EMB-09

关注并星标CPHI制药在线OX40，又称CD134或TNFRSF4，最初被定义为T细胞活化标记物，后被发现是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成员，主要在活化的效应T细胞和调节性T细胞（Tregs）上表达，也在NKT细胞、NK细胞和嗜中性粒细胞上表达。此外，在肿瘤微环境中，免疫激活也可导致OX40表达。       OX40与其配体OX40L结合有助于提高免疫系统应答能力，一是通过增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和扩增，增加细胞因子（例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ）的分泌，二是降低Tregs的免疫抑制活性，进一步放大T细胞活化效应。       鉴于OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展中发挥非常重要的作用，OX40和OX40L 成为国内外药企争相布局的热门靶点。       OX40靶向药进展       目前，全球药企针对OX40已开发出多款新药，详见下表。在研OX40靶向药包括抑制剂和激动剂，而且其药物类型多样，涉及单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白。适应症上，在研OX40靶向药主要被开发用于治疗肿瘤和自身免疫性疾病。研发进度上，在研OX40靶向药大多处于１期临床。       具体品种上，Ivuxolimab和Rocatinlimab进展较快，已进入３期临床。其中Ivuxolimab是一种针对OX40的人源化IgG2单克隆抗体激动剂。研究显示Ivuxolimab通常在临床相关剂量下具有良好的靶向免疫激活耐受性，具有初步的抗肿瘤活性，并可作为联合疗法使用。       Rocatinlimab是一款潜在首创抗OX40全人源单克隆抗体，采用协和麒麟专有的POTELLIGENT技术，降低了抗体糖链结构中的岩藻糖成分，从而增强其抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）。2021年6月，安进从协和麒麟引进Rocatinlimab，获得该药在除日本外全球所有市场的开发、生产和商业化权益。       目前，Rocatinlimab治疗中重度特应性皮炎的2期临床试验已达到主要终点--与安慰剂相比，16周后，接Rocatinlimab治疗的患者湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分获得统计显著改善。       具体数据为：600 mg每两周（Q2W）组EASI降低57.4%，600mg Q4W组降低49.7%，300 mg Q2W组降低61.1%，150 mg Q4W组降低48.3%，安慰剂组降低15%（所有剂量组与安慰剂相比，P<0.001）。此外，所有治疗组也在关键性次要终点获得改善，包括达到EASI评分比基线降低至少75%的患者比例等。而且，在16周之后，Rocatinlimab的疗效继续改善。       BGB-A445、BAT6026等处于２期临床。其中BGB-A445是百济神州自主研发的一款新型OX40激动剂，其不阻断OX40-OX40L结合，保持抗原递呈细胞OX40L的信号 ，天然配体刺激达到OX40最 大程度激活，在包括 PD-1 耐药模型在内的临床前模型中表现出广泛的单药疗效。目前，BGB-A445联合替雷利珠单抗治疗实体瘤的临床试验已进入2期。       BAT6026是百奥泰开发的无岩藻糖基化的全人源抗OX40单克隆抗体，拟用于治疗晚期恶性实体瘤和特应性皮炎。目前，该药已完成肿瘤的1期临床试验爬坡，最高剂量组为10mpk，未观察到DLT。在自身免疫性疾病模型中，BAT6026的动物体内药效评价采用了人PBMC重建的NCG小鼠的GVHD模型。实验结果表明，高中低剂量BAT6026治疗的GVHD小鼠的存活率都是100%，且几乎无GVHD症状。       IMG-007是一款靶向OX40的新型拮抗性单克隆抗体，最初由和黄医药发现，创响生物拥有其全球权利的独家选择权。