A Phase 3 Placebo-Controlled, Double-Blind Randomized Withdrawal Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BIIB074 in Subjects With Trigeminal Neuralgia

The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of BIIB074 in treating pain experienced by participants with trigeminal neuralgia (TN). Secondary objectives of this study are to investigate the safety and tolerability of BIIB074 in participants with TN and to evaluate the population pharmacokinetics (PK) of BIIB074.

开始日期2023-04-19

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT03637387 / Withdrawn临床3期

A Phase 3 Placebo-Controlled, Double-Blind Randomized Withdrawal Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BIIB074 in Subjects With Trigeminal Neuralgia

The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of BIIB074 in treating pain experienced by participants with trigeminal neuralgia (TN).
The secondary objectives are to investigate the safety and tolerability of BIIB074 in participants with TN and to evaluate the population pharmacokinetic(s) (PK) of BIIB074.

开始日期2023-03-01

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT04106050 / Withdrawn临床1期

A Phase 1b, Randomized, Double-Blind, Parallel, Placebo- and Active-Controlled, Pharmacodynamic Study of BIIB095 and BIIB074 in Healthy Participants and Participants With Painful Diabetic Polyneuropathy

Part A: Primary objective is to determine the effects of BIIB095 on nerve excitability in healthy participants. Secondary and exploratory objectives include determining the effects of BIIB095 on nerve excitability in diabetic polyneuropathy (DPN) and assessing the safety, tolerability and pharmacokinetics of BIIB095.
Part B (optional): Equivalent objectives are pursued for BIIB074.

开始日期2020-09-30

申办/合作机构

Biogen, Inc.

100 项与 Raxatrigine hydrochloride 相关的临床结果

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100 项与 Raxatrigine hydrochloride 相关的转化医学

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100 项与 Raxatrigine hydrochloride 相关的专利（医药）

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项与 Raxatrigine hydrochloride 相关的文献（医药）

2023-06-03·Nature communications1区 · 综合性期刊

Structural mapping of Na_v1.7 antagonists.

1区 · 综合性期刊

ArticleOA

作者: Huang, Gaoxingyu ; Wu, Qiurong ; Wang, Kan ; Pan, Xiaojing ; Fan, Xiao ; Huang, Jian ; Yan, Nieng ; Jin, Xueqin ; Li, Jiaao

Voltage-gated sodium (Na_v) channels are targeted by a number of widely used and investigational drugs for the treatment of epilepsy, arrhythmia, pain, and other disorders. Despite recent advances in structural elucidation of Na_v channels, the binding mode of most Na_v-targeting drugs remains unknown. Here we report high-resolution cryo-EM structures of human Na_v1.7 treated with drugs and lead compounds with representative chemical backbones at resolutions of 2.6-3.2 Å. A binding site beneath the intracellular gate (site BIG) accommodates carbamazepine, bupivacaine, and lacosamide. Unexpectedly, a second molecule of lacosamide plugs into the selectivity filter from the central cavity. Fenestrations are popular sites for various state-dependent drugs. We show that vinpocetine, a synthetic derivative of a vinca alkaloid, and hardwickiic acid, a natural product with antinociceptive effect, bind to the III-IV fenestration, while vixotrigine, an analgesic candidate, penetrates the IV-I fenestration of the pore domain. Our results permit building a 3D structural map for known drug-binding sites on Na_v channels summarized from the present and previous structures.

2023-05-01·EClinicalMedicine

Efficacy and safety of vixotrigine in idiopathic or diabetes-associated painful small fibre neuropathy (CONVEY): a phase 2 placebo-controlled enriched-enrolment randomised withdrawal study

Article

作者: Finnigan, Helen ; Naik, Himanshu ; Morris, Christopher J ; Serenko, Michael ; Hajihosseini, Amirhossein ; Faber, Catharina G ; Dawson, Katherine T ; Attal, Nadine ; Kotecha, Mona ; Lauria, Giuseppe ; Freeman, Roy ; Dworkin, Robert H

Background:

No pharmacological treatments are specifically indicated for painful small fibre neuropathy (SFN). CONVEY, a phase 2 enriched-enrolment study, evaluated the efficacy and safety of vixotrigine, a voltage- and use-dependent sodium channel blocker, in participants with idiopathic or diabetes-associated painful SFN.

