The purpose of the study is to test the safety of the medicine called Felmetatug Vedotin alone and with pembrolizumab in participants with solid tumors. It will also look at the side effects of this medicine. A side effect is anything a medicine does to the body besides treating the disease.
This study is seeking for participants who either have cancer:
* that has spread in the body near where it started (locally advanced) and cannot be removed (unresectable),
* has spread through the body (metastatic), or have some cancer left over after surgery.
This study will have five parts.
* Parts A and B of the study will find out how much Felmetatug Vedotin should be given to participants.
* Part C will use the amount found in Parts A and B to find out how safe Felmetatug Vedotin is and if it works to treat solid tumor cancers.
* Part D will find out if and how much Felmetatug Vedotin can be given with pembrolizumab.
* Part E will use the amount found in Part D to find out how safe Felmetatug Vedotin with pembrolizumab is and if it works to treat triple negative breast cancer.

开始日期2022-01-12

申办/合作机构

Seagen, Inc.

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2025-12-31·mAbs

A bispecific antibody-drug conjugate targeting pCAD and CDH17 has antitumor activity and improved tumor-specificity

作者: Gesner, Thomas ; Logel, Claude ; Xie, Kathleen T. ; Cebe, Regis ; Wu, Nila C. ; Li, Xun ; Shi, Xingyi ; Velazquez, Roberto ; Simmons, Quincey ; Tschantz, William R. ; Barzaghi-Rinaudo, Patrizia ; Korn, Joshua ; Sagar, Vivek ; Hainzl, Dominik ; Malamas, Anthony ; Mercan, Samuele ; Green, Andrew ; McLaughlin, Margaret ; Huber, Thomas ; Mueller, Kathrin ; Synan, Alyssa ; D’Alessio, Joseph A.

P-cadherin (pCAD) and LI-cadherin (CDH17) are cell-surface proteins belonging to the cadherin superfamily that are both highly expressed in colorectal cancer.This co-expression profile presents a novel and attractive opportunity for a dual targeting approach using an antibody-drug conjugate (ADC).In this study, we used a unique avidity-driven in vitro screening approach to generate pCAD x CDH17 bispecific antibodies that selectively target cells expressing both antigens over cells expressing only pCAD or only CDH17.Based on in vitro binding and inhibition of cell proliferation results, we selected a lead bispecific antibody to link to the cytotoxic payload monomethyl auristatin E (MMAE) to generate a pCAD x CDH17 bispecific MMAE ADC.In in vivo dual flank mouse models, we demonstrated antitumor activity of the bispecific ADC in tumors expressing both antigens but not in tumors expressing only pCAD or only CDH17.Overall, the preclin. data presented here support the proof-of-concept bispecific antibody discovery approach, demonstrating a rational design for screening antibodies by prioritizing cross-arm avid IgGs to target dual-pos. cells.

2025-06-12·ACS Medicinal Chemistry Letters

Site-Selective Anti-PD-L1 Antibody–MMAE Conjugate for Enhanced NSCLC Therapy

Article

作者: Kwon, Se Jeong ; Son, Jinyoung ; Chung, Sang J.

Nonsmall cell lung cancer (NSCLC) presents significant therapeutic challenges, causing advancements in targeted therapies. We have developed a site-selective antibody-drug conjugate (ADC), durvalumab-monomethyl auristatin E (MMAE), with a drug-antibody ratio (DAR) of 4, specifically targeting programmed death-ligand 1 (PD-L1), aimed at enhancing NSCLC therapy. Utilizing the innovative AbClick Pro linker, this ADC ensures stable, site-specific conjugation of MMAE to durvalumab, preserving antibody functionality and integrity. In vivo studies demonstrate that durvalumab-MMAE achieves substantial tumor growth inhibition in NSCLC xenograft models, with an impressive tumor growth inhibition rate of over 60% at lower dosages without significant toxicity. These results, combined with a favorable pharmacokinetic profile featuring extended half-life and low clearance, highlight the potential of durvalumab-MMAE (DAR4) as a potent next-generation ADC for treating PD-L1-expressing cancers, offering a promising avenue for improved NSCLC patient outcomes.

2025-06-02·MOLECULAR PHARMACEUTICS

Cleavable PEGylation Enhances the Antitumor Efficacy of Small-Sized Antibody–Drug Conjugates

Article

作者: Ding, Yu ; Zhang, Hongru ; Yang, Liu ; Yin, Dongming ; Hong, Zhangyong ; Han, Jiani ; Wang, Jian ; Wang, Xi ; Xu, Keyuan