因Fc区经过生物工程改造，IMG-007具有超长半衰期但没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒 性 (ADCC) 效应。在健康成人的单次给药剂量递增研究中，IMG-007显示的半衰期超过了传统IgG抗体的平均半衰期。而且，IMG-007在高达600 mg的剂量下耐受性良好，没有严重或重度不良事件，也没有发热或寒颤的报告。       BMS-986178是一种全人源抗OX40的IgG1类单克隆抗体，临床前研究结果显示其与免疫检查点抑制剂联用，可提高抗肿瘤活性。1期临床试验证实：BMS-986178与纳武利尤单抗或伊匹木单抗联用的给药剂量-体内暴露水平成线性药代动力学，也能增加CD4+/CD8+效应细胞的增值。已公布的BMS-986178单药或与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗联合治疗实体瘤的临床研究数据显示：BMS-986178单药或与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗安全性可控，但疗效没有达到优于纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗的预期。       Telazorlimab是一种抗OX40的人源化单克隆抗体。已公布的Telazorlimab治疗特应性皮炎的2a期结果显示：第71天，Telazorlimab治疗组在湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分较基线改善≥50%的患者比例为76.9%（20/26），显著高于安慰剂组的37.5%（3/8）。       安全性方面，Telazorlimab组（63.0%）和安慰剂组（63.0%）的治疗期不良事件（TEAEs）发生率相当。最常报告的TEAEs是头痛，但两组间无临床意义上的差异。       MEDI-6469、INBRX-106等处于１期临床。其中INBRX-106是科望生物从Inhibrx引进的一款靶向激活OX40的六价抗体，具有更强的免疫激活能力。在临床前动物肿瘤模型中，INBRX-106显示出较好的单药抗肿瘤药效，同时还具有良好的PD-1协同作用。       KN052是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/OX40双特异性抗体，能够同时识别PD-L1与OX40，可有效阻断PD-L1与PD-1的相互作用，并激活OX40信号通路。临床前研究显示，KN052具有可接受的药代动力学与安全性，抗肿瘤活性明显强于两个单靶点对照抗体单用及联用。       HLX51为复宏汉霖自主研发的抗OX40激动型人源化单克隆抗体，今年3月在国内获批临床，用于治疗晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤。临床前研究结果显示，HLX51可显著抑制肿瘤生长，具有良好的耐受性和安全性。       HFB-3010是一款针对OX40的第二代潜在best-in-class全人源IgG1类激动性抗体，具有优化的药理学特性。与第一代抗OX40抗体不同，HFB-3010的激动活性在内源性配体OX40L存在下进一步增强，其独特的结合表位使OX40受体下调作用最小化，并且在人源OX40敲入小鼠肿瘤模型中显示出比对照抗体更强的抗肿瘤活性。       EMB-09是基于岸迈生物专有的FIT-Ig®（Fabs-In-Tandem）技术自主研发的双特异性抗体，可阻断PD-1和PD-L1的相互作用并通过PD-L1介导的交联反应有条件地激活OX40信号通路。其OX40结合位点的选择以及对Fc区域的优化，使EMB-09在同类产品中具备明显的差异化优势。同时，EMB-09在增强T细胞活化的同时可大幅减少非肿瘤环境下的非特异性免疫细胞的激活。该分子在临床前体外和体内模型都展示出比PD-L1或OX40单抗以及两个单抗联用更好的免疫细胞激活能力和抗肿瘤活性，显示出双抗分子独特的协同效应。       MEDI0562是一款靶向OX40的人源化单克隆抗体。