Pimozide

阿奇霉素是临床常用的抗生素，是在红霉素结构上修饰后得到的一种广谱抗生素，同罗红霉素一样，属大环内酯类第二代抗生素。适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的传播性疾病。临床上在应用阿奇霉素时，有很多危险的应用禁忌，不规范的用药可能引发严重后果，甚至会导致患者死亡！12岁儿童服用阿奇霉素死亡诊断：王某，男，12岁，中耳炎。治疗：医生开了5天剂量的阿奇霉素。服用4天后，患者出现心跳加速，晕眩以及作呕状态。被送到急诊室，在心脏监视器看到长QT，很快引发多形性心室性心律不整，抢救后不治死亡。分析：阿奇霉素有延长QT间期的副作用。绝大多数患者服用阿奇霉素是没有问题的，恰恰这位12岁的儿童患有先天性心脏疾病，本该选用另一种抗生素。阿奇霉素+复方甘草片/辛伐他汀=？诊断：患者，男，75岁，患慢性心力衰竭，长期服用地高辛（0.125mg/日）和辛伐他汀（40mg/日）。因出现发热、咳嗽、咽喉肿痛，前去医院就诊，被诊断为上呼吸道感染。治疗：阿奇霉素片，每次0.5g，每日一次；复方甘草片，每次4片，每日三次。出乎意料的是，患者用药3天后死亡。分析：是什么药物因素导致了患者死亡？在用药的时候，需要根据患者的具体情况对症用药，还需要注意药物之间的搭配禁忌。使用阿奇霉素需要注意以下几点：1.阿奇霉素和复方甘草片二者合用，易引起心律失常所有大环内酯类药物，均有QT间期延长、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速等严重不良反应。当患者处于促心律失常状态（如未纠正的低钾血症、低镁血症）不能使用。复方甘草片的主要成分甘草甜素在体内水解成甘草次酸，具有盐皮质激素样作用。作用于肾远曲小管引起钾的流失，临床中可以见到引发低血钾的病例。提醒：当阿奇霉素与复方甘草片合用时应注意观察心电图QT间期的变化，适当补充钾剂，防止出现不良反应。2.阿奇霉素和辛伐他汀二者合用，易引起肝坏死辛伐他汀、阿托伐他汀由肝药酶CYP3A4代谢，是CYP3A4酶的底物，而阿奇霉素等大环内酯类为CYP3A4抑制剂，两者合用发生相互作用，使他汀类药物血浆浓度上升，可引起急性肝坏死。提醒：当阿奇霉素与辛伐他汀合用时，必须控制辛伐他汀的日剂量在20mg以内。阿奇霉素可能引起重症肌无力诊断：患者，女，68岁，既往患重症肌无力两年。治疗：因咳嗽、咳痰给予阿奇霉素0.5g静滴。当药物静点后约2小时，患者于活动中出现四肢无力加重、胸闷、呼吸困难、咳嗽、咳痰无力、吞咽困难。重症肌无力患者，立即给予吸氧及新斯的明1mg肌注后约20分钟，呼吸困难、胸闷及咳嗽无力症状缓解，恢复如前。第二日常规再次给予阿奇霉素0.5g静点后，患者于静点中再次出现同样症状，肌注新斯的明后缓解。第三日停用阿霉素后，一直无呼吸困难及咳嗽无力等症状发生。分析：大环内酯类抗生素（阿奇霉素、克拉霉素），与氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素一样，可以导致肌无力症状的加剧，以至诱发危象的发生。故这些药物在重症肌无力患者的治疗中应慎用或者禁用。阿奇霉素的不良反应1.阿奇霉素+麦角类衍生物：麦角类衍生物与阿奇霉素合用后可增加急性麦角中毒，出现恶心、呕吐和血管痉挛性贫血等风险，因此禁止阿奇霉素与麦角类衍生物联用。2.阿奇霉素+匹莫齐特：匹莫齐特与阿奇霉素合用可增加发生心脏毒性的几率，出现QT延长、尖端扭转型室性心动过速、心脏停搏等风险，因此禁止阿奇霉素与匹莫齐特联用。3.阿奇霉素+环孢素：环孢素与阿奇霉素合用后，环孢素可增加阿奇霉素的血药浓度，因此两药物应避免联用，如需联用时应密切监测环孢素的血药浓度并适时调整其使用剂量。