Antibody-drug conjugates (ADCs) have emerged as a promising class of cancer therapeutics. However, traditional ADCs are often limited by poor tumor penetration due to their large molecular size. While the use of small-sized antibody fragments or analogues can improve tumor permeability, this approach typically results in an extremely shortened blood circulation half-life, which diminishes the therapeutic benefits and brings other metabolic challenges. In addition, the expression of target antigens on normal tissues often leads to unnecessary on-target/off-tumor toxicity. To address these issues, we developed a novel tumor site-specific cleavable PEGylation strategy for small-sized ADC design. The small ADC molecule Z_HER2-MMAE was site-specifically PEGylated at its N-terminus with a 20 kDa polyethylene glycol (PEG) chain and a uPA (LSGRSDNH) cleavage sequence was inserted between them (PEG_20k-U-Z_HER2-MMAE). Our results showed that PEG_20k-U-Z_HER2-MMAE achieves a similar half-life extension (6.4 and 6.0 h) compared to the conventional PEG_20k-Z_HER2-MMAE, both representing about a 26-fold improvement compared to Z_HER2-MMAE. Importantly, PEG_20k-U-Z_HER2-MMAE exhibited significantly higher drug accumulation at the tumor site, leading to the complete eradication of NCI-N87 and SK-OV-3 tumors at a dose of 5.5 mg/kg. Additionally, it demonstrated a maximum tolerated dose (MTD) exceeding 35 mg/kg, while the noncleavable PEG_20k-Z_HER2-MMAE could only slow tumor growth. In addition, compared to Z_HER2-MMAE, the in vitro cytotoxic activity of PEG_20k-Z_HER2-MMAE or PEG_20k-U-Z_HER2-MMAE was reduced by about 50 times, with the latter expected to reduce the on-target/off-tumor side effects due to the specific activation by uPA at tumor sites. These data fully demonstrate the effectiveness and high safety of our tumor-specific cleavable PEGylation strategy, supporting the potential in the development of next-generation ADCs for cancer therapy.

项与 Felmetatug vedotin 相关的新闻（医药）

2025-08-19

·BioArt

免疫学经典综述B7-CD28超家族共刺激和共抑制受体的作用机制及研究新进展

PD-1/PD-L1是大家耳熟能详的免疫检查点（IC），为肿瘤免疫治疗带来新的活力和曙光，但是大家知道他们属于哪个家族吗？这个家族又有哪些比较有前途的免疫检查点呢？近期，哈佛大学医学院的Arlene H. Sharpe团队在Immunity发表题为“The B7:CD28 family and friends: Unraveling coinhibitory interactions”的综述文章，对PD-L/PD-L1S所属家族成员的复杂机制及其在免疫稳态、炎症消退和发病机制中的作用进行解析，并讨论B7-CD28超家族在治疗癌症、自身免疫性疾病和移植排斥反应方面的潜力。 B7-CD28超家族包含多种蛋白分子，既可以作为共刺激受体也可以是共抑制受体。这些免疫检查点蛋白相互作用的平衡对调节T细胞活性、耐受和耗竭至关重要，失衡可能会导致自身免疫性疾病、癌症或感染性疾病。 B7-CD28超家族属于免疫球蛋白，相互间存在复杂的作用机制。如共刺激受体CD28和共抑制受体CTLA-4都有MYPPPY基序，因此均能与B7-1（CD80）或B7-2（CD86）结合。PD-1是PD-L1和PD-L2的受体，但PD-L1和PD-L2还可能与T细胞上的其它受体结合（如图中虚线和问号所示）。免疫检查点机制层面的认知可以为免疫疗法开发奠定基础。 B7:CD28家族中的共刺激和共抑制受体-配体相互作用（源自文献：doi:10.1016/j.immuni.2024.01.013） PD-1/PD-L1从基础研究到临床进展大盘点 PD-1/PD-L1是B7-CD28家族的“超级代表”。正常生理条件下，PD-1和PD-L1维持免疫稳态，同时在细胞黏附、迁移、代谢等方面发挥重要作用。在肿瘤微环境中，PD-1与PD-L1结合会使T细胞功能障碍、失活和耗竭，无法识别和杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤免疫逃逸及发生发展。目前针对PD-1/PD-L1的肿瘤免疫治疗方法包括免疫检查点抑制剂、CAR-T、ADC、基因编辑、肿瘤疫苗等。 PD-1/PD-L1已获批和正在开发的免疫疗法（源自文献：doi：10.1038/s41416-023-02181-6） B7-H3/B7-H4：国内领先，多款ADC挺进临床后期 B7-H3（CD276）和B7-H4仅在少数正常组织中低表达，但在多种恶性肿瘤中高表达。截止目前，尚无B7-H3靶向治疗药物获批上市。据智慧芽统计，全球有193个在研项目，其中108个处于临床前阶段，进入临床3期的有4个ADC药物，分别为明慧医药的MHB088C、宜联生物的YL-201、瀚森生物的HS-20093、第一三共的DS 7300。 B7-H3新药研发类型（源自文献：doi: 10.3390/cancers15133279） B7-H4与B7-H3类似，在正常组织表达受限，在多种肿瘤细胞类型和肿瘤相关巨噬细胞上高表达。针对B7-H4靶点的药物有单抗、双抗、ADC等。2025年年初，辉瑞终止了B7-H4 ADC药物Felmetatug Vedotin的开发。2025年4月，CDE官网显示，瀚森注射用HS-20089拟纳入突破性治疗品种，用于治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。除此之外，B7-CD28超家族还有一些潜力巨大的靶点，如T细胞活化抑制因子（VISTA）受关注。靶向VISTA的单抗抑制剂CI-8993和HMBD-002已进入临床研究。义翘神州提供多种高纯度、高活性重组免疫检查点蛋白产品，涵盖不同物种和标签类型。此外，我们还提供蛋白定制服务，满足您的特殊研究需求。关注“义翘神州”微信公众号回复“免疫检查点”，查看更多免疫检查点相关靶点信息汇总。参考文献： Kelly P. Burke, et al. The B7:CD28 family and friends: Unraveling coinhibitory interactions. Immunity, 2024. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.immuni.2024.01.013 Walsh, R.J., Sundar, R. & Lim, J.S.J. Immune checkpoint inhibitor combinations—current and emerging strategies. Br J Cancer, 2023. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41416-023-02181-6 Bottino, C.et al. B7-H3 in Pediatric Tumors: Far beyond Neuroblastoma. Cancers 2023, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/cancers15133279 Raymond J. Zhang and Tae Kon Kim, VISTA-mediated immune evasion in cancer. Experimental & Molecular Medicine, 2024. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s12276-024-01336-6