Methods:

CONVEY was a phase 2, multicentre, placebo-controlled, double-blind (DB), enriched-enrolment, randomised withdrawal study. The study was conducted at 68 sites in 13 countries (Europe and Canada) between May 17, 2018, and April 12, 2021. Following a 4-week open-label period in which 265 adults with painful SFN (a mixture of large and small fibre neuropathy was not exclusionary) received oral vixotrigine 350 mg twice daily (BID), 123 participants (with a ≥30% reduction from baseline in average daily pain [ADP] score during the open-label period) were randomised 1:1:1 to receive 200 mg BID, 350 mg BID or placebo for a 12-week double-blind (DB) period. Primary endpoint was change from baseline in ADP at DB Week 12. Secondary endpoints included the proportion of participants with a ≥30% reduction from baseline in ADP and the proportion of Patient Global Impression of Pain (PGIC) responders at DB Week 12. Treatment-emergent adverse events (AEs) were monitored. Statistical significance was set at 0.10 (2-sided). The trial was registered on ClinicalTrials.gov (NCT03339336) and on ClinicalTrialsregister.eu (2017-000991-27).

Findings:

A statistically significant difference from placebo in least squares mean reduction in ADP score from baseline to DB Week 12 was observed with vixotrigine 200 mg BID (-0.85; SE, 0.43; 95% CI, -1.71 to 0.00; p = 0.050) but not 350 mg BID (-0.17; SE, 0.43; 95% CI, -1.01 to 0.68; p = 0.70). Numerically, but not statistically significantly, more participants who received vixotrigine vs placebo experienced a ≥30% ADP reduction from baseline (68.3-72.5% vs 52.5%), and only the 350 mg BID group had significantly more PGIC responders vs placebo (48.8% vs 30.0%; odds ratio = 2.60; 95% CI, 0.97-6.99; p = 0.058) at DB Week 12. AEs were mostly mild to moderate in the vixotrigine groups. The most common AEs (≥5% of vixotrigine-treated participants) in the DB 200 mg BID and 350 mg BID vixotrigine groups were falls, nasopharyngitis, muscle spasm, and urinary tract infection.

Interpretation:

In our study, vixotrigine 200 mg BID, but not 350 mg BID, met the primary endpoint; more vixotrigine-treated participants experienced a ≥30% reduction from baseline in ADP at DB Week 12. Vixotrigine (at both dosages) was well tolerated in participants with SFN.

Funding:

Biogen, Inc.

2022-10-01·Clinical drug investigation

Evaluation of the Effect of Uridine Diphosphate-Glucuronosyltransferases (UGT) Inhibition by Valproic Acid on Vixotrigine Pharmacokinetics in Healthy Volunteers

Article

作者: Kotecha, Mona ; Serenko, Michael ; Finnigan, Helen ; Naik, Himanshu ; Zhao, Yuan

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

Vixotrigine is a voltage-dependent and use-dependent sodium channel blocker in development for the treatment of neuropathic pain. Metabolism of vixotrigine is primarily through glucuronidation, resulting in the major M13 metabolite. Two additional major metabolites formed are M14 and M16. This study was designed to evaluate the effects of a uridine diphosphate-glucuronosyltransferase inhibitor, valproic acid, on vixotrigine pharmacokinetics.

METHODS:

This open-label, fixed-sequence, phase I study enrolled 30 healthy volunteers who received a single dose of vixotrigine 150 mg on day 1 and day 16 following an 8-h fast. On days 8-22, volunteers received valproic acid 500 mg three times daily. A mixed-effects model was used to analyze the effect of valproic acid on the natural log-transformed pharmacokinetic parameters of vixotrigine and its metabolites including maximum concentration and area under the concentration-time curve from time zero to infinity.

