IVIEW-1802

导读视觉健康在人的一生中极其重要，当下电子产品泛滥，从孩童开始就不断涌现视力下降问题，与此同时许许多多的眼科疾病在困扰着我们。在资深生命健康投资人柳达先生看来，科学家往往把注意力聚焦在癌症上，其他疾病被低估，眼科疾病就是其中之一，目前全球眼科医生严重短缺。在眼科领域有三个值得关注的领域：基因治疗、人工智能、数字医疗。本周我们将跟着柳达老师一起了解视觉健康的重要性、视觉疾病的普遍性、视觉健康领域面临的困难。如柳达先生所言：视觉领域不但有广阔的前景，更是一项功德无量的事业。01视觉健康的重要性对光明的向往是人类的本能，是人类共有的文化特征。视觉健康领域的投资不但前景广阔，更是功德无量。视觉是通过视觉系统的外周感觉器官（眼）接受外界环境中一定波长范围内的电磁波刺激，经中枢神经有关部分进行编码加工和分析后获得的主观感觉。人类至少有80%以上的外界资讯经视觉获得，因此是最重要的感觉器官。人类和灵长类动物的大脑皮层内有至少32个区域参与视觉资讯处理，人类通过视觉与认知来了解与改造世界。眼科是医院中具体检查视觉健康的科室。从投资者的角度，“视觉健康”是更合适的称谓。02眼科疾病的普遍性视觉疾病的普遍性超过大部分公众的认知。世界卫生组织（WHO）发布的《世界视力报告》显示：2020年，全球人口约为78亿，有26亿人患有近视性屈光不正，其中19岁以下的近视人数达到3.1亿；18亿人患有老视。在40至80岁的人群中，7600万人患有青光眼；全球30岁以上人群中，年龄相关性黄斑变性（AMD）患者人数约有2亿人；1.5亿人患有糖尿病视网膜病变（简称：糖网）；全球沙眼患者有250万人。白内障占39%、未经矫正的屈光不正占18%、青光眼占10%，这三种疾病是致盲的主要原因。同时，根据WHO预测，全球近视人数和高度近视人数将不断攀升，预计2030年分别达到33.2亿人和5.2亿人；而AMD和青光眼的患病人数也将在未来十年持续上升，在2030年分别达到2.4亿人和9540万人。人口老龄化、生活方式的改变将导致视觉患者的数量持续上升。值得指出的是，当科学家们、投资基金经理们把注意力聚焦在癌症的时候，其他疾病的严重性反而被低估。03视觉疾病对减少贫富差距有现实意义截至2020年，全球有11亿人患有未经治疗的视力损害。预计到2050年，这一数字将增至18亿人，其中绝大多数居住在中低收入国家。需要强调的是，超过90%的视力丧失可以通过现有的、成本效益较高的干预措施来预防或治疗。最新评估表明：解决可预防的视力丧失问题，每年可以给全球带来4,110亿美元的经济效益，有助于实现联合国的可持续发展目标、减少贫困和不平等，以及改善教育和工作机会。因此，“视觉健康领域投资”是一件重塑社会公平、提升人类福祉、提高全球经济效益的光明事业。04现有治疗方案存在局限传统上，治疗眼科疾病的手段非常有限，主要依赖眼药及手术。眼药的有效成分也有限，大致包括抗生素、抗炎药、人工眼泪、抗眼压升高、抗血管新生等。同时，眼药的创新迭代相比其他领域较为缓慢。在全球范围内，完全专注视觉领域疾病治疗的行业领导者较少，其中两家为美国爱尔康（Alcon，ALC.US）及日本参天制药（Santen Pharmaceutical，4536.JP）。1.近视（Myopia）全球按照区域，东亚地区的近视发病率约为50%，远高于世界平均发病率，并且有不断上升的趋势。据2018年调查结果，中国6至18岁青少年的近视率全球第一，到达54%，高中生近视眼患病率高达81%。