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关注并星标CPHI制药在线 近日，FDA批准再生元（Regeneron Pharmaceuticals）和赛诺菲（Sanofi）共同开发的Kevzara（sarilumab），用于治疗体重63公斤或以上的活动性多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）患者，这是一种同时影响多个关节的关节炎。 美国FDA批准该疗法用于治疗pJIA患者群体是基于充分且具有良好对照的试验结果、来自类风湿性关节炎成年患者的药代动力学数据，以及针对pJIA儿童患者的药代动力学、药效学、剂量探索和安全性研究。 Kevzara是再生元与赛诺菲共同开发的人源化单抗药物，它能结合白细胞介素-6（IL-6）受体，从而抑制由它介导的信号通路。在人体中，白细胞介素-6是一种在炎症反应中扮演了重要作用的细胞因子。当它的表达量长期高于正常水平时，就会造成一系列炎症反应，其中就包括了与类风湿性关节炎有关的炎症。除了pJIA，Kevzara目前已在25个国家或地区获批用于治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。Kevzara还获FDA批准用于治疗风湿性多肌痛（一种炎症性风湿性疾病），用于治疗对皮质类固醇反应不足或不能耐受皮质类固醇逐渐减量的成年患者。 IL-6简介及信号通路 IL-6属于白细胞介素的一种，是一种多功能细胞因子，参与多种细胞的生长、分化和功能调节，在免疫和炎症反应中具有重要作用，是机体重要的免疫-神经-内分泌调节因子。IL-6是小分子多肽，由四个α螺旋组成。分子量为19-28kD，具有184个氨基酸残基，通常情况下以单体形式存在，等电点为5.0，有糖基化位点，有两个二硫键。编码IL-6的基因位于染色体7p15-21，包括4个内含子与5个外显子。 IL-6的功能多样性主要在于和细胞表面多种IL-6受体的相互作用，然后经下游信号传导途径将多种生物信号传给不同的组织和细胞。IL-6分泌失调与多种疾病的病理生理过程密切相关。近年来研究发现，IL-6在许多炎症性疾病如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、克罗恩病（CD）等中高度表达，成骨细胞产生的IL-6能刺激破骨细胞的形成，并与多种细胞因子相联系参与炎症和发热反应，导致炎性疾病如类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的发生。 IL-6作用模式主要包括经典信号途径（Classic Signaling）和转移信号途径（Trans-Signaling）。在经典途径中，IL-6与其膜结合受体mIL-6R、可溶性受体sIL-6R结合后，招募gp130（一种跨膜蛋白，细胞因子受体）结合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚体，触发下游JAK-STAT、RAS-RAF等信号通路转导和基因表达。在转移信号途径中，IL-6-sIL-6R复合物与gp130结合，启动细胞内信号转导，促进细胞增殖、分化、氧化应激和免疫调节。        IL-6信号通路        图片来源：参考来源1 全球四款药物获批上市 目前，靶向IL-6通路的抗体药物已成为多种自身免疫病和癌症的创新疗法，并运用于细胞因子风暴等其他疾病。IL-6抑制剂可阻断IL-6与IL-6R结合，抑制IL-6的信号转导，从而减少病例炎症反应。据 Insight 数据库显示，目前全球已有四款IL-6/6R抑制剂获批，除了赛诺菲和再生元的Sarilumab外，还有罗氏的托珠单抗和萨特利珠单抗以及EUSA Pharma的司妥昔单抗。除Sarilumab外，其余三款目前均已在国内上市。        图片来源：肖恩记药 托珠单抗：托珠单抗最初由Chugai研发，后与罗氏共同开发和销售的可以结合sIL-6R和mIL-6R的单抗药物，先后于2005年、2009年、2010年和2013年在日本、欧盟、美国和中国获批上市，用于治疗类风湿关节炎（RA）、全身型幼年特发性关节炎(sJIA)和细胞因子释放综合征(CRS)等。目前，全球已有三款托珠单抗生物类似药获批上市，分别为Tyenne（Fresenius）、施瑞立（百奥泰/渤健）和安维泰（丽珠医药）。其中，施瑞立是唯一一款在中美均已获批上市的托珠单抗生物类似药。另外，还有三款托珠单抗生物类似药也已提交上市申请，分别为CT-P47（Celltrion）、CMAB806（迈博太科）和HS628（博锐生物）。 