已公布的MEDI0562联合durvalumab（durva，PD-L1单抗）或tremelimumab（treme，CTLA-4单抗）治疗经治晚期实体肿瘤的临床试验结果显示：在晚期实体瘤患者中，MEDI0562联合durva或treme组间安全性相似，且MEDI0562+durva显示出临床活性。       IBI101是信达生物制药研发的具有自主知识产权的OX40激动剂，拟用于治疗多种实体肿瘤。临床前研究数据证实，IBI101作用机制明确，能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。与已公开的同类靶点抗体相比，IBI101具有更强的活化T细胞能力和抗肿瘤效果。       STAR-0310是一种结合YTE半衰期延长技术的单克隆抗体OX40拮抗剂，具有良好的差异化安全性和耐受性。今年10月，Astria Therapeutics与Ichnos Sciences达成一项全球独家许可协议，获得靶向OX40研发产品组合，用于治疗特应性皮炎（AD），以及其他过敏反应和免疫疾病。       总结       整体来看，OX40是肿瘤和自身免疫性疾病药物研发的潜力靶点，但该领域目前还没有任何药物获批上市，不过辉瑞的Ivuxolimab和安进巨资引进的Rocatinlimab已进入３期临床。我国药企也积极布局OX40靶点，但大多处于１、２期临床，其中百济神州的BGB-A445、百奥泰的BAT6026和创响生物的IMG-007进展较快，已进入２期临床。期待在药企的不懈努力下，OX40靶点早日迎来首款药物。       来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

岸迈生物成立于2016年，是一家创新型国际化生物技术企业，产品开发主要关注的领域是肿瘤，主要业务是双特异性抗体研发，也是国内较早布局双抗的生物制药企业。自成立以来，岸迈生物一直以稳健的步伐推进融资。在2017年进行了2500万美元的A轮融资后，公司于2019年又顺利完成了7400万美元的B轮融资。在2021年3月份，岸迈生物再次获得1.2亿美元的C轮融资，继续巩固了其融资推进的势头。岸迈生物以其独特的FIT-Ig®双特异性抗体平台技术为核心，以平台战略而闻名。众所周知，“单抗靠靶点，双抗靠平台”，因此对于专注于双特异性抗体领域的公司来说，拥有一款独特且具有差异化优势的平台至关重要。岸迈生物正是凭借其卓越的FIT-Ig®平台技术，为自身双特异性抗体领域的发展奠定了坚实基础。目前FIT-Ig®平台已获全球多项专利，且公司目前的管线皆基于该平台研发，虽然还没有产品上市，但所有产品均已推入临床阶段。产品介绍01EMB-01EMB-01是基于岸迈生物专有的FIT Ig®平台开发的新型双特异性抗体，可同时靶向肿瘤细胞表面EGFR和cMET（全国首家），正在美国和中国同时进行针对非小细胞肺癌和多个胃肠道肿瘤的I/II期临床试验。作用机制双通路抑制：通过双通路抑制，将克服由EGFR突变或cMET扩增引起的耐药性受体内吞 & 共降解：四价抗体设计，能够同时靶向结合细胞表面的EGFR和cMET两种受体，并诱导其内吞和降解。验证作用机制验证：共焦显微镜下EMB-01诱导细胞表面的EGFR和cMET受体被内吞，并被降解临床前模型中的验证：与EGFR或cMET抗体单药相比，EMB-01具有更优异的抗肿瘤活性，在给药完成一段时间后依然能有持续的抑制肿瘤效果02EMB-02EMB-02是一种针对人程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和淋巴细胞活化基因3（LAG-3）的对称IgG样双特异性抗体 ，基于FIT-Ig®技术而开发，用于治疗晚期实体瘤。该抗体设计用于同时或独立靶向人PD-1和LAG-3，并破坏由两种通路介导的免疫抑制，从而恢复T细胞效应功能以增强抗癌免疫力。目前，一项全球的一期/二期临床试验正在美国、澳洲和中国进行中。作用机制诱导 PD-1 和 LAG-3 降解：PD-1的降解伴随着整个EMB-02的治疗周期LAG-3 在EMB-02治疗后8小时观测到降解，但并未出现在其它被评估的时间节点PD-1/LAG-3 的降解仅发生在双抗组，提示FIT-Ig双抗的协同效应抑制LAG-3 与MHC-II 及 与FGL-1的结合：EMB-02 阻止 LAG-3 结合到其典型的配体MHC-II, 以及新发现的配体FGL-1, 进一步加强了T细胞的免疫效应临床前模型中的验证03EMB-06EMB-06是抗BCMA和CD3的重组人源化双特异性抗体。