Assessment of an abridged melarsoprol treatment schedule against late stage Trypanosoma brucei rhodesiense sleeping sickness, multinational phase II study (proof of concept)

开始日期2006-05-01

申办/合作机构-

NCT00330148 / Terminated临床3期IIT

Clinical Trial Comparing the Therapeutic Combinations Melarsoprol-Nifurtimox, Melarsoprol-Eflornithine and Eflornithine-Nifurtimox in the Treatment of Gambiense Human African Trypanosomiasis in the Meningo-Encephalitic Phase

The treatment human African trypanosomiasis (HAT) in the meningoencephalitic phase relies on two molecules officially registered: melarsoprol, the most commonly used, has a poor safety profile and is becoming ineffective due to parasite resistance; and eflornithine, with better tolerance but more complicated and expensive to implement in endemic countries. nifurtimox, registered only for Chagas' disease but used off-label since the 1970's in series of cases of HAT, is at present the only other available alternative.
The very limited number of compounds available, the lack of prospects for the development of new products and the emergence of resistance are arguments for the use of therapeutic combinations.
This study evaluates the efficacy and safety of three drug combination therapies: melarsoprol-nifurtimox, melarsoprol-eflornithine and eflornithine-nifurtimox.

开始日期2001-03-01

申办/合作机构

Médecins Sans Frontières

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2025-02-01·Current computer-aided drug design

Insights to Design New Drugs against Human African Trypanosomiasis Targeting Rhodesain using Covalent Docking, Molecular Dynamics Simulations, and MM-PBSA Calculations

Article

作者: Santos, Mirelly Barbosa ; dos Santos Nascimento, Igor José ; De Jesus Marinho, Washley Phyama ; de Moura, Ricardo Olimpio

Background::

Neglected tropical diseases (NTDs) are parasitic and bacterial diseases that affect approximately 149 countries, mainly the poor population without basic sanitation. Among these, Human African Trypanosomiasis (HAT), known as sleeping sickness, shows alarming data, with treatment based on suramin and pentamidine in the initial phase and melarsoprol and eflornithine in the chronic phase. Thus, to discover new drugs, several studies point to rhodesain as a promising drug target due to the function of protein degradation and intracellular transport of proteins between the insect and host cells and is present in all cycle phases of the parasite.

Methods::

Here, based on the previous studies by Nascimento et al. (2021) [5], that show the main rhodesain inhibitors development in the last decade, molecular docking and dynamics were applied in these inhibitors datasets to reveal crucial information that can be into drug design.

Results::

Also, our findings using MD simulations and MM-PBSA calculations confirmed Gly19, Gly23, Gly65, Asp161, and Trp184, showing high binding energy (ΔGbind between -72.782 to -124.477 kJ.mol-1). In addition, Van der Waals interactions have a better contribution (-140,930 to -96,988 kJ.mol-1) than electrostatic forces (-43,270 to -6,854 kJ.mol-1), indicating Van der Waals interactions are the leading forces in forming and maintaining ligand-rhodesain complexes. Thus, conventional and covalent docking was employed and highlighted the presence of Michael acceptors in the ligands in a peptidomimetics scaffold, and interaction with Gly19, Gly23, Gly65, Asp161, and Trp184 is essential to the inhibiting activity. Furthermore, the Dynamic Cross-Correlation Maps (DCCM) show more correlated movements for all complexes than the free rhodesain and strong interactions in the regions of the aforementioned residues. Principal Component Analysis (PCA) demonstrates complex stability corroborating with RMSF and RMSD.

Conclusion::

This study can provide valuable insights that can guide researchers worldwide to discover a new promising drug against HAT.