司妥昔单抗（Siltuximab）：司妥昔单抗是一款单克隆抗体，用于阻断在iMCD患者中检测到升高的多功能细胞因子白细胞介素-6（IL-6）的活动，最初由强生公司研发，后授权给EUSA Pharma公司。2020年1月，百济神州与EUSA Pharma达成合作，获得了在大中华地区开发和商业化包括司妥昔单抗在内两款药物的权利。多中心Castleman病是一种罕见、危及生命的衰竭性淋巴组织增生疾病，能够产生免疫细胞的异常增生，并在症状和组织学特征上与淋巴瘤有许多相似之处。患者有轻重不同的症状：有的只是单个淋巴结异常，伴有轻度流感一样的症状；严重的有全身许多淋巴结异常、血细胞数量异常、多个器官功能异常并危及生命。Sylvant也是FDA批准的首个MCD领域的药物。 萨特利珠单抗（Satralizumab）：萨特利珠单抗是罗氏开发的一款全人源化的白细胞介素-6（IL-6）单抗药物，可以抑制IL-6信号通路，并且抑制炎症的产生。2021年5月，该药首次在中国获批上市，用于治疗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的12岁及以上青少年及成人患者。除了NMOSD，罗氏还在探索萨特利珠单抗用于其他适应症，针对全身型重症肌无力、自身免疫性脑炎（AIE）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）、甲状腺相关眼病（TED）处于临床3期，针对肺动脉高压、面肩肱型肌营养不良症处于临床2期。 IL-6/6R拮抗剂全球研发进展 除了上述上市的药物之外，目前全球约30个在研的IL-6/6R拮抗剂已进入临床或申报阶段，包括优时比的olokizumab、诺和诺德的ziltivekimab和罗氏的RG6179等已进入关键3期临床，其中olokizumab用于治疗RA疾病正在进行上市申请。国内方面伟德杰生物、嘉和生物也有相关产品进入临床阶段。从适应症布局来看，主要集中在类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病(IBD)和系统性红斑狼疮（SLE）等常见的自身免疫性疾病，此外在眼科的糖尿病性黄斑水肿(DME)和心血管疾病动脉粥样硬化等领域也有涉及。        全球部分在研IL-6/6R拮抗剂        图片来源：写同意Biotech Olokizumab Olokizumab最初由优时比公司研发，是一款靶向IL-6的人源化单抗。后来在2013年转让给了俄罗斯药企R-Pharm，目前正在进行RA领域的上市申请。Josef等人在新英格兰医学杂志上报道了Olokizumab的一项为期24周的3期多中心安慰剂和阳性对照试验中（NCT02760407），该试验招募了1648名对甲氨蝶呤无反应的类风湿性关节炎志愿者，该队列被分成四组：每两周一次的olokizumab单抗，每四周一次的olokizumab单抗，每两周一次的阿达木单抗，或安慰剂。在所有措施中，24周后，与安慰剂相比，两种剂量水平的olokizumab都明显有效。尽管发现olokizumab单抗比阿达木单抗略微有效，但研究人员认为这种增加在统计学上并不显著，不足以认为它具有优势。但是，它至少与阿达木单抗同样有效的事实意味着它应该是对目前可用的治疗方法没有反应的患者的一个有希望的新选择。 Ziltivekimab Ziltivekimab是一款人白细胞介素6（IL-6）单克隆抗体，最初由Corvidia Therapeutics研发。2020年6月，诺和诺德以21亿美元收购Corvidia Therapeutics，获得了其主要候选药物ziltivekimab的开发工作。Ziltivekimab通过阻断IL-6通路来降低全身炎症，从而降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD）患者的主要心血管不良事件风险。在II期临床研究中，结果显示，ziltivekimab显著降低了与动脉粥样硬化相关的炎症和血栓形成的生物标志物，包括高敏C反应蛋白（hsCRP）等。Ziltivekimab目前正在进行3期试验，以验证其在不同心血管疾病人群中的获益。 RG6179 罗氏的RG6179是一款专门为眼内使用的抗IL-6单克隆抗体，特别的优化让它很容易被系统清除。在治疗葡萄膜炎性黄斑水肿（uveitic macular edema）患者的1期临床试验中，所有剂量的RG6179均改善患者视力且并未导致视网膜积水。大约25-30%的患者在接受治疗12周后的视力可以从视力表上多读15个字母。基于这些结果，目前RG6179正在3期临床试验中接受检验。 结语 白细胞介素-6（IL-6）是一种功能广泛的多功能细胞因子，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中发挥重要作用。