MEL-212: A Phase I Proof-of-Concept Study of CBL0137 (Curaxin) Combined With Ipilimumab and Nivolumab Therapy in Locally Advanced or Metastatic Melanoma

Phase I, open label, dose-escalation, and safety study designed to assess the safety and biologic activity of the investigational agent CBL0137 in combination with standard of care drugs, ipilimumab and nivolumab in sequential cohorts of adult patients with locally advanced and metastatic melanoma who are candidates for immune checkpoint blockade and have tumors accessible for serial biopsies.

开始日期2022-11-30

申办/合作机构

The Fox Chase Cancer Center

[+1]

NCT04870944 / Recruiting临床1/2期IIT

A Phase 1/2 Trial of CBL0137 (NSC# 825802) in Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors Including CNS Tumors and Lymphoma

This phase I/II trial evaluates the best dose, side effects and possible benefit of CBL0137 in treating patients with solid tumors, including central nervous system (CNS) tumors or lymphoma that has come back (relapsed) or does not respond to treatment (refractory). Drugs, such as CBL0137, block signals passed from one molecule to another inside a cell. Blocking these signals can affect many functions of the cell, including cell division and cell death, and may kill cancer cells.

开始日期2022-01-28

申办/合作机构

The Children's Oncology Group Foundation, Inc.

[+2]

NCT03727789 / Terminated临床1期IIT

A Single-Center Phase I Dose Escalation/Response Trial to Evaluate Safety, Tolerability, and Anti-Tumor Efficacy of Intra-Arterial CBL0137 for Patients With Advanced Extremity Melanoma or Sarcoma

This phase I trial studies best dose and side effects of CBL0137 in treating patients with extremity melanoma or sarcoma that has spread to other places in the body. Drugs, such as CBL0137, may work by binding to tumor cell deoxyribonucleic acid (DNA) to stop the cell from growing further.

开始日期2019-07-01

申办/合作机构

Roswell Park Comprehensive Cancer Center

[+1]

100 项与 CBL-0137 相关的临床结果

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100 项与 CBL-0137 相关的转化医学

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100 项与 CBL-0137 相关的专利（医药）

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项与 CBL-0137 相关的文献（医药）

2024-08-20·JOURNAL OF VIROLOGY

Impact of the interaction between herpes simplex virus 1 ICP22 and FACT on viral gene expression and pathogenesis

Article

作者: Koyanagi, Naoto ; Maruzuru, Yuhei ; Liu, Shaocong ; Kato, Akihisa ; Takeshima, Kosuke ; Kawaguchi, Yasushi

ABSTRACT:

Facilitates chromatin transcription (FACT) interacts with nucleosomes to promote gene transcription by regulating the dissociation and reassembly of nucleosomes downstream and upstream of RNA polymerase II (Pol II). A previous study reported that herpes simplex virus 1 (HSV-1) regulatory protein ICP22 interacted with FACT and was required for its recruitment to the viral DNA genome in HSV-1-infected cells. However, the biological importance of interactions between ICP22 and FACT in relation to HSV-1 infection is unclear. Here, we mapped the minimal domain of ICP22 required for its efficient interaction with FACT to a cluster of five basic amino acids in ICP22. A recombinant virus harboring alanine substitutions in this identified cluster led to the decreased accumulation of viral mRNAs from UL54, UL38, and UL44 genes, reduced Pol II occupancy of these genes in MRC-5 cells, and impaired HSV-1 virulence in mice following ocular or intracranial infection. Furthermore, the treatment of mice infected with wild-type HSV-1 with CBL0137, a FACT inhibitor currently being investigated in clinical trials, significantly improved the survival rate of mice. These results suggested that the interaction between ICP22 and FACT was required for efficient HSV-1 gene expression and pathogenicity. Therefore, FACT might be a potential therapeutic target for HSV-1 infection.

IMPORTANCE:

ICP22 is a well-known regulatory factor of HSV-1 gene expression, but its mechanism(s) are poorly understood. Although the interaction of FACT with ICP22 was reported previously, its significance in HSV-1 infection is unknown. Given that FACT is involved in gene transcription, it is of interest to investigate this interaction as it relates to HSV-1 gene expression. To determine a direct link between the interaction and HSV-1 infection, we mapped a minimal domain of ICP22 required for its efficient interaction with FACT and generated a recombinant virus carrying mutations in the identified domain. Using the recombinant virus, we obtained evidence suggesting that the interaction between ICP22 and FACT promoted Pol II transcription from HSV-1 genes and viral virulence in mice. In addition, CBL0137, an inhibitor of FACT, effectively protected mice from lethal HSV-1 infection, suggesting FACT might be a potential target for the development of novel anti-HSV drugs.

2024-08-05·Frontiers in Bioscience-Landmark

Anticancer Plant Secondary Metabolites Induce Linker Histone Depletion from Chromatin

Article

作者: Yakubovskaya, Marianna ; Jordan, Albert ; Safina, Alfiya ; Zenkov, Roman ; Naberezhnov, Denis ; Antonova, Irina ; Kirsanov, Kirill ; Borunova, Anna ; Vlasova, Olga ; Gurova, Katerina ; Gudkov, Andrei ; Zabotina, Tatiana ; García-Gomis, Daniel ; Belitsky, Gennady

BACKGROUND:

Many plant secondary metabolites (PSMs) were shown to intercalate into DNA helix or interact with DNA grooves. This may influence histone-DNA interactions changeing chromatin structure and genome functioning.