2024-12-31·Hematology (Amsterdam, Netherlands)

Lesson learned in pediatric haploidentical transplantation in a low-resource environment: delivering melphalan IV and using low dose radiation reduce graft failure

Article

作者: Gómez-De León, Andrés ; Jiménez-Antolinez, Valentine ; González-Lopez, Elias ; González-Llano, Oscar ; Gómez-Almaguer, David ; Colunga-Pedraza, Julia

Objectives: Primary graft failure (pGF) after hematopoietic stem-cell transplant is associated with considerable morbidity and mortality. The incidence in haplo-HSCT has been reported to be between 0% and 30%. In 2018, we identified a pGF incidence of 35% in our pediatric haplo-HSCT recipients with hematologic malignancies, which motivated us to enact changes to the conditioning regimen.Methods: We performed a single-center prospective, pre-post study of consecutive patients under 16 years with hematologic malignancies, from January 2015 to December 2022 who received a haplo-HSCT. Twenty-six pediatric patients received a haplo-HSCT before September 2018 (G1) and 36 patients after (G2). The main conditioning regimen for G1 was myeloablative with Flu/Cy/Bu, and for G2 the main regimen was reduced intensity Flu/Cy/Mel/TBI2.Results: Nine patients (35%) in G1 had primary graft failure, while in G2 there were no patients with pGF. The median follow-up for G1 was 15.9 months, and for G2 was 24.8 months, with an estimated overall survival at 12 months of 63% (95% CI 47-76) versus 85% (95% CI 73-93), and at 24 months of 47% (95% CI 31-64) versus 70% (95% CI 54-82) respectively (p = .007).Conclusion: After September 2018 conditioning regimen modifications were implemented with the objective of reducing primary failure, consisting mainly of switching from busulfan to melphalan as the alkylating agent of choice, and adding, when clinically possible TBI. Primary failure has been significantly reduced in our institution since then.

2024-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

β-Hydroxybutyrate and melatonin suppress maladaptive UPR, excessive autophagy and pyroptosis in Aβ 1–42 and LPS-Induced SH-SY5Y cells

Article

作者: Maleki, Mohammad Hasan ; Akbari, Mohammadarian ; Omidi, Fatemeh ; Shams, Mesbah ; Dastghaib, Sanaz ; Bagheri, Mahla ; Tanhadoroodzani, Zobeideh ; Javanshir, Zeinab ; Dastghaib, Sahar

BACKGROUND:

Alzheimer's disease is a neurological disease characterized by the build-up of amyloid beta peptide (Aβ) and lipopolysaccharide (LPS), which causes synapse dysfunction, cell death, and neuro-inflammation. A maladaptive unfolded protein response (UPR), excessive autophagy, and pyroptosis aggravate the disease. Melatonin (MEL) and hydroxybutyrate (BHB) have both shown promise in terms of decreasing Aβ pathology. The goal of this study was to see how BHB and MEL affected the UPR, autophagy, and pyroptosis pathways in Aβ1-42 and LPS-induced SH-SY5Y cells.

MATERIALS AND METHODS:

Human neuroblastoma SH-SY5Y cells were treated with BHB, MEL, or a combination of the two after being exposed to A β1-42 and LPS. Cell viability was determined using the MTT test, and gene expression levels of UPR (ATF6, PERK, and CHOP), autophagy (Beclin-1, LC3II, P62, and Atg5), and pyroptosis-related markers (NLRP3, TXNIP, IL-1β, and NFκB1) were determined using quantitative Real-Time PCR (qRT-PCR). For statistical analysis, one-way ANOVA was employed, followed by Tukey's post hoc test.

RESULTS:

BHB and MEL significantly increased SH-SY5Y cell viability in the presence of A β1-42 and LPS. Both compounds inhibited the expression of maladaptive UPR and autophagy-related genes, as well as inflammatory and pyroptotic markers caused by Aβ1-42 and LPS-induced SH-SY5Y cells.

CONCLUSION:

BHB and MEL rescue neurons in A β1-42 and LPS-induced SH-SY5Y cells by reducing maladaptive UPR, excessive autophagy, and pyroptosis. More research is needed to fully comprehend the processes behind their beneficial effects and to discover their practical applications in the treatment of neurodegenerative disorders.

