Gastrodine

昆药集团作为中国医药行业的领军企业之一，以其深厚的历史底蕴和卓越的创新能力，为中国医药产业的发展树立了标杆。这里有“全球最古老制药企业”的深厚历史底蕴，有70余载在核心植物药领域的精心耕耘，有以三七、天麻、青蒿作桨、创新为帆的现代中药，更有“大药厚德，痌瘝在抱”的医者仁心…… 于宏大处着眼，于细微处落墨，昆药集团厚植“三棵草”（三七、天麻、青蒿），做精老龄健康-慢病管理领导者。 昆药“三棵草” （从左到右依次为三七、天麻、青蒿） 血塞通：三七制剂的典范代表 昆药集团血塞通系列产品 三七则是云南最具特色的优势生物资源之一，其主要成分“三七总皂苷”具有扩张血管、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集等药理作用，广泛应用于心脑血管和相关疾病的预防和治疗。昆药集团依托云南丰富植物资源，经过70余年深耕细作，拥有了从三七GAP种植、饮片加工到三七总皂苷提取、制剂生产、专业营销推广的完整产业链，建立从种植、采购、研发、生产、质量检验到仓储物流全生命周期的可溯源智能化管控。 20世纪70年代昆药集团首家分离出了三七总皂苷中间体，并于1983年首家应用于临床，1985年首家申请使用“血塞通”名称、首家血塞通注射液上市，1996年，首家将冷冻干燥技术应用于天然药物注射剂生产，填补了国内天然药物冻干粉针制剂空白，1999年首家采用指纹图谱对产品进行质量控制。 昆药集团既是三七制剂国家标准制定者，也是全球三七类产品剂型最全的企业，血塞通产品历年市场抽检合格率均为100% 。2003年昆药集团收购位于云南文山的“金泰得三七产业股份有限公司”，大力整合三七产业资源优势，建设以GAP要求为技术路线的优质无公害三七基地，与国际标准化接轨，从源头上控制三七药材的质量。 昆药集团在历经30多年的创新发展后，在血塞通产品上拥有16项专利技术，不仅成为三七血塞通系列制剂的原研者和国家标准制定者，也是三七制剂产品线最全的企业，被誉为“三七创新科技引领者”。目前，昆药集团已成为中药注射剂大品种智能制造实施与应用的企业，对制药行业的智能制造推广起到积极的借鉴和示范作用，并可作为推广示范基地，在行业内有较好的标杆引领和示范效应。 为了确保血塞通系列产品皂苷的高含量和高纯度，原料均来自于 “云南文山”昆药集团GAP种植基地，并且只采用皂苷含量最高的芦头部位进行提取。近年来昆药集团通过持续的工艺改进，不断提高三七总皂苷含量，降低原料中蛋白质、鞣质、异常毒性物质的含量，提升了临床应用的有效性和安全性。 天麻素：中国原创化药的代表之作 昆药集团天麻素系列产品 天麻素是昆药集团的另一大创新成果，不仅被誉为“中药西制”的经典之作，更将中国当时化药研发水平推向了一个新的高度。纵观天麻素制剂40余年临床应用，昆药集团走出了一条中国原创化药的光辉之路，以原研的品质造福了更多的临床患者。 头晕和眩晕是常见的临床综合征，也是老年人群就医的前3个主要原因，其发病率高、病程长、易复发，给患者和社会带来了严重的负担。数千年前，天麻就以卓越的药用价值，为无数患者带来了健康与希望。明代著名医学家李时珍在《本草纲目》中详细描述了天麻的神奇功效：“天麻主肝气不足，头晕目眩，为定风神药。”时光流转至20世纪70年代末，昆药集团（昆明制药厂）与中国科学院昆明植物研究所的周俊院士合作，凭借其卓越的科研智慧和不懈的努力，首次从天麻中分离提取出活性物质——天麻素，并成功实现了化学合成。