METHODS:

Nucleosome stability and linker histone H1.2, H1.4 and H1.5 localizations were studied in HeLa cells after the treatment with 15 PSMs, which are DNA-binders and possess anticancer activity according to published data. Chromatin remodeler CBL0137 was used as a control. Effects of PSMs were studied using fluorescent microscopy, flowcytometry, quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-qPCR), western-blotting.

RESULTS:

We showed that 1-hour treatment with CBL0137 strongly inhibited DNA synthesis and caused intensive linker histone depletion consistent with nucleosome destabilization. None of PSMs caused nucleosome destabilization, while most of them demonstrated significant influence on linker histone localizations. In particular, cell treatment with 11 PSMs at non-toxic concentrations induced significant translocation of the histone H1.5 to nucleoli and most of PSMs caused depletion of the histones H1.2 and H1.4 from chromatin fraction. Curcumin, resveratrol, berberine, naringenin, and quercetin caused significant redistribution of all three variants of the studied linker histones showing some overlap of PSM effects on linker histone DNA-binding. We demonstrated that PSMs, which induced the most significant redistribution of the histone H1.5 (berberine, curcumin and naringenin), influence the proportion of cells synthesizing DNA, expressing or non-expressing cyclin B and influence cell cycle distribution. Berberine induction of H1.5 translocations to nucleoli was shown to occur independently on the phases of cell cycle (metaphase was not analyzed).

CONCLUSIONS:

For the first time we revealed PSM influence on linker histone location in cell nuclei that opens a new direction of PSM research as anticancer agents.

2024-07-01·ADVANCED MATERIALS

Manipulating Radiation‐Sensitive Z‐DNA Conformation for Enhanced Radiotherapy

Article

作者: Gu, Zhanjun ; Zhang, Fuquan ; Wang, Xue ; Zhu, Shuang ; Zheng, Ziye ; Gu, Chenglu ; Sun, Baoyun ; Liao, You ; Yan, Junfang ; Wang, Dongmei ; Zeng, Hao ; Zhang, Jie ; Guo, Xihong ; Hou, Lingmi

Abstract:

DNA double‐strand breaks (DSBs) yield highly determines radiotherapy efficacy. However, improving the inherent radiosensitivity of tumor DNA to promote radiation‐induced DSBs remains a challenge. Using theoretical and experimental models, the underexplored impact of Z‐DNA conformations on radiosensitivity, yielding higher DSBs than other DNA conformations, is discovered. Thereout, a radiosensitization strategy focused on inducing Z‐DNA conformation, utilizing CBL@HfO2 nanocapsules loaded with a Z‐DNA inducer CBL0137, is proposed. A hollow mesoporous HfO2 (HM‐HfO2) acts as a delivery and an energy depositor to promote Z‐DNA breakage. The nanocapsule permits the smart DSBs accelerator that triggers its radiosensitization with irradiation stimulation. Impressively, the CBL@HfO2 facilitates the B‐Z DNA conformational transition, augmenting DSBs about threefold stronger than irradiation alone, generating significant tumor suppression with a 30% cure rate. The approach enables DSBs augmentation by improving the inherent radiosensitivity of DNA. As such, it opens up an era of Z‐DNA conformation manipulation in radiotherapy.