中国高度近视人数高达4000至5000万。临床医学充分证明，长期的高度近视将会产生致盲性的病变，例如：青光眼、视网膜脱离、黄斑变性、白内障、眼底新生血管等。目前，预防近视的措施主要是增加户外活动、减少近距离用眼时间。控制及延缓近视的措施包括：佩戴框架镜，适用于各种年龄阶段的人群，但是效果较差；佩戴角膜接触镜，如角膜塑形镜、软性角膜接触镜等，限8至18岁患者使用；手术治疗限18岁及以上患者。低浓度阿托品滴眼液（Atropine）在临床证明能延缓近视进展程度。1999年至今，新加坡国立眼科中心（Singapore National Eye Centre，SNEC）针对阿托品治疗近视展开一系列研究，其中0.01%、0.1%和0.5%阿托品滴眼液均可一定程度上控制近视进展，但是0.01%浓度的副作用明显较小，并且停药后反弹速度相对更慢。新加坡国立眼科中心推出的药品Myopine已经有15年临床应用历史，并且在亚洲、欧洲多个国家及地区应用。值得指出的是，硫酸阿托品是一个非常古老的药品，主要剂型包括片剂、注射液、滴眼液，在临床上用于抢救感染中毒性休克、治疗有机磷农药中毒等；在眼科治疗中，用于散大瞳孔、麻痹睫状肌等。角膜塑形镜，全称为塑形用硬性角膜接触镜（俗称OK镜）。它采用一种与角膜表面几何形态相逆反的特殊设计，通过戴镜产生的机械力学及流动力学作用，对于角膜实施合理、可调控的、可逆的程式化塑形，引起角膜上皮层变薄（大约20um）以及中周部位变厚，角膜中央基质层变厚而中周部基质层变薄，改变角膜的屈光力，达到校正视力的作用。中国卫生健康委员会发布《近视防控指南》指出，角膜塑形镜对于近视的控制优于佩戴框架眼镜。软性角膜接触镜，俗称隐形眼镜。通过对接触镜的特殊光学设计，例如：离焦设计、非球面设计等。使得佩戴在角膜表面后，改变外界光线的路径，在形成清晰视力的同时可以控制近视的进展。由于其良好的安全性和有效性，美国FDA已经批准相关产品用于近视控制。屈光手术包括角膜屈光手术、人工晶状体植入手术，是唯一可以在非带镜条件下恢复视力的解决方案。但是其局限性在于对于医生的手术经验有一定要求，价格偏高，有可能出现角膜和眼内结构损伤及相关并发症，或者一段时间后出现近视回退现象。2.干眼症(Dry eye syndrome)干眼症，也称为角结膜干燥症，是指由多种因素引起的慢性眼表疾病。由于泪液的质、量及动力学异常，导致泪膜不稳定或眼表微环境失衡，伴有眼表炎症反应、组织损伤及神经异常，造成眼部多种不适和（或）视功能障碍。世界范围内，区域不同，干眼病的发病率差异较大，大约5.5%-33.7%，平均20%；亚洲干眼病发病率居全球前列。干眼症的主要治疗手段分为药物治疗和非药物治疗。药物治疗又可依据病因、局部病变程度、全身疾病等状况，选择润滑眼表和促进修复药物，例如：人工泪液、促进泪液分泌的滴眼液；抗炎治疗，例如：糖皮质激素、免疫抑制剂、非甾体类抗炎药等；抗菌药物。非药物治疗包括物理治疗、强脉冲光治疗、热脉动治疗、泪道栓塞或泪点封闭、治疗性角膜接触镜等，对于常规治疗效果不佳可以考虑手术治疗。近年来，免疫治疗药物的兴起对中、重度干眼，尤其是免疫相关性干眼较为适宜。全球有两款药品最为常用：艾尔建公司的Restasis，诺华制药的Xiidra。在中国，兴齐药业（300573.SZ）的环孢素滴眼液也于2020年经由国家药监局获批。3.白内障(Cataract)白内障是全球第一大致盲眼疾病。