英矽智能近日宣布,美国FDA批准了该公司MAT2A小分子抑制剂ISM3412的首次新药临床试验(IND)申请,用于治疗MTAP缺失肿瘤。甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)是当下备受关注的“合成致死”领域新靶点。
MTAP缺失是肺癌、膀胱癌和胰腺癌等癌症中最常见的基因缺失之一,与患者预后不良相关。通过靶向MAT2A这一MTAP缺失癌症的合成致死靶点,有望调控影响细胞功能和存活的关键分子,最终减少PRMT5依赖性的mRNA剪接并诱导DNA损伤,从而对MTAP缺失的癌细胞产生选择性抗增殖作用。
ISM3412正是一款口服小分子MAT2A抑制剂,具有新颖的化学结构。在临床前研究中,ISM3412在体内动物模型中表现出优异的类药性、低剂量下的强大药效、良好的溶解性和渗透性,以及优良的安全性特征。
英矽智能首席医学官Sujata Rao博士表示,“我们很高兴获得ISM3412用于治疗MTAP缺失肿瘤的FDA临床试验许可,这是我们合成致死策略下最新研发的抗肿瘤候选药物。MTAP缺失在肿瘤中的发生概率高达15%,在已经完成的生物信息学分析中,我们看到了ISM3412在非小细胞肺癌、间皮瘤、食管癌、膀胱癌等疾病领域的潜力,期待项目能够顺利推进,为临床患者提供新的治疗选择。”
英矽智能首席商务官Michelle Chen博士表示,与第一代MAT2A小分子抑制剂相比,英矽智能的MAT2A小分子抑制剂具有优良的治疗窗口,有望为临床患者带来更优的治疗选择。此外,ISM3412不仅具有单药治疗的潜力,临床前研究中也表现出和化疗及PRMT5抑制剂联用的协同作用潜力。
除ISM3412外,英矽智能在合成致死策略下搭建了多款候选药物组合。其中,靶向去泛素化酶(USP1)的ISM3091通过调控DNA损伤和修复反应,为BRCA基因突变肿瘤等同源重组缺陷 (HRD) 突变肿瘤提供有潜力的治疗途径。目前,ISM3091已经获批在中美两地开展多中心1期临床试验,并于2023年9月授权给Exelixis公司,首付款达8000万美元。
参考资料:[1]“合成致死”管线再获突破,英矽智能MAT2A小分子抑制剂获FDA临床试验批准. Retrieved Apr 29, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/ZExl1ae9QSxibIojAFk7qw
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