项与 CBL-0137 相关的新闻（医药）

2023-01-04

·CPHI制药在线

研发 | 2022盘点：TOP5新靶点中潜藏着怎样的未来

关注并星标CPHI制药在线过去的2022年，是充满不确定性和挑战的一年，新冠疫情给人们的生活和科研工作带来诸多不便，也让处于资本寒冬的创新药企雪上加霜。这一注定会被载入史册的年份，科研界又带来了哪些值得记录的进展呢？今天我们从新靶点的挖掘来一探究竟。 MYC MYC早在40年前就被确定为致癌基因，其转录因子家族包括c-MYC、L-MYC和N-MYC，这些转录因子是细胞增殖、分化、细胞周期和代谢的关键调节因子。尽管MYC具有十分诱人的治疗前景，但是其转录因子是出了名的难以成药。这是因为在结构上转录因子呈现无序状态，没有明显的结合口袋。另外，转录因子通过蛋白-蛋白相互作用，难以开发活性药物。面对这一难成药却前景光明的靶点，目前领跑 MYC 赛道的药物仅有OTX-2002和Omomyc。其中OTX-2002由Omega Therapeutics公司研发，今年11月2日，FDA授予OTX-2002孤儿药称号。 OTX-2002是一种通过脂质纳米颗粒给予患者的mRNA治疗。该因子通过表观遗传调节在转录前下调MYC的表达，同时克服MYC的自动调节。目前，OTX-2002正在进行I/II期MYCHELANGELO I试验(NCT05497453)中作为单一药物和与TKI或PD-(L)1抑制剂联合使用的评估，该试验针对复发或难治性肝细胞癌（HCC）和其他已知与MYC癌基因相关的实体肿瘤类型。 ZBP1 目前，自然界中可见的DNA构象包括A-DNA、B-DNA与Z-DNA，其中当DNA上的碱基受到甲基化修饰时，则易转变成Z型，Z-DNA可能参与调控基因转录。ZBP1(Z-DNA binding protein 1)，又称DNA依赖性IFN调节因子激活剂（DAI），是一种Z-DNA和Z-RNA的结合蛋白。研究表明，ZBP1是识别病毒感染后产生的Z-DNA/RNA的天然感受器，并且能够触发不同形式的细胞死亡以及炎症反应。科学家们目前已经确定了一种小分子候选药物--CBL0137，它属于一类叫作curaxins的小分子新药，可以触发细胞中左旋 Z-DNA 的形成，重新点燃对免疫检查点阻断（ICB）具有抗性的冷肿瘤的免疫反应，激活癌症相关成纤维细胞的坏死性凋亡。临床前研究表明，在联合使用CBL0137和帕比司他两种药物之后，小鼠体内的肿瘤消失，并且在整个实验观察期间再未复现；在未接受治疗或只接受单一药物治疗的对照组小鼠中，肿瘤则持续生长。结果表明，CBL0137引起的 Z-DNA 翻转激活 ZBP1，从而诱导炎症细胞死亡，与此同时，激发免疫系统特异性攻击肿瘤。基于这项研究成果，研究团队将在今年晚些时候开展 CBL0137 与免疫疗法联合治疗黑色素瘤的I期临床试验。 RASA2 今年8月发表在Nature杂志上的一篇论文揭示，研究人员基于CRISPR技术确定了一种预防T细胞功能障碍的靶点基因--RASA2，并证明敲除该基因可增强T细胞对抗原的敏感性，并能改善CAR-T和TCR-T细胞的效应器功能和持久性。 RASA2 是一种 RAS GTPase 激活蛋白 (RasGAP)，是人类T细胞中的信号检查点，这项研究的发现意味着 RASA2 作为一个有希望的靶标基因将为 T 细胞治疗血液病和实体瘤适应症提供新的策略。 ASGR1 ASGR1 (Asialoglycoprotein Receptor 1)是唾液酸糖蛋白受体的主要亚型，在肝脏中特异表达，介导血液去唾液酸糖蛋白的内吞并转运至溶酶体降解。在一项针对冰岛人的大规模基因研究中发现，功能缺失的ASGR1变异与低胆固醇和心脑血管疾病风险降低有关。然而，尚不清楚ASGR1究竟如何调控胆固醇代谢。今年8月发表在Nature杂志上的一篇文章以新颖的角度解答了这个谜题，详细介绍了ASGR1与胆固醇外排、脂质生成之间的关系。研究表明，去唾液酸糖蛋白(配体)与位于细胞膜上的ASGR1结合，经由内吞途径进入到溶酶体中，在溶酶体酸性条件下被降解成游离氨基酸等营养物质激活溶酶体表面的mTORC1及抑制AMPK，进而增加下游泛素连接酶BRCA1/BARD1的蛋白水平，促进LXR蛋白降解。而当ASGR1缺失或被抑制时，糖蛋白内吞降解减少，溶酶体内的氨基酸水平降低，导致mTORC1抑制和AMPK激活，一方面E3泛素连接酶复合物BRCA1/BARD1减少，引起LXR增多，ABCG5/G8表达增加，胆固醇外排增多；另一方面AMPK抑制SREBP通路，防止脂肪酸合成增加。该研究为ASGR1作为新的降脂靶点提供了依据。 CLEC7A 作为中枢神经系统中专业的吞噬细胞，小胶质细胞在阿尔茨海默病（AD）的发生发展过程中发挥着重要的作用，Aβ（β淀粉样蛋白）可促进小胶质细胞活化为疾病相关小胶质细胞（DAM）。遗传学研究显示DAM在阿尔茨海默病中扮演着关键角色。TREM2和CLEC7A是小胶质细胞上的免疫受体，它们可以激活下游的脾脏酪氨酸激酶（SYK），促进小胶质细胞活化成为DAM清除Aβ斑块。今年12月份发表在Cell上的研究发现，SYK是小胶质细胞活化成为DAM所必需的，SYK缺失会导致小胶质细胞清除Aβ的能力显著下降，从而加速AD模型小鼠疾病进展。而CLEC7A受体可直接活化SYK激酶，从而增强小胶质细胞清除Aβ斑块的能力。研究发现当系统性递送靶向CLEC7A抗体至小鼠体内时，可活化TREM2 R47H蛋白变异小鼠内的SYK激酶，进而促进小胶质细胞活化，因此CLEC7A有可能成为AD免疫疗法的新治疗选择，激活CLEC7A或许是一种有前景的AD疗法。目前，国内创新药研发呈现出靶点扎堆、内卷严重的现象，以上新靶点的发现，或许可以为创新药研发提供新的赛道。目前针对这些靶点的研发均处于早期阶段，但它们又展现出巨大的应用前景，毫无疑问，针对这些创新靶点的药物研发一旦成功，将具有里程碑的意义。参考来源： 1. Asher Mullard. Climbing cancer's MYC mountain. Nature Reviews Drug Discovery. 2. Drug combination makes cancer disappear in mice with neuroblastoma. Retrieved November 19, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/eeco-dcm111318.php. 3.https://bio.libretexts.org/Bookshelves/Genetics/Book%3A_Working_with_Molecular_Genetics_(Hardison)/Unit_I%3A_Genes_Nucleic_Acids_Genomes_and_Chromosomes/2%3A_Structures_of_Nucleic_Acids/2.5%3A_B-Form_A-Form_and_Z-Form_of_DNA. 4. Kuriakose, T. & Kanneganti, T.-D. ZBP1: Innate Sensor Regulating Cell Death and Inflammation. Trends in Immunology 39, 123-134 (2018). 5. Wang, J.Q., Li,L.L., Hu, A., Gang, D., Wei, J., Li, Y.F., Liu, Y.B., Lu, X.Y., Qiu, Z.P., Shi, X.J., Zhao, X.L., Luo, J., Song, B.L.. (2022). Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion. Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-05006-3. 6. Wang S, Sudan R, Peng V, et al. TREM2 drives microglia response to amyloid-β via SYK-dependent and -independent pathways. Cell. 2022;185(22):4153-4169.e19. doi:10.1016/j.cell.2022.09.033. 扫描下方二维码，发送“新年快乐”，领取双旦好礼来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床1期孤儿药免疫疗法信使RNAAACR会议