4.阿奇霉素+华法林：长期服用华法林的患者应用阿奇霉素后可导致凝血酶原时间延长，从而增加出血的风险性，因此服用华法林的患者应避免使用阿奇霉素。5.阿奇霉素+地高辛：阿奇霉素可改变胃肠菌群，提高地高辛的生物利用度，从而抑制地高辛的肾排泄，因此两药物联用期间建议加强地高辛血清浓度监测，在使用阿奇霉素期间或者停用阿奇霉素后至少1个月内，需降低地高辛的使用剂量。6.阿奇霉素+利福平：利福平诱导肝微粒体酶，可增强阿奇霉素的代谢清除，阿奇霉素抑制肝微粒体酶，可减弱利福平的代谢清除，因此两药物联用后由于可以减少利福平的使用剂量，因此建议适当增加阿奇霉素的使用剂量。7.阿奇霉素+地衣芽孢杆菌活菌制剂：阿奇霉素与地衣芽孢杆菌活菌制剂合用时可降低其疗效，因此地衣芽孢杆菌活菌制剂不宜与阿奇霉素联用，必要时可间隔3小时服用。8.阿奇霉素+多潘立酮：多潘立酮主要经CYP3A4代谢，而阿奇霉素可显著抑制肝药酶的活性，因此多潘立酮与阿奇霉素联用后会导致多潘立酮的血药浓度升高以及QT间期轻度延长，故两药物不宜联用。9.阿奇霉素+茶碱类药物：阿奇霉素与茶碱类药物联用后会抑制茶碱类药物的代谢，促使茶碱类药物血药浓度升高，增强疗效，因此联用时茶碱类药物应适当减量使用。10.阿奇霉素+药用炭：药用炭具有吸附作用，与阿奇霉素联用后会因其吸附作用影响阿奇霉素治疗效果，因此两药物不宜联用。阿奇霉素注射制剂1.阿奇霉素注射制剂+热毒宁注射制剂：热毒宁注射制剂与阿奇霉素注射制剂配伍使用时溶液可出现浑浊或沉淀，因此热毒宁注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。2.阿奇霉素注射制剂+更昔洛韦注射制剂：阿奇霉素注射制剂与更昔洛韦注射制剂配伍使用时溶液可出现细小的絮状物，振摇后出现白色浑浊，能见度差，分析两药物间存在相互作用，因此更昔洛韦注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。3.阿奇霉素注射制剂+氨茶碱注射制剂：阿奇霉素注射制剂与氨茶碱注射制剂配伍使用时溶液出现絮状沉淀，因此氨茶碱注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。4.阿奇霉素注射制剂+炎琥宁注射制剂：阿奇霉素注射制剂与炎琥宁注射制剂配伍使用时溶液出现白色絮状物，放置2小时后白色絮状物仍无改变，因此炎琥宁注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。5.阿奇霉素注射制剂+呋塞米注射制剂：阿奇霉素注射制剂与呋塞米注射制剂配伍使用时溶液会出现白色絮状物，振荡后不消失，因此呋塞米注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。6.阿奇霉素注射制剂+奥美拉唑注射制剂：阿奇霉素注射制剂与奥美拉唑注射制剂配伍使用时溶液会出现变色反应，混合稀释5分钟后溶液变淡黄色，继续放置10分钟后溶液变深黄色，因此奥美拉唑注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。7.阿奇霉素注射制剂+泮托拉唑钠注射制剂：阿奇霉素注射制剂与泮托拉唑钠注射制剂配伍使用时溶液立即发生浑浊沉淀，轻轻震荡后沉淀消失，但10分钟后溶液逐渐变成橙黄色，因此泮托拉唑钠注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。8.阿奇霉素注射制剂+痰热清注射制剂：阿奇霉素注射制剂与痰热清注射制剂配伍使用时溶液出现絮状或片状沉淀物，放置30分钟后沉淀不消失并逐渐变成深褐色，因此痰热清注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。