RESULTS:

Vixotrigine systemic exposure (area under the concentration-time curve from time zero to infinity) was increased by approximately 70% following the addition of valproic acid with a negligible effect on maximum concentration. Valproic acid administration also impacted vixotrigine metabolites: M13 exposure decreased by approximately 50% and M13 maximum concentration decreased by approximately 70%; increased exposure was noted for the M14 (approximately 100%) and M16 (approximately 70%) metabolites.

CONCLUSIONS:

Valproic acid, a uridine diphosphate-glucuronosyltransferase inhibitor, significantly increased vixotrigine systemic exposure.

CLINICAL TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03385525.

项与 Raxatrigine hydrochloride 相关的新闻（医药）

2024-04-07

·药渡

科瑞斯生物——三大技术平台助力药企进军千亿级别离子通道药物市场

来源：药渡撰文：四月的雨编辑：哦呼离子通道在人体内具有重要作为，作为细胞膜上的“门户”，离子通道控制着离子们的进进出出。而离子通道药物则可以影响这些离子通道，从而调节细胞内外的离子流动，进而改变细胞的功能。例如此类药物可以调节心脏细胞上的钠离子通道，从而调整心脏的节律。离子通道药物由于具有广阔的适应症，如心血管疾病、疼痛以及肿瘤等，因此具有广泛的应用前景。最为重要的是，离子通道药物潜力巨大。离子通道被认为是继GPCR之后第二大类药物靶点，但目前400多个编码离子通道的基因仅仅几十个得到初步的研究。销售额方面，离子通道药物全球销售额大约200亿美元，超千亿人民币，未来还有较大上升空间。离子通道药物虽然潜力巨大，研发壁垒也是较高，纵观研发史，多家巨头药企折戟在此。离子通道药物研发的成与败在众多的在研离子通道药物中，一些药物由于选择性差、毒性大或疗效不佳等原因而导致了最终的失败。在过去的几年，小分子离子通道药物尤其是Nav1.7/Nav1.8抑制剂的遭遇最为悲惨。2018年10月，Biogen宣布其在研Nav1.7抑制剂Vixotrigine临床2期试验失败，临床试验结果表明Vixotrigine未能达到减少患者平均每日疼痛的预期目标。几乎同时，罗氏也宣布终止了从Xenon收购的同类药物RG6029，另一个卖到梯瓦的Xenon同类药物TV-45070遭相似命运。作为VX-548的“兄弟”，VX-150却也难逃失败的命运。VX-150由于药代动力学性质差、临床剂量过大、存在安全性隐患等原因终止了其临床二期。明雨过后见彩虹，离子通道药物终于传来大捷喜讯。2024年1月30日，Vertex公布Nav1.8抑制剂VX-548治疗中至重度急性疼痛的临床3期数据，数据显示，与安慰剂相比,使用VX-548治疗的受试者疼痛有统计学意义上的显著改善,并且在腹部成形术和子宫切除术的随机对照试验中,疼痛在临床意义的减轻。