免疫疗法临床3期抗体药物偶联物细胞疗法疫苗

2025-08-07

·CPHI制药在线

辉瑞“断腕”：8项目终止，GLP-1赛道全线撤退

关注并星标CPHI制药在线 *展会预登记火热进行中，👆扫描二维码免费领票！ 2025 年 8 月 5 日，辉瑞在公布第二季度业绩时，突然宣布终止8个临床阶段项目，包括曾被寄予厚望的PROTAC抗癌药联合试验、唯一在研GLP-1药物以及B7-H4 ADC疗法。这一战略收缩规模之大、范围之广实属罕见，尤其GLP-1领域三度折戟后彻底归零，更折射出减肥药赛道残酷的竞争现实。一、终止项目 1. PROTAC 药物 vepdegestrant vepdegestrant 由 Arvinas 开发，是一款可口服、靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），能够诱导野生型和突变型 ER 的降解。2021 年 7 月，辉瑞以可能高达 20.5 亿美元的总交易额引进该产品全球权益。今年 6 月，vepdegestrant 向美国食品药品监督管理局（FDA）申报上市，用于治疗既往接受过内分泌药物治疗、携带 ESR1 突变的 ER+/HER2 - 晚期或转移性乳腺癌患者，成为全球首个申报上市的 PROTAC 药物。此次辉瑞终止的两个 vepdegestrant 临床项目，分别是联合 CDK4/6 抑制剂哌柏西利二线治疗 ER+/HER2 - 晚期或转移性乳腺癌患者的 II 期 VERITAC 4 研究，以及联合在研 CDK4 抑制剂 atirmociclib 一线治疗 ER+/HER2 - 晚期或转移性乳腺癌患者的 II 期研究。不过，这两项联合试验的终止，目前并未影响 vepdegestrant 单药的上市进程。 2. GLP-1 独苗 PF-06954522 PF-06954522 作为辉瑞在临床阶段仅存的 GLP-1 药物，其在慢性体重管理 I 期研究中的失利，意味着辉瑞在 GLP-1 赛道布局几乎全军覆没。此前，辉瑞在 GLP-1 赛道已屡遭挫折，2023 年每日 1 次口服 lotiglipron 因安全性问题（肝酶升高、潜在药物性肝损伤风险）被迫搁置；2024 年每日 2 次口服 danuglipron 因缺乏竞争力且耐受性差被舍弃，之后寄予厚望的每日 1 次口服danuglipron 缓释剂型又出现肝毒性隐忧而被彻底终止开发。如今 PF-06954522 的失败，彻底宣告辉瑞在这一热门减肥降糖赛道的折戟。 3. B7-H4 ADC felmetatug vedotin 是辉瑞收购 Seagen 所得的一款 B7-H4 ADC 药物，用于治疗晚期实体瘤。目前 B7-H4 ADC 赛道竞争激烈，虽然辉瑞对该药物寄予厚望，但在评估现有临床数据后认为，其不太可能在晚期实体瘤患者（包括三阴性乳腺癌）的标准化疗方案中取得有意义的改善，因此决定终止 I 期研究。而与此同时，由 GSK / 翰森合作开发的 HS-20089 已推进至 III 期临床阶段，在该赛道处于领先地位。二、PROTAC 明星的困境：联合疗法为何被砍？ vepdegestrant 作为全球首个申报上市的 PROTAC 药物，在乳腺癌治疗领域备受关注。其单药治疗携带 ESR1 突变的 ER+/HER2 - 晚期或转移性乳腺癌，已获 FDA 受理，这无疑是 PROTAC 技术发展的一个重要里程碑。然而，辉瑞却在此时做出终止两项关键联合用药试验的决策，着实令人意外。一项是联合 CDK4/6 抑制剂哌柏西利的二线治疗试验，另一项是联合在研 CDK4 抑制剂atirmociclib 的一线治疗试验。这种单药进展顺利与联合试验终止的矛盾情况，引发了业界的诸多猜测和深入探讨。从联合用药毒性叠加风险来看，CDK4/6 抑制剂常见的不良反应如骨髓抑制，可能在与 vepdegestrant 联合使用时进一步加重，对患者的耐受性和安全性构成挑战。多种药物联用可能引发复杂的药物相互作用，影响药效甚至产生新的毒副作用，这使得辉瑞在权衡利弊后，对联合试验持谨慎态度。