9.阿奇霉素注射制剂+头孢匹胺钠注射制剂：阿奇霉素注射制剂与头孢匹胺钠注射制剂配伍使用时溶液立即出现白色浑浊并产生沉淀物，放置24小时白色浑浊与沉淀物未见消失，因此头孢匹胺钠注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。10.阿奇霉素注射制剂+利福平注射制剂：阿奇霉素注射制剂与利福平注射制剂配伍使用时溶液立即出现豆腐渣样的沉淀物，混合溶液放置2小时后，仍出现豆腐渣样沉淀物，因此利福平注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。11.阿奇霉素注射制剂+氨溴索注射制剂：阿奇霉素注射制剂与氨溴索注射制剂配伍使用时溶液立即出现乳白色混浊絮状物，将其放置24小时后混浊絮状物未溶解反而增加，因此氨溴索注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。12.阿奇霉素注射制剂+利福霉素注射制剂：阿奇霉素注射制剂与利福霉素注射制剂配伍使用时溶液会出现橘黄色混浊，放置10分钟后出现橘黄色絮状物，继续放置2小时后絮状物未见消失，因此利福霉素注射制剂不宜与阿奇霉素注射制剂在同一容器内混合使用。阿奇霉素剂型多样，既有口服制剂也有注射制剂，虽然具有一定耐药率，但是应用仍然没有减少，尤其干混悬剂型在临床中应用颇为广泛。在使用阿奇霉素时应注意单独静脉滴注，在与另一种药物进行静脉滴注时不宜序贯输注，应在两药物之间使用生理盐水或者其他液体间隔输注，避免发生配伍禁忌对患者造成不良反应以及产生药物浪费的情况，在使用药物过程中也应密切监测输液过程及时发现不良症状及时进行对症治疗，以免引起严重后果。用药建议1.临床上医师、护士在应用药物时，要仔细阅读说明书，掌握用法、用量、注意事项、配伍禁忌等；2.加强输液中的观察和巡视，对于特殊用药、新药更要观察仔细，防止意外发生；3.输液过程中，发现药物有变色、浑浊、沉淀等现象，应立即停止输液，更换输液器和液体，根据病情选择葡萄糖注射液或氯化钠注射液在两种可疑药物之间间隔，最好不将有配伍禁忌的药物联合使用。4.尤其儿科临床中，做好解释工作，用药慎之又慎，减少不必要的医疗纠纷。来源｜医者部落/今日头条、医学界呼吸频道编辑 | rayms授权转载及爆料请联络梅斯医学管理员点击下方“阅读原文”   下载梅斯医学APP吧！

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： T型钙通道Cav3.2亚型因其在疼痛和癫痫中的作用而成为开发镇痛药和抗癫痫药的靶点。 2024年4月11日，清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在《Cell Research》（IF=44）在线发表题为“Structural basis for human Cav3.2 inhibition by selective antagonists”的研究论文， 该研究展示了Cav3.2单独和与四种T型钙通道选择性拮抗剂复合物的冷冻电镜结构，总分辨率从2.8 Å到3.2 Å。这四种化合物表现出两种结合姿态。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41422-024-00959-8 研究背景 01 Cav3.2由CACNA1H编码，广泛表达于中枢神经系统，调节神经元兴奋性，参与伤害感受。其活性的改变与许多神经和神经精神疾病有关，包括特发性全身性癫痫和疼痛。研究表明，在各种炎症性和神经性疼痛模型中，脊髓背角和背根神经节神经元中Cav3.2的表达和/或活性增加沉默或药物抑制Cav3.2通道可诱导啮齿动物镇痛。