VX-548的单臂研究显示,在长达14天的大范围手术和非手术性疼痛情况下,使用VX-548进行治疗是有效的。在所有三项研究中,VX-548都是安全的。Vertex计划在2024年中期向FDA提交新药申请。作为近年来首款非阿片类急性疼痛药物，VX-548的获批具有里程碑意义。电压门控一直为离子通道药物研发热点，下表1为以Nav1.8靶点为代表的部分在研药物，除VX-548取得临床3期试验成功外，当前还有多款处于临床2期阶段，除此以外还有多款药物处于临床1期阶段，这里就不再一一列举。全球Nav1.8抑制剂研发管线数量并不多，其中还有相当一部分因各种原因被终止临床，目前全球对于离子通道药物的研发仍有巨大的进步空间。表1.在研离子通道药物（部分）除电压门控以外，配体门控、TRP通道等也是当今研发主流靶点，适应症涉及疼痛、咳嗽、癫痫、脑卒中以及退行性疾病、抑郁症以及癫痫等多项适应症。涉及靶点包括嘌呤受体（P2X2, P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7等）、GABA受体（α1β3γ2, α2β2γ2, α5β2γ2, α6β2γ2等）以及NMDA受体（NR1/2A, NR1/2B；NR1/2C, NR1/2D等）等多种，下表2为部分在研药物。表2.在研药物（部分）作为配体门控受体，P2X3以及GABA受体与多种疾病直接相关，并且逐渐成为“优质”靶点。以GABA受体为例，目前该靶点在研药物适应症主要包括抑郁症、癫痫以及麻醉等多种，皆为中枢神经领域的适应症，这也是当今离子通道药物研发的重要方向。进度方面，由奥鸿医药/华西医院所研发的麻醉药物ET-26以处于临床3期阶段，除此以外，还有多款药物处于临床2期阶段。离子通道靶点——高壁垒下蕴含巨大潜力与机遇众多药企在离子通道药物新药研发上折戟沉沙可以看出离子通道药物研发难度之高，究其根本原因则是离子通道药物特异性差、成药性差、研发过程复杂并且副作用难以控制，最后导致了研发成本的升高。对于离子通道药物的研发，其中涉及了药物化学、生物学、药理学等多个领域的知识和技术。高壁垒下蕴藏大机遇，目前离子通道靶向药物的全球销售大约在200亿美元左右。适应症方面，离子通道药物适用于心律失常、疼痛、癫痫、抑郁、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病以及糖尿病等多个领域，由于适应症范围广阔，未来离子通道药物市场将进一步提高。对于离子通道药物，人体内参与编码离子通道的基因多达400多个，但目前仅有60余个得到初步研究，仍有大量离子通道的功能及与疾病的关系有待阐明，当某一基因或某几个基因的研究获得突破时，或许离子通道药物的研发将更上一层楼，所以未来离子通道药物潜力巨大。当某款离子通道药物取得突破时，迎接它的便是巨大的机遇，VX-548便是如此。VX-548临床3期试验的成功意义重大，意味着患者不再局限于阿片类药物的选择。三期临床成功，对于全球第一大药物市场的美国来说意义重大。依据CDC数据，阿片类药物过量致死率正加速升高，截至2021年，死于药物过量的人数是1999年的六倍多，从2020年到2021年，药物过量死亡人数增加了16%以上，在2021年近10.7万例药物过量死亡中，涉及阿片类药物超75%。由此可见，VX-548获批后必然会成为众多患者的新选择，市场销售额有望款速扩增。图1.美国阿片过量致死率（图片来源：参考文献2）全球多家药企一直在致力于探索新型的镇痛药物，不仅能媲美阿片类药物的镇痛效果，还可以提高安全性并且避免成瘾，如今VX-548应运而生，必然会为Vertex带来巨大的收益。Vertex在VX-150上面折戟沉沙，但是VX-548的成功让其一扫阴霾，或许这就是离子通道药物高壁垒下蕴含巨大潜力与机遇的奇妙之处。科瑞斯生物——三大技术平台助力药企进军千亿级别离子通道药物市场药物研发当然要紧跟相关的指导原则与法规。