2022-12-21

·药明康德

2022年，100多款创新、潜在可转化靶点总整理（附下载）| 年度盘点

▎药明康德内容团队编辑本期看点[1] 涵盖115个来自不同疾病领域，具转化潜力的潜在创新靶点[2] 详细介绍15个癌症、代谢疾病、中枢神经疾病等相关靶点[3] 提供完整115个靶点列表下载地址，扫描下图二维码或点击文末“阅读原文/Read more”即可访问《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery曾指出，每个“first-in-class”药物的上市多有赖于创新药物靶点的发现，靶点的重要性不言可喻！在2022年，全球科研人员们在创新靶点的探索和开发上做出了诸多突破：这些靶点有的是创新癌症免疫疗法诞生的契机，有的有望提升T细胞疗法的活性，有的则有可能变革阿尔茨海默病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等重大疾病的治疗格局……图片来源：药明康德内容团队制图药明康德内容团队盘点了在2022发布于国际知名科研期刊当中的潜力靶点，以供各位医药界的朋友们作为参考。在这篇文章中，我们优选15个值得关注的靶点做详细报道。扫描下图二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可下载完整115个靶点列表。▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可下载完整115个靶点列表。靶点统计的详细方法请参见文末。癌症免疫疗法潜在靶点靶点：ZBP1应用：增加肿瘤免疫原性期刊 / PMID：《自然》 / 35614224发现：在癌症免疫治疗中，仅有一小部分病患会对免疫检查点抑制剂（ICB）单药疗法产生长期缓解。近期RNA编辑酶ADAR1被发现与免疫检查点抑制剂疗法抗性相关。ADAR1可通过抑制具免疫原性双链RNA（dsRNA）的产生，进而避免肿瘤对免疫检查点抑制剂产生应答。在此篇论文中，科学家发现ADAR1的突变或删除会造成Z型dsRNA（Z-RNA）的累积，进而活化Z-RNA感应蛋白ZBP1，并最终导致细胞发生RIPK3介导的坏死性凋亡（necroptosis）。由于临床上目前仍不存在ADAR1抑制剂，科学家找到了一种不受ADAR1影响而直接活化ZBP1的化合物CBL0137。通过引发细胞内生成Z-RNA，CBL0137可而有效地活化ZBP1。CBL0137可在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）内引发ZBP1依赖性坏死性凋亡，并在黑色素瘤小鼠模型中逆转肿瘤对免疫检查点抑制剂的抗性。这些结果显示即便癌症对免疫检查点抑制剂已有耐药性，通过靶向活化ZBP1依旧可引发癌细胞的坏死性凋亡，恢复对免疫疗法的应答。靶点：COL6A3应用：不限癌种T细胞疗法靶点期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 36044599发现：T细胞受体疗法靶向细胞内外抗原，但此抗原肽片段须在肿瘤细胞上，通过与特定人类白细胞抗原（HLA）分子结合，成为peptide-HLA（pHLA）复合体呈现，才能为T细胞所识别。因此识别在肿瘤中高度表达但在健康组织内罕见、具高度TCR亲和力的pHLA复合体为TCR疗法成功的关键之一。研究人员对约1500个肿瘤与健康组织样本（包含11种不同实体瘤）进行测试，并通过量化质谱法来分析、比较组织内pHLA复合体。在使用人工智能量化分析每个细胞中含有各种pHLA复合体拷贝数后，研究人员发现一种由HLA-A*02:01所呈现的肿瘤特异性肽片段。此片段来自编码6型胶原蛋白的COL6A3基因，其第六外显子（exon 6）因选择性剪接而产生。这种选择性剪接出现在多种实体瘤基质中，但在健康组织内却十分罕见。而根据此所识别出的pHLA复合体所设计出的TCR疗法，在带有人类肿瘤细胞的小鼠当中展现良好疗效。实验结果显示，接受此项TCR疗法小鼠的肿瘤不但生长速度减缓，且有肿瘤缩小的情形。重要的是，此疗法的耐受性良好，研究人员并未观察到此疗法对正常细胞的任何毒性。因此COL6A3选择性剪接具潜力被开发成为治疗不同种类实体瘤的T细胞疗法。靶点：MC5R应用：降低肿瘤免疫抑制期刊 / PMID：《科学》/ 35926007发现：下丘脑-垂体（hypothalamic–pituitary）能够分泌多种激素调控免疫反应，而其中有部分激素或效应分子在癌症病患中有增加的情形。研究人员发现，下丘脑-垂体能够促进髓系造血（myelopoiesis）与免疫抑制作用，进而促进肿瘤的生长。皮下肿瘤的植入会引发小鼠下丘脑活化，以及促进垂体分泌α-黑素细胞刺激素（α-MSH）。