白内障是由任何原因导致晶状体出现混浊，并影响成像品质，使视力发生障碍的疾病，常见原因是老化、遗传、外伤及中毒等。尽管引起晶状体混浊的原因不同，但晶状体混浊的结果大多是由于晶状体细胞排列混乱、造成晶状体折光性变化所致，这种变化并不可逆。根据中华医学会眼科分会统计，中国60至89岁人群白内障发病率为80%，90岁以上人群发病率90%。至今，通过手术植入人工晶状体以取代已经变混浊的天然晶状体是治疗白内障的唯一有效手段。全球人工晶状体生产眼科医疗器械公司众多，包括美国的爱尔康、美国强生集团、美国博士伦、德国蔡司（Zeiss）、日本豪雅（HOYA）、荷兰Ophtec、英国Rayner等，其中前四家大约占全球市场的三分之二。 4.青光眼青光眼是一组威胁和损害视神经及其视觉通路，最终导致视觉功能损害，主要与病理性眼内压力升高有关的眼病，是全球仅次于白内障的致盲性疾病。依据引流房水的前房角解剖结构是否被周边虹膜堵塞，将原发性青光眼分为开角型及闭角型青光眼。开角型青光眼眼压升高时房角始终保持开放，但是无法正常引流房水功能，导致24小时眼压峰值超过21mmHg；闭角型青光眼患者一般存在解剖结构的异常，前房角被周边虹膜组织机械性阻塞，导致房水流出受阻，造成眼压升高。青光眼的治疗方式包括药物治疗、激光治疗及手术治疗，可以联合应用。根据美国眼科学会（AAO）发布的《PrimaryOpen-AngleGlaucomaPPP》，药物治疗是开角型青光眼最基本的降低眼压的方式，其中前列腺素衍生物药物的有效降压幅度为25%-33%，是首选药物。前列腺类药物的主要产品有：辉瑞制药的拉坦前列素滴眼液Xalatan，这是第一款被美国FDA批准的用于治疗青光眼的前列腺类药品；爱尔康公司的曲伏前列素滴眼液；艾尔建公司的贝美前列素滴眼液；日本参天制药及美国默沙东的他氟前列素滴眼液，具备高选择性、高亲和力，降压幅度高达37%。镭射已被广泛应用于青光眼的治疗中，如选择性镭射小梁成形术（SLT）、镭射周边虹膜切开术、氩离子镭射周边虹膜成形术、睫状体光凝术等。AAO青光眼治疗指南中推荐SLT作为开角型青光眼初始治疗首选方式之一，或者首选药物治疗后，减少药物种类和药物用量的辅助治疗方法之一，可有效降低眼压，并实现可重复的治疗方式。青光眼微创手术治疗（Micro invasive glaucoma surgery，MIGS）旨在减少传统小梁切除术手术对眼表的损伤、避免术后滤过泡瘢痕化等问题。作为更安全、更便捷、可重复治疗的手术方式，是更具有前景的抗青光眼手术。5.眼底血管新生性病变眼底血管新生性病变是由于视网膜血管、脉络膜的毛细血管在各种病理因素的刺激下，经历出芽、迁移、增殖、基质重塑等过程而产生的新生毛细血管床。由于其管壁发育不完整、血管脆性大，极易发生渗出和破裂出血，继而结缔组织增生形成瘢痕，最终导致不可逆性盲的发生，常见于湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）、病理性近视（PM）等。黄斑区集中90%的视觉感光细胞，黄斑区发生任何不可逆性病变可以导致失明。眼底新生血管性疾病主要治疗目的为抑制血管新生，消除出血、水肿、渗出，最大程度保存并改善患者视力，主要治疗方法包括药物、镭射、手术等。近20年来，对新生血管的干预手段发展迅速，特别是抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的出现，其治疗效果已得到大量临床证据的证实。