项与美拉胂醇相关的新闻（医药）

2023-04-03

·生物制品圈

靶向糖酵解途径！相关药物上市及临床研发汇总

前言肿瘤细胞和免疫细胞的代谢特征是有氧糖酵解，因此可以通过靶向糖酵解的转运蛋白和关键酶来实现对癌症和糖尿病等多种疾病的治疗。 01 Warburg效应糖酵解与氧化磷酸化是细胞采用的两种主要代谢途径，由于糖酵解不依赖氧气，所以细胞在有氧气的正常情况下多采用氧化磷酸化来产生ATP，一般只有在缺氧或氧气含量较低时，细胞才会采用低效的糖酵解来满足能量需求。但肿瘤组织中存在着Warburg效应，即在有氧状态下，肿瘤细胞仍会优先选择糖酵解，而不是选择能够高效产能的氧化磷酸化来提供肿瘤细胞所需能量。（在一个世纪前，奥托·瓦伯格（Otto Warburg）观察线粒体呼吸链复合物IV时，发现体外肿瘤组织切片即使在氧气存在下也会使用大量葡萄糖产生乳酸，他将这种现象称为有氧糖酵解，后来也被人称作Warburg效应。）巨噬细胞和T细胞被发现在肿瘤微环境和过度炎症环境中，也存在Warburg效应。这些证据表明代谢重编程在包括肿瘤在内的免疫调节中发挥重要意义。图1 糖酵解示意图 02 糖酵解异常与多种疾病相关2.1 糖尿病糖尿病患者的低胰岛素水平会导致高血糖，血液中的葡萄糖水平升高导致细胞无法正确吸收葡萄糖。肝细胞中的糖酵解控制着肝脏葡萄糖的产生，当葡萄糖在肝脏中产生过多而无法被身体分解时，就会进一步导致高血糖。2.2 遗传病由于代谢途径的重要性，糖酵解突变通常意味着细胞无法呼吸，从而导致细胞死亡。目前也发现了一些突变，例如丙酮酸激酶缺乏症，红细胞己糖激酶缺乏，葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏，磷酸果糖激酶缺乏等，都会导致慢性溶血性贫血。2.3 癌症恶性肿瘤细胞的糖酵解利用率远高于正常细胞。肿瘤起源时，有限的毛细血管通常会导致肿瘤细胞内缺氧，因此这些细胞依赖于糖酵解这种厌氧代谢过程。肿瘤细胞过度表达特定的糖酵解酶，从而导致更高的糖酵解速率。研究发现通过靶向转运蛋白和糖酵解的关键酶，可以实现对肿瘤，糖尿病等疾病的缓解和治疗，目前的糖酵解靶点主要集中在葡萄糖转运蛋白，钠-葡萄糖连接转运蛋白，己糖激酶，果糖-2，6-二磷酸酶3，丙酮酸激酶，3-磷酸甘油醛脱氢酶和乳酸脱氢酶等，本文汇总了针对这些蛋白的药物上市及临床研究情况。 03 糖酵解靶点药物3.1 葡萄糖转运蛋白 (GLUT)GLUT是一类负责机体葡萄糖进出细胞的关键门控蛋白。在大部分肿瘤中，缺氧的肿瘤微环境诱导GLUT1的高表达，提高肿瘤细胞对葡萄糖的摄取能力。2014年清华大学医学院颜宁教授团队发表在《Nature》杂志上的工作首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构，初步揭示其工作机制以及相关疾病的致病机理，为人类攻克癌症、糖尿病等重大疾病做出重要作用。靶向GLUT的药物有7款进入临床研究(表1)，还有6款处于临床前研究阶段。GLUT靶点药物针对的适应症以糖尿病和肿瘤为主。表1 进入临床的GLUT靶点药物3.2 钠-葡萄糖连接转运蛋白 (SGLT)SGLT是人体中负责葡萄糖重吸收的重要转运蛋白，能够利用钠离子的电化学势进行葡萄糖的逆浓度梯度转运。在人体中的SGLT蛋白家族中，SGLT1和SGLT2两个蛋白对葡萄糖的吸收和稳态最为关键。2021年12月美国斯坦福大学冯亮课题组在Nature杂志首次报道了人源SGLT1结构，同期北京大学、北大-清华生命科学联合中心陈雷研究员团队首次报道了人源SGLT2-MAP17复合物与抑制剂恩格列净结合的结构。2022年10月陈雷研究组在Nature Communications杂志发表了人源SGLT1-MAP17复合物与抑制剂LX2761结合的结构。SGLT2靶点药物已有11款被批准上市，其中4款也已经进入中国市场。SGLT的抑制剂均是以天然产物根皮苷的结构为基础优化产生。SGLT1靶点药物中，美国药企Lexicon Pharmaceuticals研发的Sotagliflozin（索格列净）已经在美国申请上市，用于治疗1型糖尿病和心脏衰竭，其针对血栓形成的临床试验也在美国等15个国家进入了临床3期阶段。