商业化优先级调整也是重要因素。辉瑞或许认为，当前集中资源推动 vepdegestrant 单药上市，是实现商业价值最大化的策略。单药上市不仅能更快地满足市场对新型乳腺癌治疗药物的需求，还能降低研发成本和风险。在资源有限的情况下，优先确保单药上市的成功，有助于辉瑞在 PROTAC 药物市场占据先机，后续再根据单药的市场表现和临床反馈，考虑联合疗法的开发。此外，竞品进度压力也不容忽视。阿斯利康等药企同类 PROTAC 药物研发加速推进，给辉瑞带来了紧迫感。如果辉瑞在联合疗法上耗费过多时间和资源，而竞品的单药或联合产品率先上市，辉瑞将面临巨大的市场竞争压力。因此，辉瑞选择聚焦单药，加快上市步伐，以在激烈的市场竞争中取得优势地位。这一系列决策也反映出，PROTAC 技术虽前景广阔，但在联合用药方面仍面临着诸多挑战，包括药物相互作用的复杂性、安全性评估的难度以及市场竞争带来的不确定性。三、GLP-1 三连败：口服减肥药梦碎之路 1. 三年溃败历程 2015 年，辉瑞与索赛医药合作，开启了在 GLP-1 赛道的征程，推出了洛替格鲁肽（Lotiglipron）和达努格鲁肽（Danuglipron）两款口服小分子药物。然而，2023 年 6 月，Lotiglipron 在 2 期临床试验中，受试者出现转氨酶升高，暴露出肝损伤风险警报，辉瑞紧急叫停该项目。仅半年后，2023 年 12 月，每日两次给药的 Danuglipron 在 2b 期临床试验中，因患者胃肠道不耐受比例太高，高达 73% 的患者出现恶心，47% 的患者出现呕吐，25% 的患者出现腹泻，超过 50% 的患者因副作用中止治疗，使得这款药物再次铩羽而归。辉瑞并未放弃，对 Danuglipron 进行剂型改良，开发每日一次的优选缓释制剂，试图改善耐受性问题。但在 2025 年 4 月，最新临床结果显示，一名无症状的受试者在使用改良剂型后出现潜在的药物性肝损伤，虽停药后症状恢复正常，但辉瑞综合所有临床数据及监管机构的建议，最终决定终止该药物的开发。随着 Danuglipron 的失败，辉瑞在 GLP-1 赛道的布局基本宣告全军覆没，曾经的雄心壮志化为泡影。 2. 致命伤分析从药物特性来看，小分子口服制剂在平衡生物利用度与毒性方面存在天然难题。GLP-1 受体结构复杂，小分子药物为了达到与多肽类药物相似的效果，需要在体内达到较高浓度，这就增加了药物的毒性风险。小分子药物通常是从头设计，与内源性多肽相比，在人体内容易产生何种反应存在不确定性，脱靶效应可能导致更高的不良反应发生率，还可能与非 GLP-1 受体发生交叉反应，进一步增加肝毒性风险。为了快速达到有效血药浓度，小分子药物可能加重肝脏代谢负担，引发潜在的代谢功能问题。在市场环境方面，目前 GLP-1 市场由注射剂主导，如诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的替尔泊肽等注射剂型在市场上占据领先地位。这些注射剂经过长期临床验证，疗效和安全性得到广泛认可。辉瑞的小分子口服 GLP-1 药物在疗效上并没有展现出突破性优势，难以与现有注射剂产品竞争。诺和诺德的口服版司美格鲁肽已抢占先机，于 2025 年 1 月登陆中国市场，50 毫克剂型在68 周临床试验中的平均减重达 15.1% ，这使得辉瑞在口服 GLP-1 领域面临巨大的竞争压力，市场份额被严重挤压。 3. 新的希望？不过，辉瑞似乎还未彻底放弃 GLP-1 赛道。根据医药魔方数据库，辉瑞在 2025 年 5 月公开了一个全新的 GLP-1 相关抗体偶联药物专利。该专利涉及的药品类别为创新药、生物药、抗体、肠促胰岛素通路药物，靶点包括 GLP-1 受体（GLP-1R）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽受体（GIPR），作用机制为 GLP-1R 激动剂、抗 GIPR 抗体偶联药物。从研发赛道排名来看，在全球和中国研发赛道均排名第一。这表明辉瑞试图通过抗体偶联药物这一新技术平台，在 GLP-1 赛道另辟蹊径。