2019年，FDA颁布了新的离子通道临床前心脏风险评估指导原则，这意味着对于离子通道药物的。临床前对药物心脏安评的结果，将直接关乎到项目的成败。而科瑞斯生物拥有全球顶级的离子通道新药研发服务及药物的临床前心脏风险评估平台，可为客户提供优质的服务，确保项目更快、更稳的推进。科瑞斯生物成立于2013年，是国内最早能提供离子通道靶点新药研发及专业化临床前药物心脏安全评估平台的企业。公司拥有多套先进的仪器和设备，能够提供从细胞到整体动物的不同水平的测试平台以及高通量化合物筛选平台。目前科瑞斯生物拥有三大服务平台，将助力您更好的进行离子通道药物研发。国内首家可提供临床前心脏安全评估平台科瑞斯生物临床前心脏安全评估平台涉及的技术主要包括手动膜片钳、细胞内动作电位记录、离体心脏灌流系统以及无创伤遥感系统等。由于离子通道药物临床上经常发生由于心电图QT延长而导致的室性扭转性心律失常(TdP)，这将导致药物的研发失败或药物退市。并且由于室性扭转性心律失常的产生几率非常低且在大多数临床实验中是检测不到的，所以药物前临床研发中进行心脏安评是非常有必要的。检测项目主要包括观察药物对hERG离子通道，心电图QTc及心脏上其他主要离子通道包括钠、钙、钾通道等8-10种离子通道的作用、药物对心肌细胞动作电位、离体心脏QTc的影响等，其中hERG及体外QTc是目前新药临床申请所必须提供的数据之一。而科瑞斯生物曾参与FDA及相关机构的CiPA 的工作，在心脏安评方面具有丰富的经验以及过硬的平台技术。图2.科瑞斯生物临床前心脏安全评估平台以离子通道为靶点的新药研发平台离子通道是细胞膜或细胞器膜表面的可以形成离子通透性通道的蛋白质，广泛参与机体细胞的众多生理过程，譬如：神经传导，肌肉收缩，感觉的形成，细胞的分泌，细胞增生和分化，学习与记忆，免疫反应等。离子通道的功能异常会导致诸多疾病，因此离子通道是非常具有吸引力的药物靶点，在新药研究中有着重要作用。科瑞斯生物离子通道为靶点的新药研发平台主要包括四大板块，分别为镇痛、房颤、离体心脏缺血模型以及脑片长时程增强记录。图3.科瑞斯生物离子通道新药研发平台临床前药物研发服务平台科瑞斯生物临床前药物研发服务平台业务包括靶点验证、活性化合物发现、活性化合物到先导化合物的筛选以及先导化合物的优化。目前科瑞斯生物已经开发出近100种离子通道相关的研发及化合物筛选平台，适应症方面则包括镇痛、癫痫、抑郁症、中风、慢性咳嗽以及心衰等多种。图4.科瑞斯生物临床前药物研发服务平台除此以外，科瑞斯生物与Reaction Biology Corporation (RBC)达成战略伙伴关系，RBC药物研发服务平台可提供细胞试验服务、生化试验服务、生物物理测定服务、重组蛋白以及动物实验等多项服务。科瑞斯生物建立的药物心脏安评平台及新药研发平台，是中国国内首个专业化的药物心脏风险评估公司，其技术在国内处于先进地位，并且与国际保持同步。小结离子通道药物有望为许多疾病的治疗带来新的可能性，但在开发和应用过程中，仍需深入的研究以确保药物安全有效的用于临床。关于科瑞斯科瑞斯·总部电话：0513-68015200邮箱：infor@pharmacorelab.com地址：江苏省海门市临江新区海门生物医药科技创业园科瑞斯·分公司地址：中国(上海)自由贸易试验区蔡伦路780号6D座参考文献[1]https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-vx-548-phase-3-program[2]https://www.hanghangcha.com/pdf.html[3]科瑞斯生物官网及宣传手册本土Biotech与MNC合作进入2.0时代：汇总分析３起医药并购案例【药企裁员风波不断】三月汇总FDA九个月内批准的三种DMD治疗方法点击蓝字 | 关注我们