α-MSH通过作用于髓系祖细胞上的黑素皮质素受体5（MC5R）而促进髓系造血、髓系细胞累积、免疫抑制与肿瘤生长等作用。靶向MC5R的拮抗肽能够提升抗肿瘤免疫反应，以及靶向PD-1免疫疗法的疗效。值得一提的是，研究人员亦发现癌症患者血清中的α-MSH水平上升，并且与患者体内循环的髓系抑制细胞量呈正相关。这些发现显示神经内分泌通路可能参与抑制肿瘤免疫反应，以及MC5R为癌症免疫疗法的潜力靶点。图片来源：药明康德内容团队制图提升T细胞疗法抗肿瘤能力靶点：PARP11应用：增强CAR-T细胞疗法抗实体瘤效力期刊 / PMID：Nature Cancer / 35637402发现：免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）帮助实体瘤逃避抗肿瘤免疫反应并对免疫疗法产生抗性。科学家们发现包含调节性T细胞与腺苷在内的TME因子，会下调在CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）上1型干扰素受体IFNAR1的表达，而此过程与肿瘤中CTL内所诱发表达的多腺苷二磷酸核糖聚合酶11（PARP11）有关。PARP11是产生免疫抑制性TME的调节物之一。基因敲除PARP11则可避免CTL上IFNAR1的丧失，进而增加CTL的肿瘤毒杀活性并引起IFNAR1依赖性的肿瘤生长抑制。因此通过遗传学工具调控或药物来抑制PARP11，有潜力增加嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的疗效。而通过工程化造成PARP11失活的CAR-CTL则可能增加其抗实体瘤的效力。这些发现显示PARP11在具免疫抑制性的TME中所扮演的关键角色，并概念性验证靶向此信号通路以提升免疫疗法效力的可能。靶点：cBAF应用：增强T细胞疗法抗实体瘤效力期刊 / PMID：《自然》/ 35732731发现：识别能够提升记忆T（Tmem）细胞生成的机制，对于癌症疫苗的发展与抗肿瘤免疫疗法的开发是至关重要的。研究人员通过CRISPR基因编辑技术筛选体内Tmem细胞的负调节因子时发现，许多哺乳类动物典型的BRG1/BRM相关因子（cBAF）组成扮演关键角色。这些cBAF复合体的组成对于活化的CD8+ T细胞分化成效应T（Teff）细胞是必须的，而这些Teff细胞的丧失则促使Tmem细胞在体内形成。有趣的是，研究人员发现，活化的CD8+ T细胞在进行分裂时，当子细胞同时具有高度MYC与cBAF表达时，细胞较有可能分化成Teff细胞；反之，当子细胞的MYC与cBAF表达量皆低时则细胞倾向分化成Tmem细胞。关键的是，当研究人员在初始CD8+ T细胞活化的48小时内以可能的cBAF抑制剂对小鼠进行治疗时，可以促进Tmem细胞生成，并改善T细胞输入疗法治疗小鼠结直肠癌与黑色素瘤的效果。此研究显示在T细胞分化早期调控cBAF，有潜力改善实体瘤癌症免疫疗法的效果。靶点：RASA2应用：增加T细胞疗法持续性期刊 / PMID：《自然》/ 36002574发现：由于外在抑制因子与内部抑制检查点的作用，过继性T细胞疗法在癌症治疗上的效用受到局限，而靶标基因编辑可能是克服这些限制、加强T细胞疗法的关键。通过在不同免疫抑制情形下进行CRISPR基因敲除的筛选过程，研究人员识别出能够避免T细胞功能障碍的基因。不同的筛选过程皆发现RasGTP酶激活蛋白（RasGAP）RASA2是人类T细胞内的信息检查点，其表达量会在T细胞受体经急性刺激后下降，也会随着T细胞在慢性抗原暴露下逐渐升高。基因敲除RASA2会增强MAPK信号以及CAR-T细胞面对靶标抗原时的细胞溶解能力。体外实验显示，缺乏RASA2的T细胞在经过反复肿瘤抗原刺激后，与野生组细胞相比，其活化程度、细胞因子生产量与代谢活性皆较高，并展现持续的癌细胞毒杀能力。此外，RASA2基因敲除CAR-T细胞在血癌小鼠模型的骨髓中，也较具适应优势。重要的是，在许多临床前T细胞受体（TCR）疗法与CAR-T疗法中，去除RASA2能够延长异种移植的血液与实体瘤小鼠的生存期。因此RASA2可能是增加现有T细胞疗法持续性与功能性的关键靶点。其他癌症治疗潜在靶点靶点：PKMYT1疾病：CCNE1扩增肿瘤期刊 / PMID：《自然》/ 35444283发现：细胞周期蛋白E1（CCNE1）基因的扩增常见于许多类型的肿瘤，尤其是在高分化浆液性卵巢癌、子宫癌与胃食管癌，在这些癌症中细胞周期蛋白E1的高度表达与基因组不稳定性、对靶向药物具抗性相关。科学家为找出CCNE1扩增肿瘤的治疗靶标，以基于CRISPR-Cas9的技术进行基因组的合成致死配对筛选。科学家们发现，当细胞CCNE1的表达量增加，其对PKMYT1激酶的抑制变得更为敏感。