此外，还有国企通化东宝子公司的THDBH101在国内正在进行针对2型糖尿病的临床研究。图2 SGLT靶点药物汇总3.3 己糖激酶(HK)HK是糖酵解过程中的第1个限速酶，使葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖。HK有四种亚型（HK1–4），I型、II型、III型为三种同工酶。HK1普遍表达，而HK2在胰岛素敏感的脂肪组织和肌肉中表达，并在许多癌细胞中过度表达。HK靶点药物针对的适应症，以糖尿病和肿瘤较多。HK抑制剂药物只有一款上市药物，2款进入临床2期，1款处于临床前阶段。其中德国Angelopharm公司开发的Lonidamine（氯尼达明，商品名Doridamina）在1986年作为抗肿瘤药在意大利上市，可用于各种肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌及脑瘤等的治疗。多个机构研发的2-脱氧-D-葡萄糖均在美国开展关于癫痫发作和前列腺癌治疗的临床2期研究。巴西坎皮纳斯州立大学开发的WP-1122在巴西已经开展关于新型冠状病毒感染和成人呼吸窘迫综合征的临床2期研究。英国Istesso公司研发的IST-3目前还在临床前阶段，已被证明针对多发性硬化症有较好治疗效果。2022年10月厦门大学张杰教授研究组在Nature Metabolism杂志上发表的文献还指出HK2抑制剂氯尼达明可改善阿尔茨海默病（AD）小鼠认知功能障碍的作用。图3 己糖激酶2缺乏可清除β-淀粉样蛋白3.4 葡萄糖激酶（glucokinase，GK）HK‐Ⅳ 又称为葡萄糖激酶（glucokinase，GK），属于HK家族的一种亚型，在肝和胰腺中发挥酶活性。GK抑制剂药物也只有一款上市药物，5款进入临床阶段。上海华领医药研发的华堂宁，又称为多格列艾汀，是首次在中国推出的2型糖尿病全球首创新药（2022年9月在国内上市）。美国药企辉瑞研发的PB-201在中国已经进行以2型糖尿病为适应症的临床3期研究。此外还有4个药物进行临床2期阶段，分别为美国药企礼来研发的盐酸亚格拉汀，日本药企Teijin研发的TMG-123，美国药企vTv Therapeutics研发的TTP-399和以色列药企Vidac Pharma研发的Tuvatexib。这些研究药物的适应症也大部分为糖尿病。图4 已上市和处于临床阶段的GK靶点药物3.5 磷酸果糖激酶-2/果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）PFKFB在内的双功能酶家族调控糖酵解过程中的第2个限速酶磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK），PFKFB在许多癌症中过度表达，为癌症治疗提供了靶点。PFKFB3抑制剂有3个在研药物，包括一个1期临床（美国路易斯维尔大学的PFK-158，实体瘤）和两个临床前药物（美国路易斯维尔大学的3-PO，Gero Discovery的AZ-67，分别在胶质母细胞瘤和神经系统变性病中进行研究）。3.6 丙酮酸激酶（PK）PK是糖酵解过程中的第3个限速酶，存在四种亚型：PKL、PKR、PKM1和PKM2。PKM2在肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞中过表达。PK调节剂包括激动剂和抑制剂。多种肿瘤细胞高表达具有低活性的PKM2（二聚体），当通过激动剂将低活性的PKM2二聚体转变为高活性的四聚体后，有利于抑制糖酵解过程，阻断肿瘤细胞的增殖作用。目前已经有2款PK调节剂被批准上市，美国药企Agios的Mitapivat于2022年2月被美国FDA批准治疗溶血性贫血和红细胞丙酮酸激酶缺乏症，多年被用于非洲锥虫病的美拉胂醇。此外还有4个药物进入临床研发阶段（表2）。表2 进入临床研发阶段的PK药物3.7 3-磷酸甘油醛脱氢酶 (GAPDH)GAPDH是糖酵解中的关键酶，催化3-磷酸甘油醛脱氢氧化成为1,3-二磷酸甘油酸，并最终将能量转移给ADP生成ATP。