然而，抗体偶联药物的研发同样充满挑战，需要解决抗体与药物的偶联工艺、药物释放的精准控制、潜在的免疫原性等问题。目前该专利处于临床前阶段，距离上市还有很长的路要走，其能否成功开发并在市场上取得一席之地，仍存在诸多不确定性。但这一举措也显示出辉瑞在 GLP-1 赛道持续探索的决心，未来其发展动向值得行业密切关注。四、ADC 战线收缩：B7-H4 赛道提前弃赛辉瑞终止 felmetatug vedotin（B7-H4 ADC）治疗晚期实体瘤的 I 期研究，背后有着深层次的竞争因素。在 B7-H4 ADC 赛道，翰森制药与 GSK 合作的 HS-20089 已处于领先地位，推进至 III 期临床阶段。HS-20089 在实体瘤 I 期研究中初步展现出治疗潜力，截至 2023 年 4 月 11 日，44 例晚期实体瘤（41 例乳腺癌，2 例卵巢癌，1 例子宫内膜癌）患者接受了 0.7 - 7.2mg/kg HS-20089 治疗。在 33 例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为 24.2%（8/33），疾病控制率（DCR）为 63.6%（21/33）。三阴性乳腺癌（TNBC）亚组患者的 ORR 更是达到 37.5%（6/16），其中 4.8mg/kg 或 5.8mg/kg 剂量组患者的 ORR 达到 41.7%（5/12）。这些积极的数据，使得 HS-20089 在该赛道占据了有利的竞争位置。相比之下，辉瑞的 felmetatug vedotin 在临床数据上未能展现出足够的优势，难以在激烈的竞争中脱颖而出。在评估现有临床数据后，辉瑞认为 felmetatug vedotin 不太可能在晚期实体瘤患者（包括三阴性乳腺癌）的标准化疗方案中取得有意义的改善。继续投入资源进行研发，不仅面临着较高的失败风险，而且即使成功上市，在市场上也可能难以与 HS-20089 等竞品竞争，因此辉瑞果断选择终止该项目。辉瑞在 B7-H4 ADC 赛道的退出，反映出当前 ADC 领域竞争的激烈程度以及靶点扎推带来的问题。随着 ADC 技术的发展，众多药企纷纷布局这一领域，导致靶点集中在一些热门分子上，如 B7-H4、HER2、TROP2 等。这种靶点扎推的现象，使得 “第二梯队” 的 ADC 产品生存空间被严重挤压。除了翰森制药 / GSK 的 HS-20089 在 B7-H4 ADC 赛道领先外，还有其他药企也在该靶点上进行研发，市场竞争异常激烈。在这种竞争环境下，资源整合潮逐渐兴起。药企为了提高竞争力，通过并购、合作等方式整合资源，优化研发管线。一些小型药企可能会因为缺乏资源和技术优势，难以在竞争中立足，从而被大型药企收购或合作。而大型药企则通过整合资源，集中力量开发更有潜力的产品，提高研发效率和成功率。辉瑞作为全球知名药企，在 B7-H4 ADC 赛道的败退，也可能促使其转向更前沿的靶点布局。寻找尚未被充分开发、具有独特作用机制的靶点，有望避开激烈的竞争，开发出具有差异化优势的 ADC 产品。目前，一些新兴靶点如 CD25、CDH17 等逐渐受到关注，辉瑞也已启动全球首个 CD25 ADC 临床试验，这或许是其在 ADC 领域寻求新突破的信号。随着行业的发展，ADC 领域的竞争将不仅仅局限于产品本身，还包括靶点的创新和研发策略的优化。总结此次管线大清洗，是辉瑞面对GLP-1困局与ADC红海的一次战略重整。尽管砍项目背后是数十亿美元的沉没成本，但巨头展现的决断力值得深思：当口服GLP-1小分子技术路线被反复证伪，及时止损比盲目跟风更需要勇气；当ADC赛道陷入同质化厮杀，退出非核心战场或是更高明的卡位。值得玩味的是，辉瑞在GLP-1领域的专利火种仍未熄灭，那些聚焦“抗体偶联”的新概念疗法，或许正暗藏下一轮技术革命的伏笔。医药创新的战场上，撤退从不是终点，而是资源重配的序曲。参考来源：辉瑞官网 END 智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体并购临床3期临床结果