PKMYT1为周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）的负调节物。当与吉西他滨（gemcitabine）组合使用时，针对PKMYT1所开发的口服、选择性抑制剂RP-6306可以造成CCNE1扩增肿瘤缩小。因此靶向PKMYT1为CCNE1扩增肿瘤的潜在靶点。靶点：ENDOD1疾病：同源重组缺陷&TP53突变肿瘤期刊 / PMID：Nature Communications / 35606358发现：研究人员发现非典型核酸酶ENDOD1在DNA修复机制中未曾被发现的功能。当细胞内ENDOD1基因被敲除时，ENDOD1功能的丧失会使具同源重组缺陷的细胞累积大量DNA双链断裂，引起合成致死效应。有趣的是，研究人员亦同时发现在TP53突变的肿瘤细胞中敲低ENDOD1，或在ENDOD1敲除细胞中进一步敲低p53时，皆会造成细胞内单链DNA快速累积而引起细胞死亡，因此ENDOD1与p53之间亦存在合成致死关系。而这也在动物实验中获得证实，小鼠对系统性EndoD1基因敲低具良好耐受性，然而对异种移植小鼠施以全身性靶向ENDOD1的siRNA时却会抑制其身上带有TP53突变的人类肿瘤进展。这些数据显示ENDOD1有潜力作为具癌症专一性的合成致死药物靶点。靶点：LCOR疾病：三阴性乳腺癌（TNBC）期刊 / PMID：Nature Cancer / 35301507发现：配体依赖辅阻遏物（LCOR）蛋白介导了正常与肿瘤乳腺癌干细胞的分化。虽然肿瘤干细胞（CSC）造成肿瘤异质性（heterogeneity）以及肿瘤治疗抗性，但其在免疫疗法当中所扮演的角色却鲜为人知。研究人员发现以免疫检查点抑制剂治疗TNBC会筛选出具低LCOR表达量的CSC，这些CSC的抗原呈递机制（APM）蛋白表达下降，因此会使得肿瘤对免疫攻击与免疫检查点抑制剂疗法不产生应答。科学家们发现LCOR是APM基因的转录激活蛋白，能以独立于干扰素（IFN）信息的方式与IFN刺激反应元素基序（ISRE）结合。LCOR的表达可增强肿瘤的免疫原性与对免疫检查点抑制剂的应答性。重要的是，LCOR的表达亦与TNBC患者对免疫检查点抑制剂的临床应答相关。当通过外泌体（EV）递送LCOR的mRNA并同时施以PD-L1抗体治疗时，可克服小鼠TNBC细胞对免疫检查点抑制剂的抗性并消除乳腺癌细胞的转移。这些结果显示LCOR可通过提升肿瘤APM表达，加强免疫检查点抑制剂对TNBC的疗效，是一款有力的潜在靶点。代谢相关疾病潜在靶点靶点：ASGR1疾病：高胆固醇期刊 / PMID：《自然》/ 35922515发现：高胆固醇是造成心血管疾病的重大风险之一。直至目前为止，尚无通过促进胆固醇排泄以降低胆固醇水平的药物上市。过去遗传学研究曾发现去唾液酸糖蛋白受体1（ASGR1）变异所导致的功能失去突变与低胆固醇水平和心血管疾病风险降低有关。ASGR1仅表达于肝脏内，其可介导血液中去唾液酸糖蛋白内化与在溶酶体中的降解。在此篇论文中，科学家们发现小鼠内Asgr1的缺失会稳定肝X受体α（LXRα），进而造成血清与肝脏内脂肪水平的下降——这可能是因为LXRα上调转运蛋白ABCA1与ABCG5/G8，进而促进胆固醇运输至高密度脂蛋白并分别排泄至胆汁与粪便中。重要的是，当施以小鼠靶向ASGR1中和抗体时能够促进胆固醇排泄并降低脂质水平，且与atorvastatin和ezetimibe这两个广为使用的降胆固醇药物产生协同作用。因此ASGR1为促进胆固醇排泄与降低脂质水平的潜在靶点。靶点：CD47-SIRPα疾病：NASH期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 36417485发现：坏死性凋亡是造成肝细胞在NASH疾病死亡的机制之一，然而科学家们对于这些坏死性凋亡肝细胞（necHCs）在NASH中所扮演的角色却不清楚。研究人员发现，在患有NASH的人类与小鼠肝脏中necHCs的累积，与在necHCs表面所表达的“别吃我”CD47配体相关。此外，在肝脏巨噬细胞表面亦发现CD47受体SIRPα的表达量增加，这与所观察到巨噬细胞介导的necHCs清除受损现象一致。重要的是，当科学家以靶向CD47、SIRPα抗体治疗，或以腺相关病毒递送shCD47以沉默CD47在肝细胞的表达时，在两个由饮食引起的NASH小鼠模型上皆发现肝脏巨噬细胞增加对necHCs的清除，以及肝纤维化与肝脏星状细胞（HSC）活化的生物标志物降低。HSC活化是导致肝脏纤维化的原因之一。此外，以SIRPα抗体治疗亦可避免小鼠因CD47抗体治疗而产生的贫血副作用。这些发现显示阻断CD47-SIRPα信息通路可避免necHCs在肝脏的累积以及肝纤维化进展，是治疗NASH的潜在靶点。