临床2期并购临床3期临床失败临床成功

2023-06-09

·生物探索

颜宁团队再取进展

电压门控钠(Nav)通道是许多广泛应用和研究药物的靶点，用于治疗癫痫、心律失常、疼痛和其他疾病。尽管最近在Nav通道的结构解析方面取得了进展，但大多数Nav靶向药物的结合模式仍然未知。2023年6月3日，清华大学/普林斯顿大学颜宁、清华大学潘孝敬及普林斯顿大学Jian Huang及Xiao Fan共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Structural mapping of Nav1.7 antagonists”的研究论文，该研究报告了使用具有代表性化学骨架的药物和先导化合物处理过的人类Nav1.7的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率为2.6-3.2 Å。另外，2023年1月25日，普林斯顿大学/清华大学颜宁团队在PNAS 在线发表题为“Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6”的研究论文，该研究揭示了人电压门控钠通道Nav1.6的冷冻电镜结构。该研究展示了人类Nav1.6在辅助亚基β1和成纤维细胞生长因子同源因子2B (FHF2B)存在下的冷冻电镜结构，总体分辨率为3.1 Å。整体结构表现为封闭孔隙域(PD)和所有“向上”电压传感域的失活状态。一种涉及Trp302和Asn326的保守碳水化合物-芳香相互作用，以及β1亚基，稳定了重复I中的细胞外环。除了在EM图中被分解的常规脂质外，一种前所未有的Y型密度属于一种未知分子，与PD结合，揭示了开发Nav1.6特异性阻滞剂的潜在位点。对疾病相关的Nav1.6突变进行结构定位，可以深入了解其致病机制（点击阅读）。电压门控钠(Nav)通道控制神经元和肌肉的膜兴奋性。Nav1.1-Nav1.9这9种Nav通道亚型负责发射具有组织特异性的电信号。与其基本的生理意义一致，Nav通道的异常活动与广泛的致病条件有关。许多FDA批准的抗癫痫药物AEDs)、止痛药和抗心律失常药物直接靶向Nav通道。近年来报道的真核Nav通道的高分辨率(cryo-EM)结构在原子水平上对某些药物的作用方式(MOA)有了更深入的了解。Bulleyaconitine A (BLA)是从乌头属植物中分离出来的一种治疗疼痛和类风湿关节炎的活性成分，它位于Nav1.3结构中选择性过滤器(SF)的正下方，切断离子的渗透。然而，大多数以Nav为靶点的药物的准确结合模式尚不清楚。这些信息不仅揭示了临床应用药物MOA的化学基础，而且为今后的药物开发奠定了重要的基础。由SCN9A编码的Nav1.7主要定位于背根神经节神经元，被认为是疼痛治疗的重要靶点。Nav1.7的功能丧失导致对疼痛的冷漠，而在原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛障碍和小纤维神经病患者中发现了增强通道活性的突变。尽管一些杰出的制药公司做出了广泛的努力，但大多数Nav1.7靶向候选药物未能达到II期试验的终点。Nav1.7与临床应用药物和先导化合物复合物的结构细节可能提供分子洞察力，这将有利于合理的药物设计或/和优化。BPV、LCM和CBZ结合在细胞内门下方的同一位点（BIG位点）（图源自Nature Communications ）该研究用以下药物对Nav1.7进行了结构分析。胞内门下方的结合位点(BIG位点)容纳卡马西平、布比卡因和拉科酰胺。出乎意料的是，第二个拉科沙胺分子从中央腔插入选择性过滤器。“窗孔”是各种状态依赖性药物的流行场所。该研究发现长春花生物碱的合成衍生物vinpocetine和具有抗痛感作用的天然产物 hardwickiic acid结合到III-IV孔，而vixotrigine，一种镇痛药物，穿透孔域的IV-I孔。该研究结果建立了一个三维结构图，从现有和以前的结构中总结出Nav通道上已知的药物结合位点，该研究所报道的结构分析为合理设计靶向Nav通道的药物提供了重要的基础。本文转载自“iNature”公众号。校对|风立宵End 往期精选围观 ‍发现肿瘤内细菌可独立产生抗癌作用，肿瘤消失后就“功成身退”，还便宜大碗！热文证据来了！吃蔓越莓制品真的可以预防女性尿路感染！热文敲除免疫细胞中的这个基因就能根除肿瘤，还没有副作用！癌症治疗格局会改写吗？热文这种病毒90%的人都有感染，不仅诱导染色体断裂，还引发多发性硬化症热文 2篇Nature+1篇Cell子刊：全能干细胞的体外培养进展到哪一步了？点击“阅读原文”，了解更多~