1984年，中国首创天麻素注射液——天眩清正式上市。 昆药集团天麻素注射液的研发工作并未止步于上市。昆药集团在后续的40余年中，不断致力于提升产品质量和技术水平。1990年代，昆药集团起草了第一份天麻素国家质量标准，为天麻素制剂的生产提供了科学依据。此后，昆药集团多次承担天麻素注射液国家标准的修订工作，进一步完善了质量控制体系。昆药集团作为天麻素注射液质量标准的修订者，始终将质量把控置于核心地位，其企业内控标准不仅严格遵循国家法定标准，更在此基础上进一步提升，确保产品质量优于国标。 药品的纯度和杂质控制率是影响其临床疗效的重要因素，通过严格的质量控制措施，可以确保药品在临床应用中的安全性和有效性，从而为患者提供更可靠的治疗选择。2020年2月，甘肃省药品检验研究院发布天麻素注射液质量评价结果，天眩清质量控制最严，杂质限度控制最窄，品质最优。 天眩清品质在同类产品中表现卓越，其原料由昆药集团自产，从源头上保证了产品的高质量。此外，天眩清的有效期长达36个月，显著优于普通天麻素注射液的24个月有效期。这不仅说明其稳定性高，也反映了昆药集团作为天麻素系列产品原研企业在生产工艺和储存条件上的优势，以更好的品质造福临床患者。 青蒿：全球疟疾防治的希望之光 昆药集团青蒿系列产品 青蒿素是中医药献给世界的一份礼物，而昆药集团作为全球第一家青蒿素生产企业、全球最大的抗疟原料药供应商、全球抗疟产品种类最齐全的企业。多年来，昆药集团在青蒿素的研发、生产和推广方面做出了巨大贡献。 20世纪60年代，疟疾在全球肆虐，传统抗疟药物氯喹逐渐失效，人类面临巨大的健康危机。为应对这一挑战，中国启动了代号“523”的抗疟药物研发项目，昆药集团的前身——昆明制药厂，作为全国唯一一家企业参与了这一项目，与60多个科研院所的专家们共同踏上了研制抗疟新药的艰辛之路。目前，昆药集团拥有七个蒿甲醚系列产品品种，并参与起草了5个蒿甲醚系列药品质量标准。这些标准被收载于国际药典，确保了青蒿素产品的高质量和安全性。 昆药集团生产的复方蒿甲醚系列药剂已成为全球主要的抗疟药物，蒿甲醚制剂已出口到全球40余个国家和地区，连续13年保持了中国单一药物制剂出口第一的业绩，拯救了全球尤其是发展中国家数千万患者的生命。 2025年1月，昆药集团双氢青蒿素哌喹片(科泰复)成功获得全球基金（TheGlobal Fund to Fight AIDS， Tuberculosis and Malaria）的首次订单。这是昆药在全球公共卫生领域迈出的重要一步，是昆药始终秉持人类命运共同体理念，积极响应“一带一路”倡议。积极践行利他精神的生动例证。 未来，昆药集团将以创新为驱动，以质量为保障，为全球抗击疟疾事业持续贡献中国智慧与中国力量，与世界各国携手共进，守护人类的健康福祉。 结语 昆药集团以血塞通、天麻素和青蒿素制剂三大系列产品为代表，展现了其在医药领域的深厚底蕴和创新精神。从中药现代化到国际化拓展，昆药集团始终坚持以科技创新为核心，不断推动传统中药与现代科技的深度融合。这些成就不仅为患者带来了福音，也为中国医药产业的发展注入了强大动力，成为“国药之光”的杰出代表；诚秉华光风雨兼程，朝夕润泽始得玉成，昆药集团也始终致力于成为老龄健康-慢病管理领导者。 昆药集团“三七产业链标杆” “三七创新科技引领者”“天然植物药产业的摇篮” 声明：此篇文章受众仅为医药、医疗等健康产业专业伙伴，仅供医学药学专业人士使用，不针对普通消费大众。