2025-07-08

·CPHI制药在线

国内药企领跑B7-H3、B7-H4靶向药研发，多款ADC挺进临床后期

关注并星标CPHI制药在线B7超家族是一类表达在抗原呈递细胞表面的跨膜蛋白，在T细胞免疫共抑制过程中发挥重要的作用。B7超家族成员包括：白细胞分化抗原80（CD80，B7.1）、CD86（B7.2）、B7-H1［程序性死亡受体-配体1（PD-L1）或CD274］、B7-DC（PD-L2或CD273）、B7-H2、B7-H3（CD276）、B7-H4、B7-H5、B7-H6、B7-H7等。其中B7-H3、B7-H4和B7-H5主要发挥免疫抑制作用，B7-H2和B7-H6具有协同刺激作用，而B7-H7具有双重免疫功能。B7H家族成员总览研究发现，B7超家族分子的表达受多种机制调节，在癌症的增殖、迁移、逃避、耐药和免疫逃避中发挥重要作用。因此，B7超家族成员被认为是肿瘤免疫治疗的潜力靶点，其中B7-H1（PD-L1）靶点已取得成功。据不完全统计，全球监管机构已批准多款B7-H1靶向药，如罗氏的阿替利珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）、默克的阿维鲁单抗（Avelumab，Bavencio）、阿斯利康的度伐利尤单抗（Durvalumab，Imfinzi）、基石药业/辉瑞的舒格利单抗（sugemalimab，择捷美）、康宁杰瑞的恩沃利单抗（envafolimab，恩维达）。其中阿替利珠单抗和度伐利尤单抗已进入重磅产品行列，2024年销售额分别为36.40亿瑞士法郎（约41.45亿美元）和47.17亿美元。然而，其他B7超家族靶点却进展缓慢，但其研发并未停止，尤其是B7-H3、B7-H4。近年来，B7-H3、B7-H4靶向药在坎坷中前进，已有多款药物进入临床后期。接下来笔者将详细介绍B7-H3、B7-H4靶向药的最新进展。B7-H3靶点及其靶向药进展B7-H3于2001年首次被发现并确定为B7超家族成员，与其他B7超家族成员的氨基酸同源性为20~27%。B7-H3仅在少数正常组织中低表达或不表达，但在多种恶性肿瘤和活化的肿瘤浸润免疫细胞中高表达，并与肿瘤细胞增殖、转移、治疗耐药和预后不良相关。目前，B7-H3配体尚不明确，研究发现其在肿瘤微环境（TME）中通过削弱T细胞应答、驱动肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2表型极化、抑制其他免疫细胞功能等免疫调节作用促进肿瘤进展。此外，B7-H3通过其非免疫功能促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、代谢紊乱、血管生成以及治疗抵抗，进而推动肿瘤进展。B7-H3信号通路据不完全统计，全球已有多款B7-H3靶向药进入临床试验阶段，详见下表。在研B7-H3靶向药以ADC为主，多款处于3期临床，适应症主要集中在小细胞肺癌。研发进度上，Omburtamab进展最快。该药是全球首个B7-H3靶向放射性核素偶联药物，其由纪念斯隆·凯特林癌症中心（MSK）基于其突破性抗体8H9开发，通过碘131标记实现针对中枢神经系统/软脑膜转移神经母细胞瘤（CNS/LM）的精准放疗，2015年Y-mAbs Therapeutics获得其全球独家授权，2020年赛生药业获得其在大中华区的独家授权。2022年6月，Omburtamab治疗儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤的BLA获FDA优先审查。遗憾的是，2022年11月，Omburtamab惨遭FDA拒批。YL201、HS-20093、Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd）、MHB088C四款处于3期临床，我国药企占据3款。其中宜联生物的YL201是采用其自主创新的TMALIN技术平台开发的一款B7-H3靶向ADC，2024年10月被CDE纳入突破性治疗品种，用于经初始含铂治疗失败的复发性小细胞肺癌（SCLC）。2025年6月被FDA授予治疗SCLC的突破性疗法认定。目前，YL201针对SCLC和鼻咽癌（NPC）患者的3期临床试验已经启动。《Nature Medicine》杂志上发表的YL201治疗晚期实体瘤的1期临床试验结果显示：在287名可评估患者中，ORR达40.8%，DCR达83.6%，mPFS为5.9个月，mDOR为6.3个月。其中广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）亚组的ORR达63.9%，DCR为91.7%，mPFS为6.3个月，mDOR为5.7个月。NPC亚组的ORR为48.6%，mPFS为7.8个月，mDOR为8.4个月。肺淋巴上皮瘤样癌（LELC）亚组的ORR为54.2%，mDOR为6.7个月。安全性方面，YL201耐受性良好，安全性总体可控。翰森制药的HS-20093是其自主开发的一款B7-H3靶向ADC，由全人源抗B7-H3单抗与拓扑异构酶抑制剂(TOPOi)有效载荷共价连接而成，2023年其全球（不含中国内地、中国香港、中国澳门及中国台湾）开发、生产和商业化独家权力授权给GSK。已公布的1期临床试验结果显示：HS-20093在SCLC、非小细胞肺癌和肉瘤中观察到初步临床活性，并确认了多种缓解，且安全性可控。HS-20093曾三次被CDE授予突破性疗法认定，分别用于经标准一线治疗（含铂双药化疗联合免疫）后进展的广泛期小细胞肺癌、经至少二线治疗后进展的骨肉瘤、经至少二线治疗后进展的骨肉瘤、既往经过含铂化疗后进展或复发的驱动基因阴性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。此外，该药还被FDA授予突破性疗法认定，用于含铂化疗期间或之后进展的（复发或难治性）ES-SCLC。目前，HS-20093针对复发性SCLC、局限期SCLC和至少二线治疗后进展或不耐受的骨肉瘤的临床试验均已进入3期阶段。值得一提的是，该药是全球范首个启动骨肉瘤3期临床试验的B7-H3靶向ADC。第一三共的Ifinatamab deruxtecan是利用其专有的DXd ADC技术设计的一款潜在首创B7-H3靶向ADC，曾被FDA和EMA授予治疗SCLC的孤儿药资格，目前已启动治疗SCLC、食管鳞癌和前列腺癌的3期临床。该药在接受过1-3线治疗(包括含铂化疗)的ES-SCLC患者中开展的2期试验Deate-Lung01剂量优化部分的中期分析结果显示：12 mg/kg (n=42) 和 8 mg/kg (n=46)剂量组的ORR分别为54.8%和26.1%，DoR分别为4.2个月和7.9个月，DCR分别为90.5%和80.4%，mPFS分别为5.5个月和4.2个月，OS分别为11.8个月和9.4个月。