靶点：FLCN疾病：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、NASH期刊 / PMID：《科学》/ 35420934发现：NAFLD和NASH目前为止都尚未存在有效的治疗方法，虽然mTORC1通路为潜在的靶向疗法，但对于mTORC1如何控制脂质代谢却存在着争议性的解读。研究人员发现，当通过删除RagC/D鸟苷三磷酸酶激活蛋白FLCN（即卵泡素，folliculin）来选择性地抑制小鼠内的mTORC1通路时，可以在不影响其他mTORC1靶标蛋白的情况下，促进肝脏转录因子E3（TFE3）的活化。TFE3可通过诱发脂质消耗与抑制脂肪生成，保护肝脏免于NAFLD与NASH的疾病进展。这些结果对以往看似相冲突的研究做出了解释，并识别如FLCN等mTORC1通路蛋白为潜在的NAFLD与NASH治疗靶点。图片来源：药明康德内容团队制图神经系统相关疾病潜在靶点靶点：USP11疾病：阿尔茨海默病期刊 / PMID：《细胞》/ 36198316发现：与男性相较，女性具有显著较高的tau蛋白含量，也易罹患阿尔茨海默病，但造成此现象的机制尚仍不清楚。科学家在此篇论文中揭示，X连锁泛素特异性肽酶11（USP11）能够对tau蛋白进行去泛素化，进而使tau蛋白的相关位点发生乙酰化，造成tau蛋白聚集扩大的病理现象。乙酰化的tau蛋白是阿尔茨海默病患脑部内的病理特征之一。研究人员并证实，通过遗传学删除具有tau病变小鼠模型内的usp11表达时，可以选择性地保护母鼠，减少乙酰化tau蛋白的累积、tau相关病变以及认知损害。因此抑制由USP11介导的tau蛋白去泛素化可能降低女性罹患阿尔茨海默病与tau蛋白病变的风险。靶点：GPNMB疾病：帕金森病期刊 / PMID：《科学》/ 35981040发现：通过全基因组关联分析（GWAS）相关研究，许多与帕金森病相关的基因位点已被识别，然而治疗帕金森病的靶点基因与机制仍多属未知。研究人员通过GWAS数据，以及对帕金森病风险讯号与位点特征表达定量（expression quantitative trait locus）的共定位分析发现，帕金森病相关的染色体7位点（包含rs199347）与非转移性黑色素瘤糖蛋白b（GPNMB）基因相关联。研究人员发现，在细胞内，GPNMB蛋白与α突触核蛋白（α-synuclein，aSyn）存在共定位与免疫共沉淀关系。在源自诱导多能干细胞的神经元模型中，GPNMB的丧失使得细胞无法内化aSyn原纤维，进而避免产生aSyn相关的病理现象。值得一提的是，在对731位帕金森病患者与59位对照组样本的分析后发现，帕金森患者血浆中GPNMB表达量升高，且其表达量与患者疾病严重程度相关。因此GPNMB为帕金森病的风险基因，且为开发生物标志物与疾病治疗的潜在靶点。靶点：CLEC7A疾病：阿尔茨海默病期刊 / PMID：《细胞》/ 36306735发现：遗传学研究显示小胶质细胞在阿尔茨海默病中扮演关键角色，其中小胶质细胞内TREM2-SYK信号异常与疾病发展相关。TREM2 R47H蛋白的变异与罹患阿尔茨海默病的高风险相关，这些变异的蛋白无法通过SYK激酶来活化小胶质细胞。研究人员发现，缺失SYK的小胶质细胞由于无法对Aβ斑块进行包覆，会加速小鼠大脑病变与行为障碍。CLEC7A受体可直接活化SYK激酶。当系统性递送靶向CLEC7A抗体至小鼠体内时，可活化TREM2 R47H蛋白变异小鼠内的SYK激酶，进而促进小胶质细胞活化，因此CLEC7A有可能成为阿尔茨海默病免疫疗法的新治疗选择。期待这些创新靶点的发现能够促进更多创新疗法的开发，带进临床治疗的突破，造福更多受不同疾病所苦的患者。为了方便读者朋友们了解更多信息，扫描下图二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可下载完整115个靶点列表。▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可下载完整115个靶点列表。靶点统计的详细方法请参见文末。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放*药明康德统计于2022年1月至11月底，发布于《自然》、《科学》、《细胞》、Cancer Cell、Nature Cancer、Nature Communications、Science Translational Medicine、Science Advances等众知名期刊，具有哺乳动物实验支持，具研究新颖性，且尚未进入临床2期（或以上）试验的创新靶点。若不符合筛选标准的潜在靶点则未纳入统计之中。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