在药物分析工作中，常常会遇到极性较强的化合物，使用液相色谱法或液相色谱串联质谱法对这些化合物进行分析时，会遇到很多困难。 如果采用传统的反相色谱柱，有些极性化合物常常较早时间就被流动相洗脱，甚至在死时间流出，不能与杂质分离；与串联质谱联用，依赖于质谱的定性技术，可以对这些物质进行定性，但流动相中高比例的水相会抑制此类物质在电喷雾离子源中的的电离，造成灵敏度下降，影响准确定量。在一些分析中，如果目标化合物较早被流动相洗脱，柱效也难以达到标准要求。 有些极性化合物含有碱性基团，会与反相色谱柱中装填的硅胶颗粒产生次级保留作用，在色谱图上表现为拖尾峰，影响准确定量；有些化合物甚至在色谱图上不出峰。 为应对这些问题，本文提出几种液相色谱方法，以期对大家的工作有所帮助，起到抛砖引玉的作用。 1.采用改性C18色谱柱分析极性较强的化合物 改性的C18色谱柱或保留硅胶表面活性的-OH基团，或接枝极性基团如氨基甲酸酯等，这些基团使得硅胶颗粒表面形成了“富水层(Rich Water Layer)”，对极性化合物产生保留作用，目标化合物与干扰组分之间能够得到有效的分离，同时，对于改善目标化合物峰形，也有一定的帮助。 以天麻素(β-Gastrodin，4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷)为例，其结构如图1所示，ACD/LogP为-1.85，具有较强的极性。 图1天麻素结构图 分析中成药中天麻素含量，为增强其在C18色谱柱上的保留，多以低有机相含量的乙腈水溶液作为流动相，如乙腈-水(1:100)，流动相流速1 mL/min，等度 洗脱，使用紫外检测器，检测波长为220 nm，色谱图如图2所示。 图2 C18色谱柱分析天麻素色谱图 使用传统C18色谱柱分析天麻素时，色谱峰宽约为1 min，天麻素轴向扩散较为严重，如果以改性C18（T3）色谱柱分析天麻素，采用同样的流动相及流速。色谱峰宽约为0.2 min，如图3所示，峰形更为尖锐，对称，对于准确定量和提高柱效有很大帮助。 在日常工作中，可以先大致了解物质物化性质，如查询logP以了解物质极性。使用常规C18色谱柱不能达到分析需求时，尝试更换改性C18色谱柱。 图3 T3色谱柱分析天麻素色谱图 2.使用亲水相互作用色谱柱 亲水相互作用色谱法(HILIC)是对反相色谱法的有利补充，对于极性化合物，既提供了与正相色谱法相同的出峰顺序和选择性，又避免了使用正己烷等有机流动相。同时亲水相互作用色谱法中高比例的乙腈流动相非常有利于待测物质在电喷雾离子源中的电离，因此亲水相互作用色谱法和串联质谱联用，非常适合极性化合物的分析。 以核苷和碱基为例介绍亲水相互作用色谱柱的使用方法。核苷和碱基分子中含多个N，O原子，分子结构不对称，分子有较大的偶极矩，极性较强，难以溶解于普通有机溶剂，在普通C18色谱柱上几乎没有保留，定性定量分析存在较大困难。 以金水宝胶囊中核苷及碱基分析为例，如果使用传统C18色谱柱，为了增强各物质保留，需要维持流动相中高比例水相相当长的时间，色谱分析时间长，同时，流动相使用纯水，会使得C18碳链卷曲，降低色谱柱柱效。 使用C18反相色谱柱，柱温为25°C。以甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾水溶液为流动相，梯度洗脱，流速为1 mL/min，检测器为紫外检测器，检测波长260 nm，色谱图如图4所示，5种化合物全部洗脱时间约为30 min。 