安全性方面，与之前试验中观察到的一致，没有发现新的安全信号。明慧医药的MHB088C是利用其专有的SuperTopoiTM ADC平台开发的创新B7-H3靶向ADC，其连接子和毒素均在第一三共的GGFG和Dxd上进行改进，毒素活性比DXd强5~10倍，DAR值为4。2024年ASCO大会上公布的MHB088C治疗复发/转移性实体瘤的1/2期研究数据显示：入组98例患者，在12名可评估反应的患者中，观察到5名部分缓解，ORR为41.7%，DCR为91.7%。在3名SCLC患者中，ORR为100.0%。2024年5月，MHB088C在国内启动3期临床试验，用于经含铂、PD-1/L1系统性治疗后进展或复发的ES-SCLC。时隔几日，明慧医药将MHB088C在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的开发、生产和商业化权力授权给齐鲁制药，交易总金额达13.45 亿元。在研B7-H3靶向药大多处于1、2期临床，且药物类型多样，涉及双抗、双抗ADC、CAR-T、CARγδ T细胞疗法等，其中清辉联诺的QH104A是全球首个靶向B7-H3的通用型异体CARγδ T细胞疗法，2025年3月被FDA授予孤儿药资格认定，用于治疗恶性胶质瘤。我国药企积极布局B7-H3靶向药，尤其是信达生物，开发了B7-H3靶向双抗、ADC和双抗ADC。然而，B7-H3靶向药的开发并不顺利，仅MacroGenics就先后终止了3款B7-H3靶向药，即MGD009（CD3/B7-H3靶向双抗)、MGA271（B7-H3靶向单抗）、MGC018 （B7-H3靶向ADC）。武田在2025年5月公布2024财年第四季度业绩时砍掉了包括TAK-280（B7-H3B/CD3靶向双抗）在内的多个项目。不过，国内外药企并未放弃该靶点，且多款药物进入3期临床，期待该靶点早日迎来首款药物。B7-H4靶点及其靶向药进展B7-H4于2003年被发现，与其他B7超家族成员有25%的同源性。B7-H4在正常组织中表达有限，但在多种肿瘤细胞（尤其是卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌）、抗原呈递细胞和肿瘤相关巨噬细胞中过表达。此外，在炎症、自身免疫性疾病、病毒感染或妊娠的个体中也可检测到B7-H4的异常表达。B7-H4是一种抑制性免疫检查点分子，主要通过与T细胞上的未知受体结合，抑制T细胞的激活与功能。在肿瘤中，B7-H4通过参与线粒体信号转导、IL6/JAK/STAT3、PI3K/AKT和CXCL12/CXCR4等信号通路在其发生发展和免疫调节中发挥关键作用。此外，B7-H4在多种肿瘤微环境中的高表达，与T细胞功能的衰竭、免疫逃逸以及肿瘤的耐药性密切相关。B7H4 的功能及调控机制据不完全统计，全球已有多款B7-H4靶向药进入临床试验阶段，详见下表。在研B7-H4靶向药以ADC为主，适应症主要集中在妇科肿瘤。研发进度上，在研药物大多处于1期临床。翰森制药的HS-20089进展最快，处于3期临床。该药是一款B7-H4靶向ADC，有效载荷为拓扑异构酶抑制剂（TOPOi），DAR值为6。1期临床试验数据显示：在44例晚期实体瘤（主要为乳腺癌）患者中，HS-20089的ORR达24.2%，DCR为63.6%，其中三阴乳腺癌亚组患者的ORR高达37.5%。2023年10月，GSK与翰森制药达成协议，以15.7亿美元的总交易额获得HS-20089的海外权益。2024年10月，HS-20089被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。2025年3月，该药在国内启动3期临床，用于治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。阿斯利康的puxitatug samrotecan（P-Sam，AZD8205)处于第二梯队，目前处于2期临床。该药是阿斯利康基于其自研的TOP1i平台开发的一款B7-H4靶向ADC，通过可裂解Linker将B7H4单抗INT016与新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）AZ'0132相连，DAR值为8。2025年3月，阿斯利康宣布P-Sam在治疗子宫内膜癌的早期研究中取得令人振奋的疗效数据：针对已接受过标准治疗（大多数接受过铂类化疗后进展）的晚期或转移性子宫内膜癌患者，P-Sam 2mg/kg和2.4mg/kg剂量组的ORR分别为34.6%和38.5%，且两剂量组均实现了平均7个月的PFS。然而，B7-H4靶向药的开发并不顺利，辉瑞基于已有的临床试验数据，在公布2024年财报时宣布终止Felmetatug vedotin的开发。该药是辉瑞收购Seagen时获得的一款ADC，已进入1/2期临床。而且，辉瑞、Genmab此前已先后终止B7-H4双抗项目，Mersana的B7-H4靶向ADC emiltatug ledadotin 在1期临床试验中也未能达到预期。总结B7超家族成员是肿瘤免疫免疫治疗的热门靶点，近年来B7-H3、B7-H4靶向药的开发日益火热。总体来看，B7-H3、B7-H4靶向在研药物以ADC为主，均被开发用于治疗实体瘤，但目前聚焦的适应症并不相同，其中B7-H3靶向药主要瞄准SCLC领域，而B7-H4靶向药主要瞄准妇科肿瘤。当前，在研B7-H3靶向药比B7-H4靶向药多，不过布局企业均有我国药企的身影，尤其是翰森药业，映恩生物。其中翰森药业在B7-H3、B7-H4靶向药领域走前最前列，相关项目均已进入3期临床。期待我国药企在B7-H3、B7-H4靶点早日大展身手，造福更多肿瘤患者。参考资料：1.《本土药企闪耀B7H4靶点，翰森制药有望率先突围》.CPHI制药在线.2025年05月09日2.《辉瑞被"B7-H4"绊了一跤》.bioSeedin柏思荟.2025年02月09日3.《重磅!B7-H4在自免和肿瘤中的临床进展大揭秘》.靶点圈.2025年03月14日4.《B7-H3：B7家族研究最多靶点，在研药物类型多样，首款药物惨遭FDA拒批》.药渡Daily.2023年06月27日5.《13.75亿元！B7H3靶点迎来新交易，国内玩家谁能笑到最后？》.钱塘药闻.2025年05月13日END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体药物偶联物临床1期