IL-6作为自免领域靶点取得了很大的成功，目前国内外还有多家药企布局在IL-6/IL-6R拮抗剂，开拓新的适应症。靶向IL-6疗法究竟还有多少潜力待挖掘呢？让我们拭目以待。 参考来源        1.Fernanda I Arnaldez,1 Steven J O'Day,2,3 Charles G Drake,4 Bernard A Fox,5 Bingqing Fu,6 Walter J Urba,5 Vincenzo Montesarchio,7 Jeffrey S Weber,8 Haiming Wei,6 Jon M Wigginton,9 Paolo Antonio Ascierto, The Society for Immunotherapy of Cancer perspective on regulation of interleukin-6 signaling in COVID-19- related systemic inflammatory response, J Immunother Cancer 2020;8:e000930. 2.Masashi Narazaki and Tadamitsu Kishimoto, The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3528. 3.Mansur Aliyu et.al, Interleukin-6 cytokine: An overview of the immune regulation, immune dysregulation, and therapeutic approach, International Immunopharmacology 111 (2022) 109130 4.Josef S. Smolen et.al, Olokizumab versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis, N Engl J Med 2022;387:715-26. 5.Paul M Ridker, Matt Devalaraja, Florian M M Baeres, Mads D M Engelmann, G Kees Hovingh, Milana Ivkovic, Larry Lo, Douglas Kling, Pablo Pergola, Dominic Raj, Peter Libby, Michael Davidson, IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial, Lancet 2021; 397: 2060–69 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

9 月 25 日，据 Insight 数据库显示，罗氏萨特利珠单抗国内启动一项新 III 期临床，针对甲状腺眼病（TED）（登记号：CTR20232982）。来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）萨特利珠单抗：启动甲状腺眼病 III 期临床萨特利珠单抗（Enspryng/satralizumab）是罗氏布局的一款 IL-6R 单抗。于 2020 年 8 月获 FDA 批准上市，用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）成人患者，此后，于 2021 年 5 月，在国内获批上市，成为国内首个视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）治疗药物。萨特利珠单抗全球项目开发进展除视神经脊髓炎外，罗氏还在探索其他适应症，其中针对全身型重症肌无力（gMG）已处于 III 期临床阶段，其中，III 期 LUMINESCE 研究结果预计于 2024 年读出。此外，另有两项分别针对自身免疫性脑炎（AIE）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOG-AD）的 CIELO、METEOROID III 期研究正在进行中。来自：罗氏 9 月 11 日投资者活动日资料而针对甲状腺眼病（Graves眼病/TED），据 9 月 11 日投资者活动日资料，罗氏在今年 Q3 登记启动 SatraGo-1、SatraGo-2 两项 III 期临床。来自：罗氏 9 月 11 日投资者活动日资料目前，据 Insight 数据库显示，罗氏 7 月在 ClinicalTriasls.gov 平台上登记了一项 III 期临床（登记号：NCT05987423），治疗中度至重度 TED 患者，目前入组 120 人，预计于本月底完成首例受试者的入组工作。