2023-06-09

·生物谷

颜宁最新论文：Nav1.7拮抗剂的结构映射，为止痛药开发奠定基础

在这项研究中，研究团队将已知的配体结合位点映射到Nav通道的解析结构上，并提出了一个字母编码的命名系统来描述这些三维空间中的可成药位点。电压门控钠（Nav）通道是表达于细胞膜上的多亚基跨膜糖蛋白，由α和β亚基构成。在人体中，α亚基有9种不同的亚型，分别被命名为Nav1.1-1.9，负责发射具有组织特异性的电信号，它们的异常失活或激活与多种严重的神经、心血管和肌肉系统疾病相关。因此，Nav也成为重要的药物研发靶点，FDA批准的多款抗癫痫药物、止痛药和抗心律失常药物就是以Nav为直接靶点。近年来报道的真核Nav通道的高分辨率冷冻电镜结构帮助我们原子水平对某些药物的作用方式有了更深入的理解。但目前大多数以Nav为靶点的药物与Nav的准确结合模式尚不清楚，解析这些信息不仅有助于理解临床药物的作用方式的化学基础，也为今后的药物开发奠定重要基础。 Nav1.7是由SCN9A基因编码，主要定位于背根神经节神经元，被认为是疼痛治疗的重要靶点。Nav1.7的功能丧失会导致对疼痛不敏感，而在原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症和小纤维神经病患者中，则发现了Nav活性增强突变。尽管许多卓越的制药公司付出了巨大努力，但大多数靶向Nav1.7的候选药物未能达到2期临床试验终点。Nav1.7与临床药物或先导化合物结合的复合物结构细节可能为我们提供分子水平的洞察力，这将有助于合理的药物设计或/和优化。 2023年6月3日，颜宁团队与清华大学潘孝敬团队合作，在 Nature Communications 期刊发表了题为：Structural mapping of Nav1.7 antagonists 的研究论文。该研究报告了用具有代表性化学骨架的药物和先导化合物处理过的人类Nav1.7的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率为2.6-3.2Å。并进一步提出了一个字母编码的命名系统来描述Nav1.7三维空间中的可成药位点。该研究所报道的结构分析为合理设计靶向Nav通道的药物开发提供了重要基础。在真核Nav通道结构中，核心α亚基通常由1500-2200个残基组成，在跨膜和细胞外区域被很好地分解，α亚基由4个同源跨膜结构域构成，每个结构域包含6个跨膜的疏水α螺旋（S1-S6）。S1-S4构成电压感受器，能够调控S5和S6中间的钠离子通道的亲水性，引起细胞去极化或超极化，完成信号跨膜传递。在这项研究中，为了探索Nav1.7上的可成药位点，研究团队选择了具有代表性的药物和具有不同化学骨架的先导化合物，其中部分化合物受到化学品供应限制。研究团队解析了以下药物与Nav1.7作用的冷冻电镜结构：布比卡因（bupivacaine，局部麻醉药物）、拉考沙胺（lacosamide，抗癫痫药物）、卡马西平（carbamazepine，抗惊厥药物，也用于治疗三叉神经痛和癫痫）、长春西汀（Vinpocetine，治疗脑血管疾病）、左旋哈氏豆属酸（hardwickiic acid，抗伤害性感受作用）、维索三嗪（vixotrigine，Nav1.7阻断剂，用于治疗三叉神经痛，临床试验未获成功）。研究团队目前及之前的研究揭示了孔结构域（pore domain，PD）是一种具有不同化学式和结构的配体的多功能受体。该研究报告了用具有代表性化学骨架的药物和先导化合物处理过的人类Nav1.7的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率为2.6-3.2Å。具体来说，Nav1.7的BIG位点容纳卡马西平、布比卡因、拉考沙胺，出乎意料的是，第二个拉考沙胺分子从中央腔插入选择性过滤器（selectivity filter，SF）。膜内开口（Fenestrations）是各种状态依赖性药物的热门位点。该研究还显示，长春西汀以及左旋哈氏豆属酸结合到孔结构域的III-IV膜内开口，而维索三嗪则穿过孔结构域的IV-I膜内开口。这项研究结果建立一个三维结构图，从现有和以前的结构中总结出Nav通道上已知的药物结合位点。 Nav拮抗剂结合位点的结构图 Nav通道是众所周知的天然毒素和临床应用药物靶点，随着毒素和药物作用下的Nav通道的高分辨率结构越来越多，传统的结合位点定义可能不再能反映药物结合位点的多样性和复杂性，特别是孔结构域（PD）上的结合位点。在这项研究中，研究团队将已知的配体结合位点映射到Nav通道的解析结构上，并提出了一个字母编码的命名系统来描述这些三维空间中的可成药位点。非成瘾性止痛药是目前未满足的医疗保健需求，长期以来，由于缺乏精确的结构，阻碍了靶向Nav通道药物的合理设计。尽管近年来Nav通道的结构蓬勃发展，但人工智能（AI）促进的药物发现仍然受到训练数据库的限制，其中配体结合结构的数量仍然很少。此外，构象动力学超出了目前结构预测的能力，因此，与配体结合的靶蛋白的实验结构解析对于药物发现是必不可少的。该研究所报道的结构分析为合理设计靶向Nav通道的药物开发提供了重要基础。