GAPDH主要调节癌症、内吞作用、胞吐作用和细胞凋亡等过程。美国药企渤健的富马酸二甲酯（DMF）于2013年在美国首次上市，并于2021年4月被中国批准用于治疗多发性硬化症（目前已纳入国家医保目录），欧盟在2017年6月批准用于治疗斑块状银屑病。DMF一直被认为是Nrf2激动剂，最近发表在Science期刊上的研究表明DMF治疗多发性硬化症是通过抑制GAPDH发挥作用的。瑞士药企诺华公司开发的GAPDH和SIAH1抑制剂Omigapil针对帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的临床研究已经终止，但Santhera Pharmaceuticals 购买了该化合物用于开发临床1期研究治疗先天性肌营养不良症(CMD)。3.8 乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）LDH催化糖酵解过程中的最后一步，使乳酸和丙酮酸相互转化。LDH 直接受 c-myc 致癌基因调节，因此遗传或药理学抑制可以减少myc依赖性肿瘤。法国药企Biocodex SAS开发的司替戊醇于2007年1月在欧盟获批上市用于青少年肌阵挛性癫痫的治疗，目前已在10个国家和地区上市，适应症包括CDKL5缺乏症，癫痫发作和Dravet综合征。加拿大药企Chinook开发的CHK-336在美国开展治疗原发性高草酸尿症的临床1期研究。2022年12月西奈山伊坎医学院金坚教授团队发表在Journal of Medicinal Chemistry杂志上的文章报道了首例降解LDH的PROTAC分子MS6105。图5 肿瘤中糖酵解引起的代谢重编程总结随着对糖酵解与多种疾病关系的更多了解，目前研究已经充分证明通过调节糖酵解各个途径可以有效治疗肿瘤、糖尿病、溶血性贫血、癫痫等多种疾病。本文针对糖酵解转运蛋白和关键酶的调节剂药物的上市和临床研究情况进行了详细梳理，希望给从事糖酵解领域的研究人员提供思路。参考资料：1.智慧芽-全球新药情报库2.abcam官网3.vibaike官网4.北京大学新闻网5.Abdel-Wahab, Ali F et al. “Targeting glucose metabolism to suppress cancer progression: prospective of anti-glycolytic cancer therapy.” Pharmacological research vol. 150 (2019): 104511. doi:10.1016/j.phrs.2019.1045116.Kornberg, Michael D et al. “Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity.” Science vol. 360,6387 (2018): 449-453. doi:10.1126/science.aan46657.Leng, L., Yuan, Z., Pan, R. et al. Microglial hexokinase 2 deficiency increases ATP generation through lipid metabolism leading to β-amyloid clearance. Nat Metab 4, 1287–1305 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s42255-022-00643-48.Paul, Sumana et al. “Tumor glycolysis, an essential sweet tooth of tumor cells.” Seminars in cancer biology vol. 86,Pt 3 (2022): 1216-1230. doi:10.1016/j.semcancer.2022.09.0079.其他公开信息和资料