免疫疗法细胞疗法

2022-05-29

·药明康德

前沿 |《自然》：这种扭曲的“畸形”DNA，竟是打败肿瘤的秘密武器

▎药明康德内容团队编辑 2018年，诺贝尔生理学或医学奖被授予两位癌症免疫疗法的先驱。这一开创性的领域彻底改变了癌症的治疗，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法让许多癌症患者从“无药可治”变为“十年无癌”。尽管如此，仍有很多癌症十分棘手，连免疫疗法也拿它们没辙。日前，一支国际科研团队在顶尖学术期刊《自然》发表论文，为癌症治疗带来新的突破，他们展示的一种创新方法，有望拿下这类能够逃脱免疫疗法的癌症。引人注目的是，这种新疗法的关键是一类看似“畸形”的DNA：Z-DNA。说到DNA分子，很多人知道它是经典的双螺旋结构。1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同破解了DNA的双螺旋结构，并因为这一重要发现赢得1962诺贝尔生理学或医学奖。沃森和克里克发现的DNA双螺旋属于“右撇子”，呈右旋形态（right-handed twist），也被称为B-DNA，是生理条件下最常见的DNA构型。70年代，科学家们无意中发现，在一些特殊情况下，右旋的B-DNA会翻转，出现相反的左旋形态。这些“左撇子”DNA看起来相当扭曲（zigzag），也被称为Z-DNA。图片来源：123RF什么情况下会出现左旋的Z-DNA？这些特殊形态的DNA有没有用、有什么用？在发现Z-DNA后的很长一段时间内都是谜团。科学家们直到最近才渐渐发现，左旋双螺旋的DNA分子虽然比例很低，但在自然界中具有特定的生物功能。Z-DNA已知的一个作用是调节对病毒的免疫反应。这一过程涉及两种蛋白质，ADAR1（RNA腺苷脱氨酶1）和ZBP1（Z-DNA结合蛋白），它们能特异性识别Z-DNA并与之结合。主导此次研究的科学家在先前的工作中发现，ADAR1和ZBP1都具备叫做“Zα结构域”的蛋白片段，以此与Z-DNA结合。ADAR1使细胞关闭针对自身的免疫反应，ZBP1则打开了细胞炎性死亡的信号途径，让被感染的细胞自行了结。正常细胞中ADAR1和ZBP1很少存在，在炎性环境下由干扰素诱导表达。因此毫不意外，在肿瘤的炎性环境中，这两种蛋白现身了，尤其是在支持癌细胞生长的肿瘤相关成纤维细胞内。研究人员发现，肿瘤往往借助ADAR1来抑制细胞死亡途径，这也正是癌细胞能够抵抗免疫检查点抑制剂攻击的一个决定性因素。因此，理论上说解除ADAR1的“保护”，可以有效地防止癌细胞不受控制地生长。然而目前临床上并没有可行的ADAR1抑制剂。于是，Z-DNA登场了。▲药物诱导DNA翻转，形成Z-DNA，激活ZBP1，诱导细胞炎性死亡。这一途径在肿瘤内被激活，但在正常细胞内不被激活。（图片来源：参考资料[2]；Credit：Alan Herbert）研究人员找到了一种小分子药物，其作用是在细胞中触发B-DNA翻转，形成扭曲的左旋Z-DNA。这样一来可以激活另一种结合Z-DNA的蛋白ZBP1，诱导肿瘤相关成纤维细胞走上炎性死亡的道路，让肿瘤生长失去支持，给癌细胞来个“釜底抽薪”。接下来，再使用免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）时，便可进一步增强免疫系统对肿瘤的杀伤力。在黑色素瘤小鼠模型中，研究人员证明这种策略确实可以提高免疫疗法的效果，使原本对免疫检查点抑制剂“无感”的小鼠受益于免疫疗法。▲小分子药物通过形成Z-DNA诱导细胞炎性死亡，同时免疫疗法解除癌细胞对免疫细胞的抑制（图片来源：参考资料[2]；Credit：Alan Herbert）令人兴奋的是，这项研究找到的小分子药物curaxin CBL0137，已经在其他研究中进入临床试验，并在1期临床试验中被证明是安全的。有了这样的基础，也就意味着，后续有望更快地验证这种药物是否可以在癌症治疗中发挥作用。本研究的共同通讯作者之一Alan Herbert博士多年来致力于研究Z-DNA，他说起初发现这种不同寻常的DNA形态时，科学界广泛认为它没有重要的生物学功能，然而现在，对Z-DNA的研究带来了一种意想不到的新疗法，“在我们理解像Z-DNA这样的‘非主流DNA形态’有什么生物学功能时，这是一个了不起的里程碑。”我们也期待研究人员的新发现可以早日转化为造福患者的新疗法，带来更多生命的奇迹。参考资料：[1] Ting Zhang et al., (2022) ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis. Nature. Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-04753-7[2] Killing cancers with Z-DNA: A new approach to treating therapy resistant tumors that targets a very-specific cell-death pathway. Retrieved May 25, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/953555本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

基因疗法免疫疗法小分子药物抗体

100 项与 CBL-0137 相关的药物交易

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10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
弥漫内生性脑桥神经胶质瘤	临床2期	美国	Incuron LLC	2022-01-28
弥漫内生性脑桥神经胶质瘤	临床2期	澳大利亚	Incuron LLC	2022-01-28
组蛋白H3中K27M点突变的弥漫性中线胶质瘤	临床2期	美国	Incuron LLC	2022-01-28
组蛋白H3中K27M点突变的弥漫性中线胶质瘤	临床2期	澳大利亚	Incuron LLC	2022-01-28
复发性骨肉瘤	临床2期	美国	Incuron LLC	2022-01-28
复发性骨肉瘤	临床2期	澳大利亚	Incuron LLC	2022-01-28
复发性淋巴瘤	临床2期	美国	Incuron LLC	2022-01-28
复发性淋巴瘤	临床2期	澳大利亚	Incuron LLC	2022-01-28
难治性淋巴瘤	临床2期	美国	Incuron LLC	2022-01-28
难治性淋巴瘤	临床2期	澳大利亚	Incuron LLC	2022-01-28

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01905228 (ASCO2020) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤	83	CBL-0137	選鑰範艱構鹽簾選蓋積(鏇窪顧築膚製憲糧遞醖) = 襯鏇製願範鹹齋齋艱網齋廠繭蓋齋淵積製築簾 (淵鹹醖構遞艱夢糧衊構 ) 更多	积极	2020-05-29
847 (ASCO2020) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤	60	CBL0137	選簾襯範鏇壓觸憲鑰糧(遞齋觸鑰餘淵廠網選積) = 齋築廠衊遞鏇構願顧積壓艱壓壓範簾範窪網範 (蓋範網簾鑰選鑰鏇壓製 ) 更多	积极	2020-05-25
ESMO_GI2013	N/A	胰腺导管腺癌 FACT-positive	5	Curaxin CBL0137 90 mg/kg	齋顧願積繭鹽鬱遞醖顧(襯齋艱製壓廠艱鏇構膚) = 積遞鏇齋淵壓選蓋鏇衊範願襯壓顧願簾繭觸鹹 (鏇積範鬱觸夢襯簾鹹蓋 )	积极	2013-07-03