在国内，7 月获批临床（受理号：JXSL2300071），并于今日启动临床。NCT05987423 试验信息单抗、基因疗法、ASO 疗法…眼科后期管线齐上阵在眼科领域，罗氏布局有多款潜在重磅产品。明星产品 Faricimab（RG7716/法瑞西单抗/Vabysmo）是全球首款眼科双抗，采用罗氏专有 CrossMab 技术开发，可紧密结合 VEGF-A 和血管生成素 (Ang)-2。相较于既往眼科疾病当前常用的抗 VEGF 药，Faricimab 更长效。作为 2022 年 1 月才获批上市的眼科药物，Vabysmo 2022 年全球销售额为 5.91 亿瑞士法郎，而 2023 仅半年就已达 9.57 亿瑞士法郎，挤入罗氏产品销售额前 8 名行列，增长强势，潜力巨大。罗氏预计 Vabysmo 2023 年销售额将超过 20 亿瑞士法郎。从市场占有率来看，Vabysmo 2023 Q2 在美国的新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）市场份额达到 18%，糖尿病黄斑水肿（DME）市场份额达到 11%；且 1 年内在英国以及瑞士的市场占有率超过 20%。目前，罗氏还在拓展 Vabysmo 新适应症，今年 5 月 FDA 已受理用于治疗视网膜静脉阻塞（RVO）的上市申请，PDUFA 目标审评日期为 12 月 22 日。来自：罗氏 9 月 11 日投资者活动日资料基于眼科巨大市场潜力，罗氏将进一步发挥其他眼科产品的潜力，除在积极推进萨特利珠单抗治疗甲状腺眼病（TED）的进展外，在后期管线中，罗氏还布局了 另一款 IL-6 单抗 RG6179 以及 Susvimo 等。   IL-6 单抗：RG6179RG6179（RO7200220）是罗氏布局的另一款靶向 IL-6 单克隆抗体。当前正在针对葡萄膜炎性黄斑水肿（UME）以及 DME 进行临床开发。RG6179 全球项目开发进度此前披露的 I 期临床 DOVETAIL 研究结果为 RG6179 在葡萄膜炎性黄斑水肿（UME）患者中安全性和有效性研究提供初步数据。DOVETAIL 研究结果基于此，去年 12 月罗氏同步登记了两项针对葡萄膜炎性黄斑水肿（UME）的 III 期临床 Meerkat、Sandcat 试验，前者于今年 1 月完成首例受试者的入组工作，后者为今年 3 月；并预计均于 2025 年读出相关数据。其中，Meerkat 试验地区包含中国内地，并于今年 7 月登记启动了国内部分研究（登记号：CTR20232119）；Sandcat 试验地区则不包含国内。RG6179 针对 UME III 期临床试验而针对 DME，则处于 II 期临床阶段。当前正在同步开展 BARDENAS、ALLUVIUM  两项研究，不过试验地区均不含国内。RG6179 针对 DME II 期临床试验   Susvimo雷珠单抗是一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，旨在结合并抑制 VEGF-A，VEGF-A 是一种已被证明在新血管形成和血管渗漏中起关键作用的蛋白质。罗氏 Susvimo（雷珠单抗 PDS 给药系统）在患者眼中植入一个可以定期补充药物的移植体，其可在长达数月的时间里持续释放抗 VEGF 抗体雷珠单抗，潜在降低了与频繁眼部注射相关的治疗负担，并提高了疗效持久性。2021 年 10 月，Susvimo 获 FDA 批准用于玻璃体内治疗先前对至少两次抗血管内皮生长因子（VEGF） 注射有反应的新生血管或湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者。然而，2022 年 10 月，由于生产问题，罗氏在美国自愿召回该产品。罗氏此前表示，已查明原因并解决了相关问题。除 nAMD 外，Susvimo 在其他适应症的疗效也已获得验证。分别针对糖尿病性黄斑水肿（DME）、糖尿病视网膜病变（DR）的 III 期 PAGODA、PAVILLION 研究均已取得积极结果。此外，罗氏计划将于今年 Q4 重启评估每 9 个月在 nAMD 患者中重新填充一次 Susvimo 的 IIIb 期临床 VELODROME 试验。来自：罗氏 9 月 11 日投资者活动日资料此外，细胞疗法、以及 ASO 疗法针对 GA 的临床开发进展已进入 II 期阶段。罗氏眼科领域管线来自：罗氏 9 月 11 日投资者活动日资料封面来源：企业 Logo免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！