目前临床治疗的抗VEGF药物，有诺华制药的雷珠单抗，德国拜耳公司的阿柏西普。中国成都康弘的朗沐于2013年首先通过当时中国SFDA审批上市。针对抗VEGF的仿制药及改变剂型和给药途径的再开发仍然是眼科领域的重要方向。6.角膜盲角膜盲是全球第三大失明原因。角膜作为最表浅和最重要的屈光间质之一，极容易受到外界各种损伤，从而导致角膜盲。角膜移植是角膜盲复明的主要手段。全球每年有150万至200万新增角膜失明病例，存量的双眼角膜失明患者总数约1270万例。中国单眼角膜盲约299万患者，双眼角膜盲约44万患者。全球范围内，供体角膜的短缺一直是制约角膜移植的关键因素。每年全世界仅能实施185000台角膜移植手术，平均每70个需要角膜移植的等待患者中，只有1个患者得到角膜。并且，一部分移植手术后患者会因移植排斥反应和复杂炎症反应而导致移植失败，需要再次移植。再者，由于供体数量少，能够独立完成手术的医师匮乏，手术培养周期长等因素，严重限制了角膜移植的成功开展。角膜移植的现代技术在近20年得到快速发展，尤其成分角膜移植技术，例如：板层角膜移植、角膜内皮移植、角膜缘干细胞移植术的快速发展和应用成为今后角膜移植的方向。尽管目前角膜移植手术技术已非常成熟，但是由于供体紧缺，其风险性和局限性慢慢凸显出来。而人工角膜的出现成为角膜盲患者恢复视力的选择。05全球眼科医生严重短缺在美国及德国，每100万人口中有81名眼科医生；在中国，每100万人口中，仅有21名眼科医生。眼科医生的严重短缺对于中国或者印度这样人口众多的发展中国家是一项艰巨的挑战。尤其类似Covid-19的疫情未来可能会再次爆发的情况下，可以解决眼科医生短缺的视觉健康项目值得关注。06三个值得关注的技术：基因治疗、人工智能、数字医疗笔者基金归纳AAA的维度来审视视觉健康领域的投资项目，也就是"Available"、"Accessible"、"Affordable"。不只是从技术创新的角度评估，也从产品的可用性、广大医护的可及性、患者经济可承担性的维度评估项目。任何一项好的诊断或治疗方案都应具备以上特性，最终以患者为中心，提供更具成本效率的解决方案，这是价值医疗的核心。视觉领域的创新是一个跨学科的复合性创新领域，横跨机械、电子、物理、光学、生物工程、材料、分子生物等，此外也包括对神经科学、认知领域的探索。近些年，数字医疗、可穿戴设备拓宽了视觉治疗技术的适用性。视觉领域需要关注三个细分领域创新：基因治疗、人工智能、数字医疗。1.基因治疗（Genetherapy）眼睛是非常适合基因治疗的靶器官。视网膜神经细胞为不可再生组织，由于天然存在的“血—眼屏障”使得眼睛作为一种免疫豁免器官和全身宿主的大部分免疫反应隔绝，这种特性和眼球本身的小尺寸特点，赋予基因治疗的独特优势。视网膜细胞可以维持转基因产物的生产，而且分布的体积也很小，这些都是影响转染效率及临床成功的因素。第一个成功获批的眼科基因治疗产品LUXTURNA由Spark Therapeutics公司研发，于2017年12月获得美国FDA的上市许可，用于治疗因双拷贝基因RPE65突变相关的视网膜功能障碍，主要针对疾病为Leber先天黑蒙（Leber congenital amaurosis）。2.人工智能（Artificial intelligence）一张眼底照，即可解读各种眼底疾病，不仅预示着眼底的变化，更可能预测周身疾病的发展和变化。人工智能可以分析海量数据，协助医生确定疾病临床模式，预测疾病进展，指导临床护理并优化操作和资源。