因此， Cav3.2正在成为下一代镇痛药开发的一个有希望的药物靶点。 靶向Cav3.2的化合物，如乙磺酰亚胺、米贝弗拉迪、丙戊酸、唑尼沙胺、吡莫胺和某些二氢吡啶(DHPs)，在啮齿动物急性、炎症和慢性疼痛模型中显示出疗效。 目前正在研究各种具有新型化学骨架的小分子作为潜在的镇痛候选药物，如Z944、TTA-A2、TTA-P2、ML218和ACT-709478。与通常对T型通道特异性有限的已批准药物相比，这些正在研究的T型特异性阻滞剂对T型Cav通道具有更强的亲和力。 尽管这些化合物尚未区分T型亚型，但与Cav3.1和Cav3.3相比，Cav3.2独特的药代动力学特性为开发真正的Cav3.2选择性分子提供了机会。 获得与FDA批准的药物或先导化合物复合的通道结构的高分辨率洞察对于指导药物设计或优化至关重要。Cav3.1结合先导化合物Z944的结构揭示了T型钙通道的基本结构和Z944.44状态依赖性抑制Cav3亚家族的分子基础。最近关于Cav3.3与米贝弗拉迪、吡莫胺和奥替溴铵配合物结构的报道拓宽了靶向T型钙通道的药物识别谱。 本研究试图确定人类Cav3.2单独和与代表性拮抗剂复合的结构，特别关注那些对T型钙通道具有增强选择性的结构。 研究结果 02 鉴于其在癫痫和疼痛中的关键作用，Cav3.2已成为开发抗癫痫药和镇痛药的有前途的靶点。数十种病理突变，包括与自闭症、肌萎缩侧索硬化症、醛固酮增多症家族性 4 和癫痫相关的突变，与 Cav3.2 直接相关。Cav3.2 的高分辨率结构能够精确定位位于分辨区域的 19 个突变。 这些突变在各种VSD、ECL和孔隙中表现出广泛的分布，为理解疾病机制奠定了结构基础。 这里和之前报道的结构一起 揭示了T型通道选择性阻断剂的共同范式（图7a）。 这些细长的分子通过占据位点 C 直接阻碍离子流动;同时，另一端靶向位点 F2（TTA-P2、ML218、Z944、匹莫齐特、米贝拉地尔和奥替溴铵）或位点 F4（ACT-709478 和 TTA-A2）为稳定失活状态。值得注意的是，DHP 化合物选择性地靶向 Cav1 通道的 III-IV 开窗（位点 F3），也称为 DHP 受体，而位点 F2、F4 和 C 似乎是 T 型通道中开发选择性阻滞剂的有希望的区域。关键残基的进一步化学修饰有望改变药物敏感性和选择性，为精确调节 Cav 亚型提供机会。 T 型 Cav 通道中央腔内药物结合位点的结构图谱。 除了 Cav3.2-ACT 与 apo 通道保持不变外，在所有其他拮抗剂存在的情况下，在所有 T 型通道的 S6II 段中间发现保守的 α-π 转变（图 7b）。 这种次级结构转变也经常在与孔隙阻滞剂结合的Nav通道中观察到，甚至是与VSD结合的门控改性剂毒素。π型S6通常与密封开窗，缩小的腔体积和收缩的细胞内门有关，这些物理特征都拮抗通道电导。这一观察结果表明，π型结构可能代表了Cav或Nav靶向药物设计中可能更受欢迎的模板。 除此之外，宽敞腔支架内的小分子相互作用表现为抗病毒索非布韦/MNI-1 和 Cav1 通道 PD 中抗节律胺碘酮之间的药物相互作用。内源性脂质也代表了一类重要的小分子。因此，一种甚至多种磷脂分子可能通过改变结合口袋的轮廓和化学组成来干扰拮抗剂结合也就不足为奇了。 在靶向电压门控离子通道进行药物发现时，还应研究脂质和其他内源性分子（如激素和代谢物）在药物结合中的作用。 参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41422-024-00959-8 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情