图4使用C18色谱柱分析5种化合物 考虑到此类化合物多含有碱性基团，可采用具有两性基团的亲水相互作用色谱柱进行分离，如ZIC-cHILIC色谱柱，其功能基团为磷酸胆碱，与待分析化合物之间可能存在亲水相互作用，电荷相互作用等，可以快速有效分离核苷及碱基等碱性物质。 使用ZIC-cHILIC色谱柱，柱温40°C，以乙腈-100 mmol/L甲酸铵水溶液为流动相(90：10)，流速0.4 mL/min，等度洗脱，检测器为紫外检测器，检测波长为263 nm。色谱图如图5所示，15 min内即可完成5种化合物的分析分离。 图5使用ZIC-cHILIC色谱柱分析5种化合物 使用C18色谱柱分析上述碱性化合物，具有非常好的分离度，但用时较长，如果使用ZIC-cHILIC色谱柱，柱效低于C18色谱柱，但是分析速率大大提高，适用于快速分离分析。 对于胺类化合物，也可以采用氨基色谱柱进行分析，氨基色谱柱同样为亲水相互作用色谱柱。 3.使用耐碱的C18色谱柱 耐碱的C18色谱柱可以使用较高pH的流动相，达到抑制碱性物质电离的目的，为分离多个碱性化合物混合物的分离提供了非常好的解决方案。 抗病毒药物有三环胺类和核苷类等，均属于碱性化合物。无论是三环胺类还是核苷类，几乎都含有N原子和不对称结构，因此具有较强的极性。 使用液相色谱方法或液相色谱-串联质谱方法分析三环胺类抗病毒药物，如金刚烷胺，金刚乙胺，美金刚等，可以采用C18色谱柱，也可以采用亲水相互作用色谱柱。分析核苷类抗病毒药物，如阿昔洛韦，奥司他韦等一般采用亲水相互作用色谱柱，如氨基柱。分析美金刚和金刚乙胺两种化合物的混合物时，无论采用C18色谱柱还是采用氨基柱，两者都不能得到有效分离。 金刚乙胺和美金刚是一对同分异构体，结构式分别如图6，图7所示， 图6金刚乙胺分子结构图 图7美金刚分子结构图 使用液相色谱串联质谱法对上述金刚乙胺和美金刚进行检测时，监测的离子对分别为180>163，180>121和180>163，180>107。如果采用亲水相互作用色谱柱如氨基色谱柱进行分析，流动相为乙腈-5mmol/L乙酸铵和0.2%甲酸水溶液，两者同时出峰，180>163离子对色谱峰相互重叠，为定性带来诸多不便，色谱图如图8所示。如果使用普通C18色谱柱，以甲醇-0.1%甲酸为流动相，两者亦同时出峰。 图8使用氨基柱分析金刚乙胺和美金刚混合物总离子流色谱图 根据二者结构的细微差别，如果能充分抑制-NH2的电离，C18色谱柱应能提供一定选择性，实现二者的分离，但是一般C18色谱不能使用pH过高的流动相，否则会造成硅胶颗粒溶解。这种情况下可以选择可以耐受高pH的C18色谱柱，如BEH C18，HPH C18或EVO C18。使用BEH C18色谱柱，以甲醇-0.1%氨水溶液(pH=10)为流动相，电喷雾离子源，液相色谱-串联质谱法分析金刚乙胺和美金刚，色谱图如图9所示，可见，美金刚和金刚乙胺得到有效分离。 图9使用BEH C18分析金刚乙胺和美金刚混合物总离子流色谱图 在药物分析工作中，对于遇到的极性化合物，如果采用常规C18色谱柱分析难以满足需求，可以根据化合物极性，酸碱性等性质，转换思路，选择改性C18色谱柱或亲水相互作用色谱柱进行分析，验证是否满足需求。 参考文献 [1] 中华人民共和国药典（2020年版）； [2] Patrik Appelblad, etc.亲水作用色谱HILIC实用指南.SeQuant AB出版 [3] 刘向国,等.在线二维液相色谱法测定发酵虫草菌粉(Cs-4)中6种活性物质[J].中国药物评价,2023,40(01):65-70. 药事纵横征稿启事