临床2期临床1期

100 项与 Raxatrigine hydrochloride 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	Raxatrigine hydrochloride	-	DB11706

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
三叉神经痛	临床3期	奥地利	Biogen, Inc.	2017-02-01
神经痛	临床3期	-	GSK Plc	-
糖尿病	临床2期	保加利亚	Biogen, Inc.	2018-05-31
糖尿病	临床2期	加拿大	Biogen, Inc.	2018-05-31
糖尿病	临床2期	捷克	Biogen, Inc.	2018-05-31
糖尿病	临床2期	丹麦	Biogen, Inc.	2018-05-31
糖尿病	临床2期	法国	Biogen, Inc.	2018-05-31
糖尿病	临床2期	德国	Biogen, Inc.	2018-05-31
糖尿病	临床2期	希腊	Biogen, Inc.	2018-05-31
糖尿病	临床2期	匈牙利	Biogen, Inc.	2018-05-31

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03339336 (CONVEY, Pubmed)	临床2期	小纤维神经病变 \| 糖尿病	265	Vixotrigine 350 mg BID	簾襯製餘餘鹹艱選鏇膚(膚積鑰範網艱襯構齋蓋): odds ratio = 2.6 (95% CI, 0.97 ~ 6.99), P-Value = 0.058	积极	2023-05-01
				Placebo
NCT01540630 (Pubmed) 人工标引	临床2期	三叉神经痛	29	Raxatrigine hydrochloride	淵齋願範夢選淵艱觸夢(獵積顧鹽鏇鏇願積積襯) = 憲積選淵觸鬱鏇製顧遞網簾餘觸壓鹽鏇積積餘 (構鏇製鑰廠鹽餘窪蓋蓋 ) 更多	积极	2017-04-01
				Placebo+Raxatrigine hydrochloride	淵齋願範夢選淵艱觸夢(獵積顧鹽鏇鏇願積積襯) = 遞製齋繭淵廠選蓋構鹹網簾餘觸壓鹽鏇積積餘 (構鏇製鑰廠鹽餘窪蓋蓋 ) 更多