截至2021年6月，美国FDA与中国NMPA各批准了两家眼科人工智能企业针对糖尿病视网膜病变诊断或筛查的解决方案。尽管这些公司商业模式依然处于探索阶段，但人类对于使用人工智能来更好的满足视觉健康抱有很高期待。其中，鹰瞳科技（Airdoc）2021年11月5日（02251.HK）在香港上市，有潜力成为这个领域的独角兽。3.数字医疗（Digital eye care）视觉健康行业在这次疫情中受到冲击，从中国到美国、再到欧洲，相当数量的视光诊所、眼镜门店在疫情高峰期停止或者限制性营业。现有的互联网医疗主要围绕门诊导流、初步问诊、处方药品流通等环节，一些核心要素，例如：见医生、检查、住院、手术、治疗、监测依然需要在医院或者诊所进行。视觉健康行业兼具医疗属性及消费属性，因此除了医疗级的标准外，患者对于过程的体验性、便利性要求更高。而“视光”的光学属性、影像属性使得愈来愈多的检查，甚至治疗已经数字化。这些特性可以在视觉健康领域，用数字化再造业务流程和医患关系，为病人提供更具标准医疗品质的便捷服务。07值得关注的眼科公司1.Belkin Vision始创于2013年，是一家提供非侵入性、全自动、青光眼镭射治疗设备的以色列临床阶段的医疗器械公司。创始人Michael Belkin教授是以色列视觉健康的领军人物，Daria是首席执行官。公司所研发的设备利用直接选择性镭射小梁成形术(DSLT)，通过其独有的高速影像捕捉的眼动、强大的算法及软件操控、以及特殊的镭射光源设计，1秒钟内有100至120束镭射摄入，每束镭射摄入前都会完成安全位置矫正。DSLT产品操作简单，不仅降低了医生对设备使用的学习曲线，而且为青光眼治疗带来了更高的操作效率，使得选择性镭射小梁形成术(SLT)治疗门槛大大降低，可以作为所有眼科医生甚至视光师都能掌握的一线治疗方案，惠及更多的青光眼病患，提高患者依从度。长期随访结果显示，在青光眼治疗上，SLT激光治疗优于滴眼剂治疗，社会经济成本更优。而公司的初步人体临床试验显示，DSLT治疗效果与传统的SLT相比等同。但是，DSLT副作用更小，操作更便捷，病人依从性更高。2.Eye Yon Medical始创于2011年，是一家专注于以突破创新性技术解决角膜内皮水肿的以色列初创公司，由资深眼科医生Ofer Daphna博士、资深角膜外科医生Arie Marcovich博士和公司首席执行官Nahum Ferera共同创办。核心产品包括可以替代人源供体角膜内皮移植物的人工材料角膜内皮Endo Art，以及治疗性角膜接触镜HyperCL。EndoArt能够从根本上缓解角膜移植供体不足的情况，降低手术学习难度，将对角膜移植领域带来重大突破。Endo Art于2020年获得美国FDA“突破性医疗器械认证”；2021年3月，获得中国NMPA的创新医疗器械认证，是唯一同时获得FDA和NMPA创新认证的同类眼科产品。2021年5月，Endo Art获得欧洲CE认证。作者简介柳达柳达先生是一位药剂师，但更是一位投资者，双重身份的结合令他眼光独到。独角兽是科学家的梦想，也是投资者的追求。它的诞生，要有好的初心、好的研发团队、好的领军人物、好的投资者，以及好的政策环境。独角兽，是人心中的祥瑞。遇见它，对研发团队而言，意味着梦想成真；对投资者而言，则意味着巨大的回报；对于人类社会，它的意义显然要大得多。因为每一个生命科技独角兽的诞生，都是点亮人类战胜不治之症征途的一个火把。这麽一个一个的点着，点着，前赴后继，最终成为光明大道。