细胞疗法临床研究

2022-06-18

·丁香园

6000 万人在等这种药救命，但没人愿意为他们生产

本文作者：二甲双胍「确诊了！」紧张急促的 24 小时后，上海华山医院终于确诊这一疑难病例：布氏冈比亚锥虫感染！中午 12:30，中疾控寄生虫病所所长周晓农在第一时间取得了与 WHO 总部的联系。下午 16:00，一场由中疾控寄生虫病所牵头，世卫组织总部、世卫组织北京办事处、华山医院感染科四方参与的电话会议，被紧急召开。50 分钟后，病例得到 WHO 总部确认，并准许拨发药物。次日凌晨，治疗的特效药物坐上了日内瓦直飞北京的航班，再紧急转机运送到上海虹桥机场 T2 航站楼，最后抵达华山医院感染科重症病房。幸运的是，患者得到及时治疗，脱离险境。然而，这场 72 小时生死接力中，全世界「缺」药的困境，背后却还有许多故事值得书写。不难诊断的疾病华山医院这一病例，确诊为布氏冈比亚锥虫感染，又被称作昏睡病，是一种由布氏锥虫引起的寄生虫病。因为由采采蝇叮咬传播，在非洲的农村地区常见。锥虫生长周期（图源：YouTube 视频截图）因为这种疾病能导致感染者的精神状态和行为发生神秘的变化，非洲当地村庄的传说将之冠以巫术和黑魔法。在 1896 年至 1906 年的一次疾病大暴发中，刚果有多达 50 万人因这个疾病死亡。这个病的症状通常有两个阶段。第一阶段是血液淋巴阶段，病征包括阵发性发热、头痛、淋巴结肿大、关节疼痛和瘙痒。数周或数月后，伴随锥虫通过血脑屏障侵入中枢神经系统，疾病进展到神经系统阶段，称为神经期或脑膜脑炎期，进入疾病发展的第二阶段。在第二阶段，由于寄生虫本身和它引起的炎症破坏了大脑的睡眠觉醒调节区域，患者的睡眠唤醒周期受到寄生虫影响变得毫无规律，这导致患者白天昏睡不醒，有的患者甚至长夜难眠。值得注意的是，当该病发展至第二阶段后，若没有接受治疗，多数患者通常会于 3 年内死亡。这就是这个疾病最糟糕的地方——因为它虽然好诊断，但却无药可用。黄昏：救命的「毒药」 20 世纪末，整个撒哈拉以南非洲的 36 个国家都笼罩在昏睡病的阴影下，每年有超 6000 万人处于这种疾病的威胁之中。世界卫生组织 1998 年的报告中显示，当年约有 4 万例昏睡病报告病例，然而因为现实世界的复杂局势，真实数字可能是报告病例数的十倍之巨。早期，昏睡病的一线治疗方法是喷他脒，这是一种双脒剂，作为广谱的抗寄生虫药，它通过被寄生虫摄取后浓缩，靶向攻击寄生虫的线粒体将之杀死，通常肌内或静脉给药，对于处于第一阶段的昏睡病通常都是有效的。但这种药物对第二阶段的昏睡病却不起作用——它无法透过血脑屏障而杀死进入中枢系统的寄生虫。最难的，就是这第二阶段的治疗。 1949 年，含有三价有机砷的药物美拉胂醇被成功应用于救治晚期昏睡病患者，成为了当时唯一有效的药物。美拉胂醇注射剂（图源：YouTube 视频截图）然而，美拉胂醇作为一种剧毒药物，它所诱发最严重的不良反应——反应性脑病，致死率足足高达 50%。除此之外，还有导致腹痛、皮疹、瘫痪等副作用，最终导致大约每二十个接受砷剂治疗的患者中，就有一个因为药物的毒副作用死亡。治疗的过程也很糟糕。由于注射液溶剂的强烈刺激性，注射砷剂时会带来极大的痛苦，「像是血管被烈火焚烧一样，患者都会大喊大叫。」再后来，因担心副作用甚至死亡，许多人即使被诊断出患有昏睡病，也不愿意去医院就诊，这让疾病的治疗陷入无援的境地。黑夜：「复活药」断供伴随着医生们的不断尝试，他们终于发现原来被用作癌症治疗的依氟鸟氨酸（DFMO）也具有抗锥虫的活性，随之批准并注册用于临床，成为了当时唯一具有已知作用机制的临床使用抗锥虫剂。