100 项与 Felmetatug vedotin 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
腺样囊性癌	临床1期	美国	Seagen, Inc.	2022-01-12
腺样囊性癌	临床1期	加拿大	Seagen, Inc.	2022-01-12
腺样囊性癌	临床1期	德国	Seagen, Inc.	2022-01-12
腺样囊性癌	临床1期	意大利	Seagen, Inc.	2022-01-12
腺样囊性癌	临床1期	西班牙	Seagen, Inc.	2022-01-12
腺样囊性癌	临床1期	英国	Seagen, Inc.	2022-01-12
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Seagen, Inc.	2022-01-12
晚期恶性实体瘤	临床1期	加拿大	Seagen, Inc.	2022-01-12
晚期恶性实体瘤	临床1期	德国	Seagen, Inc.	2022-01-12
晚期恶性实体瘤	临床1期	意大利	Seagen, Inc.	2022-01-12

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05194072 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| 三阴性乳腺癌 \| HR阳性/HER2阴性乳腺癌 B7H4 Expression \| HR Positive \| HER2 Negative ... 更多	66	Felmetatug Vedotin (B7H4V exp. >50% + Triple Negative Breast Cancer)	鹽淵壓繭鏇糧廠簾鹽膚(齋簾構選鏇壓網襯憲鏇) = 遞網醖選糧艱淵選選鏇鹹壓糧鹹壓憲選鹹憲窪 (廠觸糧觸齋膚鏇齋壓餘 )	积极	2024-02-29
NCT05194072 (SGNB7H4V-001, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌 \| 乳腺癌 ... 更多	75	SGN-B7H4V (2Q3W, 0.75, 1.0, 1.25, or 1.5 mg/kg)	構醖顧蓋獵襯餘網廠廠(窪願簾餘範鏇簾繭積顧) = 2Q3W: 3 patients (8.6%), hyperglycemia (1.25 mg/kg), arterial embolism (1.5 mg/kg), and neutropenia (1.5 mg/kg). 2Q4W: 2 of 39 DLT-evaluable patients (5.1%), peripheral sensory neuropathy (1.5 mg/kg) and transaminitis (2.0 mg/kg). 鹹齋構餘鹹餘襯遞醖選 (壓襯餘窪築製憲鬱夢構 ) 更多	积极	2023-10-23
NCT05194072 (SGNB7H4V-001, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌 \| 乳腺癌 ... 更多	75	SGN-B7H4V (2Q4W, 1.25, 1.5, 1.75, or 2.0 mg/kg)		积极	2023-10-23