通过结合肿瘤细胞表面表达的BCMA和激活T细胞，EMB-06可以起到介导T细胞特异性杀伤表达BCMA的肿瘤细胞的作用。目前，一项全球一期/二期的临床试验正在澳洲和中国进行中。04EMB-09EMB-09是基于岸迈生物专有的FIT-Ig®（Fabs-In-Tandem）技术自主研发的双特异性抗体，可阻断PD-1和PD-L1的相互作用并通过PD-L1介导的交联反应有条件地激活OX40信号通路。其OX40结合位点的选择以及对Fc区域的优化，使EMB-09在同类产品中具备明显的差异化优势。同时，EMB-09在增强T细胞活化的同时可大幅减少非肿瘤环境下的非特异性免疫细胞的激活。该分子在临床前体外和体内模型都展示出比PD-L1或OX40单抗以及两个单抗联用更好的免疫细胞激活能力和抗肿瘤活性，显示出双抗分子独特的协同效应。05EMB-07EMB-07是靶向一种新颖的肿瘤相关抗原（ROR1）和CD3的T细胞重定向双特异性抗体。EMB-07的分子设计基于岸迈生物自有知识产权的双特异性抗体平台。通过连接肿瘤细胞和T细胞，并激活T细胞，EMB-07可以起到介导T细胞特异性杀伤实体肿瘤的作用。在临床前，EMB-07显示了积极的有效性和安全性。FIT-Ig®技术平台FIT-Ig®技术平台能够通过分子生物学手段将两个单抗序列糅合在一起形成一种结构独特的双特异性抗体，是全球唯一的既不需要任何氨基酸突变、也不包含连接肽链及任何非抗体序列的双特异性抗体技术，具备很高的成药性和产业化效率。FIT-Ig®双抗分子在设计上独具特色，无需进行Fc区的氨基酸突变，也无需引入linker和非抗体序列。这种特殊的分子结构设计使得不同的重链和轻链之间避免了错配的情况。另外，由于FIT-Ig®双抗分子与正常单抗具有相同的Fc区，因此可以利用通用抗体技术进行生产，具备较高的成药性和产业化效率。此外，FIT-Ig®双抗分子还具备针对任何分子量大或分子量小的靶点的能力。总结：截至目前，FIT-Ig®平台已经获得多项全球专利。岸迈生物运用该平台成功推进多款产品进入临床阶段，涵盖了多个靶点，其中包括EGFR/cMET双抗（国内首款）、PD-1/LAG-3双抗、BCMA/CD3双抗、RORO1抗体以及CD39抗体等。这些产品都展现出极高的潜力，并且目前所处的领域尚未形成充分竞争。只要岸迈能够保持快速推进的速度，相信无论是在国内市场发力还是寻求国际授权，都将拥有巨大的优势。来源：公司官网抗体行业在过去几十年中经历了快速而显著的发展，成为生物医药领域中一个快速发展且备受关注的领域。自20世纪80年代第一种单克隆抗体药物（Muromonab-CD3）获得批准以来，许多抗体药物已经被批准用于各种疾病的治疗，包括肿瘤、免疫性疾病和感染性疾病等。市场上已经有数十种成功抗体药物，并且在临床开发和研究中有更多的候选药物，预计未来将有更多新药上市。如今，除了传统的单克隆抗体，越来越多的新型抗体技术被陆续开发出来，包括双特异性抗体、多克隆抗体、人源化抗体、重组抗体、抗体偶联药物等。这些新技术使得抗体药物具有更高的特异性、亲和力、稳定性和生产可行性，拓宽了抗体的应用范围。今年是COVID-19大流行趋于稳定后的第一年，人民生活逐渐走向正轨，经济也在缓慢但有力的复苏之中，而各抗体企业也依然在不断奋进、不断突破、不断超越，使抗体领域蓬勃发展，硕果累累。为促进抗体行业的交流与创新，2023年10月14-15日第六届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。会议内容时间：2023年10月14-15日地点：苏州（酒店定向通知）规模：600-800人主办单位：生物制品圈、抗体圈指导单位：康维讯生物、夏尔巴生物会议费用：免费FREE!（仅收取50元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），9月15日报名定金提高到100元，先到先得，报完即止，超过9月20日预登记将收取会议费！报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。日程安排更多嘉宾仍在邀请中。。。。。。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。