因为对冈比亚锥虫引起的昏睡病效果显著，并且比起砷剂具有更好的安全性，这种药物一度被称为「复活药物」。 1990 年，美国食品和药物管理局（FDA）批准依氟鸟氨酸（DFMO）进入市场，商标为 Ornidyl，成为 40 年来治疗昏睡病的第一款新药。随着这款药被写进推荐方案，锥虫病晚期的患者，开始使用依氟鸟氨酸作为砷剂的替代品，情况似乎在好转。然而，新的问题随之而来。由于 DFMO 的治疗需要更大的剂量和更长的疗程，成本非常高昂，这对非洲国家来说是一笔极大的负担。上世纪末，基于 DFMO 治疗的单个病人花费大约在 700 美元，近乎天价。在发达地区，这种疾病又极为罕见。也因此，该药被 FDA 认定为孤儿药，即一种缺乏有利可图的市场的药物——药厂不想做这笔买卖了。图源：参考文献 12 1995 年，该化合物的制造商宣布打算停止生产，即使迫于压力的药厂勉强提供了额外的一万剂药物，但也只能用到 2000 年前后就会告急。尽管后来世卫组织拿到了生产专利，但他们毕竟无法独立制造生产药物。而由于造价高昂，即便世卫组织的游说团队费尽努力，也未能找到愿意继续生产该药的厂商。雪上加霜，生产另一种用于联合治疗晚期锥虫病的药物（硝呋替莫）的公司，也因为同样的原因宣布停产。同时停产的，还有治疗第一阶段的药物苏拉明。没有利益，就没有驱动力，理由其实很正当，但结果是残酷的。更为讽刺的是，2000 年 9 月，百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb Co.）与吉列（Gillette）合作推出了一款用于治疗女性面部毛发过多的除毛霜——瓦尼卡（Vaniqa），其中的有效成分恰好就是依氟鸟氨酸。图源：Vaniqa 说明书换句话来说，锥虫病患者没法拿到的救命药物，在富裕的国家或地区，却可以作为化妆品被轻松获得。黎明：复活「复活药」治疗锥虫病，变成了一项任务。为了改变这种状况，在无国界医生组织游说下，世界卫生组织和安万特（赛诺菲的前身）签署了一项协议，其中包括在接下来的 5 年里继续生产 DFMO。这项决定是有条件的。安万特每年将从瓦尼卡中获得 1% 到 3% 的专利费，相当于 6000 万到 1.8 亿美元，而其中的一小部分将作为 DFMO 生产的开销。后来，世卫组织还相继与赛诺菲和拜耳等公司签署有条件的合作计划，为非洲提供了足够的治疗药物。「复活药」，被复活了。当然，与此同时，非洲也从来没有放弃自救。2003 年，无国界医生组织捐出他们所得的诺贝尔和平奖奖金，与七个国际性的组织联合成立了 DNDi（Drugs for neglected disease initiatives），非洲国家得以开展了他们自己对昏睡病研究的征途。刚果民主共和国国家昏睡病计划负责人坎德博士说：「从仅仅杀死病人的治疗到现在只需用药丸，我们已经走了十年之久。」（图源：DNDi 纪录短片《A pill for sleeping sickness ）非昔硝唑就是 DNDi 所研发的一种新的、用来治疗冈比亚型人类非洲锥虫病的口服药，这种药物安全有效且便于口服，于 2019 年被列入世卫组织《非洲人类锥虫病治疗指南》。2021 年，据赛诺菲官网消息，非昔硝唑被美国 FDA 批准为第一个全口服治疗昏睡病的药物，用于治疗 6 岁及以上且体重大于 20 公斤的两个阶段的昏睡病患者。此外，赛诺菲获得一张 FDA 授予的热带疾病优先审查凭证（PRV, Priority Review Vouchers），表示与 DNDi 共享 PRV 所带来的利益，并承诺继续向世界卫生组织免费提供该药物。