反应蛋白（CRP）从基线平均降低了约50%，而安慰剂组未观察到这一变化。 安全性：Rosnilimab在试验中表现出良好的安全性和耐受性，与安慰剂相比，不良事件发生率相似。 Anaptys计划在2025年第二季度发布完整的28周数据以及更多关于类风湿关节炎的转化医学数据。此外，公司还预计在2025年第四季度发布Rosnilimab在溃疡性结肠炎（UC）Ⅱ期临床试验的12周顶线数据。 去年礼来终止旗下PD-1激动剂的时候，引起市场震动，连带AnaptysBio股价大跌。如今AnaptysBio的中期数据证了自己，从目前看AnaptysBio的PD-1激动剂还是展现出了比JAK抑制剂还要优秀的数据。也让我们期待二季度的28周的数据。 【参考资料】 1. Informa数据库, 检索日期: 2025年2月21日. 2. 药渡数据库, 检索日期: 2025年2月21日. 3. 药明康德、医药魔方、学术经纬、丁香园、医药观澜、医麦客等网络公开资源. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第1期（总第148期）。

一、引言 在生物医药领域，双特异性抗体（双抗）药物作为一种创新的治疗手段，正逐渐成为研究和市场的焦点。截至2024年底，全球已累计批准19款双抗药物，尽管其中一款于2017年退市，但这一领域的发展势头依然强劲。市场数据显示，2023年全球双特异性抗体药物市场规模约为82亿美元，2024年预计将超过100亿美元。更为引人注目的是，预计在2024年至2032年间，全球双特异性抗体药物市场规模将以44.4%的复合年增长率增长，到2032年有望达到2246亿美元。这一增长趋势不仅反映了双抗药物在临床应用中的巨大潜力，也揭示了其在生物医药产业中的重要地位。 二、双抗药物的市场现状（一）市场规模与增长 全球双抗药物市场在过去几年中呈现出快速增长的态势。2023年，市场规模已达到82亿美元，而2024年预计将突破100亿美元。这一增长主要得益于双抗药物在多种疾病治疗中的显著疗效，尤其是在肿瘤、自身免疫性疾病和传染病等领域的应用。随着技术的进步和市场需求的增加，预计未来几年双抗药物市场将继续保持高速增长。根据市场研究机构的预测，2024年至2032年间，全球双抗药物市场规模将以44.4%的复合年增长率增长，到2032年市场规模将达到2246亿美元。（二）市场驱动因素 双抗药物市场的快速增长主要受到以下几个因素的驱动： 临床需求：双抗药物能够同时靶向两个不同的抗原或表位，这使其在治疗复杂疾病方面具有独特的优势。例如，在肿瘤治疗中，双抗药物可以通过同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，增强免疫反应，提高治疗效果。 技术进步：近年来，抗体工程技术的快速发展为双抗药物的研发提供了强有力的技术支持。新型的抗体工程技术，如噬菌体展示技术、酵母展示技术和纳米抗体技术，使得双抗药物的设计和生产更加高效和精确。 政策支持：各国政府和监管机构对生物医药创新的支持力度不断加大，为双抗药物的研发和上市提供了良好的政策环境。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）都推出了加速审批程序，以促进创新药物的快速上市。三、双抗药物的靶点组合与结构设计（一）靶点组合 双抗药物的靶点组合是其设计的核心，不同的靶点组合决定了药物的治疗效果和应用场景。目前，已上市的双抗药物主要针对以下几种靶点组合： 肿瘤细胞特异性抗原与免疫细胞激活受体：这种靶点组合通过同时靶向肿瘤细胞表面的特异性抗原和免疫细胞表面的激活受体（如CD3），将免疫细胞引导至肿瘤细胞旁，增强免疫反应，提高抗肿瘤效果。例如，Blincyto（Blinatumomab）就是通过靶向CD19和CD3，用于治疗急性淋巴细胞白血病。 自身免疫性疾病相关细胞因子与其受体：这种靶点组合通过同时靶向疾病相关细胞因子及其受体，调节细胞间的相互作用，抑制异常的免疫反应，实现对疾病的精准控制。例如，Enbrel（Etanercept）通过靶向TNF-α和TNF-α受体，用于治疗类风湿性关节炎和银屑病。 传染病相关抗原与免疫细胞受体：这种靶点组合通过同时靶向病原体表面的抗原和免疫细胞受体，增强免疫细胞对病原体的识别和清除能力，提高抗感染效果。例如，Mim8通过靶向HIV病毒表面的gp120和CD3，用于治疗HIV感染。（二）结构设计 双抗药物的结构设计是实现其双特异性功能的关键。目前，已上市的双抗药物主要采用以下几种结构形式： IgG-like结构：这种结构保留了传统免疫球蛋白G（IgG）的骨架结构，在保留抗体原有生物学特性的同时，通过改造其可变区实现双特异性识别功能。IgG-like结构的双抗药物在生产、纯化以及体内药代动力学特性等方面具有一定的优势，是目前较为常见的双抗药物结构类型。例如，Catumaxomab采用IgG-like结构，用于治疗恶性胸腔积液。 基于scFv（单链可变区）的结构：这种结构具有较小的分子量和较强的组织穿透能力，通过将两个不同特异性的scFv片段进行连接，可实现对两个不同抗原的特异性识别。基于scFv的双抗药物在某些实体瘤治疗中展现出良好的应用前景，尤其是在肿瘤微环境较为复杂、传统大分子抗体难以有效渗透的情况下。例如，Blincyto（Blinatumomab）采用基于scFv的结构，用于治疗急性淋巴细胞白血病。 纳米抗体结构：这种结构以其独特的结构特点和热稳定性受到关注。纳米抗体具有较小的分子量和特殊的折叠方式，使其在高温、高盐等极端条件下仍能保持稳定的生物学活性。纳米抗体结构的双抗药物为双抗药物的开发提供了新的思路和选择。例如，Mim8采用纳米抗体结构，用于治疗HIV感染。四、双抗药物的临床应用与优势（一）肿瘤治疗 双抗药物在肿瘤治疗中展现出显著的疗效。通过同时靶向肿瘤细胞表面的特异性抗原和免疫细胞表面的激活受体，双抗药物能够精准地将免疫细胞引导至肿瘤细胞旁，增强免疫反应，提高抗肿瘤效果。例如，Blincyto（Blinatumomab）通过靶向CD19和CD3，用于治疗急性淋巴细胞白血病，显著提高了患者的生存率。此外，双抗药物还能够克服传统单抗药物在某些肿瘤治疗中可能出现的抗原逃逸问题，进一步提高治疗效果。（二）自身免疫性疾病治疗 在自身免疫性疾病治疗中，双抗药物通过同时靶向疾病相关细胞因子及其受体，调节细胞间的相互作用，抑制异常的免疫反应，实现对疾病的精准控制。例如，Enbrel（Etanercept）通过靶向TNF-α和TNF-α受体，用于治疗类风湿性关节炎和银屑病，显著改善了患者的症状和生活质量。双抗药物在自身免疫性疾病治疗中的应用，为患者提供了新的治疗选择，具有重要的临床意义。（三）传染病治疗 双抗药物在传染病治疗中也展现出良好的应用前景。通过同时靶向病原体表面的抗原和免疫细胞受体，双抗药物能够增强免疫细胞对病原体的识别和清除能力，提高抗感染效果。例如，Mim8通过靶向HIV病毒表面的gp120和CD3，用于治疗HIV感染，显著提高了患者的免疫功能和生存率。双抗药物在传染病治疗中的应用，为抗感染治疗提供了新的思路和方法。五、双抗药物面临的挑战与未来展望（一）技术挑战 双抗药物的研发需要精准的分子设计和复杂的生物工程技术支持。如何实现两个不同特异性抗体片段的高效融合、确保融合后的抗体分子具有良好的稳定性和生物学活性，是研发过程中面临的首要挑战。此外，双抗药物的生产成本相对较高，生产工艺复杂，这也一定程度上限制了其大规模生产和广泛应用。（二）临床挑战 在临床应用方面，双抗药物的安全性问题同样不容忽视。由于其同时靶向两个抗原或表位，可能会引发非预期的免疫反应或组织损伤，如在肿瘤治疗中可能出现的细胞因子释放综合征等严重不良反应。这要求研发人员在药物研发过程中必须进行充分的安全性评估与风险控制。（三）未来展望 尽管面临诸多挑战，但双抗药物的发展前景依然令人充满期待。随着生物技术的不断进步与创新，双抗药物的研发效率与成功率有望得到进一步提升。例如，新型的抗体工程技术如噬菌体展示技术、酵母展示技术等，可实现抗体片段的高效筛选与优化，为双抗药物的构建提供更丰富的候选分子。同时，随着对疾病发生发展机制的深入理解，越来越多的潜在靶点被发现与验证，为双抗药物的靶点选择提供了更广阔的空间。在临床应用方面，双抗药物与其他治疗手段的联合应用将成为未来的发展趋势，如与免疫检查点抑制剂、化疗药物、放疗等联合使用，有望发挥协同治疗效应，进一步提高疾病的治疗效果。此外，随着个性化医疗理念的深入人心，双抗药物有望根据患者的个体特征进行精准设计与定制，为患者提供更具针对性的治疗方案。 六、结论 双特异性抗体药物作为生物医药领域的一颗新星，凭借其独特的靶点组合与结构设计，在疾病治疗中展现出巨大的潜力与优势。尽管在研发与应用过程中仍面临诸多挑战，但随着技术的不断进步与临床研究的深入，双抗药物有望在未来为更多患者带来新的治疗希望，推动生物医药产业迈向新的高度。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。