图源：赛诺菲官网 2000 年至 2018 年期间，非洲人类锥虫病新发病例数减少了 95%，而 2019 年和 2020 年报告的病例数分别为 992 例和 663 例。所有人都知道，只要有足够的药物应对，这就是一种可以被反击的疾病。也因此，世卫组织将「2030 年阻断传播（零病例）」定为目标。无利可图的困境只是，和锥虫病一样，有更多致命的疾病其实在面临类似的困境：没有人愿意投入资金，去研究可以改善热带病治疗，或者克服对旧药物的耐药性的新产品。根据无国界医生组织的报告，在 1975 年至 1997 年之间，有 1233 种新药申请了专利，其中只有 13 种针对热带病——冷门疾病似乎总是无人问津。即便是今天，在世界各种隐秘的角落，依旧有被忽视的患者，在绝望中等待着救援。致谢：本文经中疾控寄生虫病所 @小虫子大能量专业审核【注】中疾控寄生虫病所 @小虫子大能量审核意见：关于开头的病例，可以补充更多细节：2017 年 8 月 30 日，上海华山医院收治一例昏睡症病人，经华山医院感染热带病与旅行医学团队、中国疾控中心寄生虫病预防控制所相关团队利用病原学、血清学和二代测序相关技术确认为布氏冈比亚锥虫感染。从 30 日 10 点 30 分病人收治到 31 日 12 点 30 分精确诊断的紧张 24 小时后，由于国内没有治疗药物，中疾控寄生虫病所所长周晓农研究员第一时间与位于瑞士日内瓦世界卫生组织总部取得联系，并于 31 日下午四点展开寄生虫所牵头，世卫组织总部、世卫组织北京办事处、华山医院感染科四方电话会议。下午 16:50，病例得到 WHO 总部确认，并准许拨发药物。HAT 小组申报药物特批进口流程启动。9 月 1 日 03:21，治疗的特效药物 Eflornithine 和 Nifurtimox 坐上日内瓦直飞北京的航班，9 月 2 日 01:45 到达上海虹桥机场 T2 航站楼，7:00 特效药物到达华山医院感染科重症病房。整个过程经历紧张 72 小时飞速生命接力，体现中国感染诊治罕见病的技术力量与爱心，体现了中国 CDC 寄生虫病预防控制所等国家机构为了救治病人体现的惊人效率，更体现了我国不仅仅有能力把国民接回家，也有实力保障国民的健康。此外，救治中的国际合作更是至关重要的关键因素。（来源：战狼 3：中国感染疾控团队的 72 小时救援）策划：carollero、gyouza、渣渣君监制：gyouza题图来源：《我不是药神》电影截图参考文献[1].https://stories.dndi.org/sleepingsickness-doctors-dream/[2].Stich A,Abel PM, Krishna S. 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适应症	国家/地区	公司	日期
锥虫病	法国	Sanofi-Aventis France SA	1997-05-02

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ISRCTN40537886 (Pubmed \| PLoS Negl Trop Dis)	N/A	非洲锥虫病	-	10-day melarsoprol schedule	膚製壓鹹醖齋壓襯蓋築(壓蓋廠願築顧鹹選製繭) = 繭襯鏇衊廠鹹鹽艱壓願鹹艱鏇憲願願鑰餘築齋 (積衊遞衊鏇製願憲憲網, 3 ~ 13.8) 更多	-	2012-08-01
				melarsoprol (historic controls)	膚製壓鹹醖齋壓襯蓋築(壓蓋廠願築顧鹹選製繭) = 膚築選憲蓋襯願簾鹹衊鹹艱鏇憲願願鑰餘築齋 (積衊遞衊鏇製願憲憲網, 6 ~ 12.6) 更多