Somatropin Recombinant(Biopartners Gmbh)

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注长效生长激素制剂研究现状及进展来源《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期作者刘清扬，张娟，后子靖，康琛，刘鑫，张波，唐彦中国医学科学院北京协和医院；烟台毓璜顶医院；北京中医药大学东直门医院；河北医科大学第二医院摘要生长激素缺乏症是一种生长激素分泌障碍所导致的内分泌疾病，主要特征是生长激素水平不足，无法维持正常的生长和代谢。其病因可能为先天性或后天性的，儿童生长激素缺乏症主要特征为身材矮小、生长障碍；成人生长激素缺乏症临床表现往往呈非特异性。目前标准治疗方案是使用外源性生长激素替代治疗，以短效重组人生长激素的使用最为常见，但需要每日皮下注射，会导致依从性差和疗效下降。长效生长激素制剂可减少给药注射频率，提高依从性和疗效，多种长效生长激素制剂目前处于不同的开发阶段。本文就长效生长激素制剂的研究现状和最新进展进行综述，以期为长效生长激素的使用提供参考。关键词生长激素缺乏症；生长激素；长效生长激素；激素替代治疗_正文_重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）每日皮下注射治疗生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）的长期安全性和有效性已得到充分研究[1-2]。然而，由于需要每天注射，维持最大限度的治疗依从性具有挑战性，依从性不佳会导致临床疗效下降，与每日注射的生长激素（growth hormone，GH）治疗相比，每周注射一次长效生长激素（long⁃acting growth hormone，LAGH）的治疗方案可提供更大便利性、耐受性和依从性[3]。本文介绍了不同LAGH类型、研究进展及潜在存在的安全问题，以期为更全面、更清楚地了解该领域的研究状况提供参考。1GHGH是由人脑垂体前叶中的GH细胞合成、存储和分泌的一种由191个氨基酸组成的非糖化多肽，分子量约为22kDa，全天以脉冲形式分泌，白天有几个高峰，睡眠时脉冲次数增加[4]。GH的合成和释放主要受下丘脑所分泌的生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）和生长激素释放抑制激素正⁃负向调控[5]。大多数生理作用是通过GH⁃IGF轴来实现的，GH分泌后被运输到全身，通过GH受体（growth hormone receptor，GHR）几乎在身体的每个细胞发挥作用，既可直接与靶细胞中的GHR结合，刺激靶细胞生长，又可经胰岛素样生长因子（insulin⁃like growth factor，IGF⁃1）介导，作用于肝脏、骨骼肌、脂肪等多个靶器官[6]。在靶器官（如肝脏）和外周组织（如骺板）中，GH诱导产生IGF⁃1，肝脏是IGF⁃1的主要来源，IGF⁃1通过负反馈循环调节内源性GH的产生，而组织来源的IGF⁃1同时以自分泌和旁分泌的方式起作用[7]。GH和IGF⁃1协同发挥作用，IGF⁃1增强GH的合成代谢作用，同时对抗GH的高血糖和脂肪分解作用。GH具有广泛的生理学效应，其主要功能为促进身体生长和发育，此外还参与蛋白质、脂类和碳水化合物代谢及功能调节[8]。GH不同于类固醇激素，不会产生糖皮质激素或性激素样的不良反应。自20世纪50年代以来，GH的来源经历了尸源垂体提取、大肠杆菌合成、酵母菌合成、哺乳动物细胞重组DNA技术合成、基因重组修饰合成等不同阶段[9]。随着GH来源的增多，其适应证也逐渐扩展，除最早于1985年被美国FDA批准治疗GHD之外，至今已获批用于10余种疾病的治疗，包括特纳综合征、努南综合征、Prader⁃Willi综合征、特发性矮小等[10]。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2GHD GHD是由于下丘脑⁃垂体功能障碍导致GH合成或分泌不足，或由于GH结构异常或受体缺陷所导致的生长发育及代谢障碍的内分泌疾病[11]。儿童生长激素缺乏症（pediatric growth hormone defi⁃ciency，PGHD）主要表现为身材矮小、生长障碍；PGHD可以是先天性的（遗传、围产期损伤、畸形、身体创伤或垂体柄发育不良），也可以是后天的（肿瘤、手术、感染或放疗）；可以是单独的，也可以合并其他垂体激素缺陷[12]。成人生长激素缺乏症（adult growth hormone deficiency，AGHD）临床表现呈非特异性，可表现为身体成分异常（体脂增加、体重减少、骨密度降低等）、基质代谢异常（血脂异常、胰岛素抵抗等）和心血管风险增加[13]，AGHD根据起病年龄分为儿童期发病和成人期发病[14]。GHD的特征是GH水平不足，无法维持正常的生长和代谢，GHD的理想治疗手段是使用GH替代治疗，替代疗法应实现每日和内源性GH相同的组织分布和效果，同时保持GH水平和产生的IGF⁃1在生理范围内。GH替代时代始于1958年[15]，随后，rhGH疗法被每天使用。研究表明，每日使用rhGH可提高GHD患者的身高增长速度并有效改善身体成分[16]。虽然GH治疗已经很成熟，但每日注射不方便，独立且无人监督的青少年不依从率高达66%~77%，会导致依从性差和疗效下降[17]。即使近年各方通过研制出方便注射的笔以及改良配方和保存方式等，期望改善注射体验、提高依从性，但仍有相当多儿童因需要每日注射而使依从性差。LAGH势在必行，在这种情况下，人们开发了LAGH制剂，可以降低给药频率，从每周到每月不等[18]，与每日注射的GH治疗相比，LAGH会提高便利性和依从性，从而提高临床疗效。3LAGH制剂LAGH制剂的制备方法可分为2种：①形成皮下贮库，使天然或改良的GH缓慢扩散到血管系统。②从皮下组织的输送部位迅速吸收，但从循环中缓慢消除[19]。可通过将未修饰的GH与延长技术[贮库、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）或前药]结合或以一种方式（白蛋白结合）修饰GH来延长GH的半衰期，从而减少给药频率[18-19]。1979年Lippe等[20]通过将垂体衍生的人GH加入明胶中以延长其半衰期，首次尝试开发LAGH制剂。1999年，首个LAGH制剂（nutropin depot）在美国获批并上市，但后来由于注射量大以及注射部位反应，最终退出市场[21]。此后，许多人尝试使用不同的方法来开发LAGH制剂，主要包括如下种类：贮库制剂、PEG化分子、前体药化合物、与白蛋白非共价结合的GH分子及GH融合蛋白。多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段，目前有3种LAGH疗法已被批准用于PGHD治疗，其余则处于不同的临床试验阶段（见表1和图1）[22]。3.1 贮库/微球制剂微球（microspheres）是指药物溶解或分散在成球材料中形成的骨架型微小球形或类球形微粒，其粒径范围一般在1~300μm，可以实现蛋白类药物的缓慢释放，微球缓释剂是最早应用的LAGH延时技术。目前rhGH缓释微球主要以聚乳酸⁃羟基乙酸共聚物[poly（lactic⁃co⁃glycolic acid），PLGA]、聚乳酸（polylactic acid，PLA）、透明质酸（hyaluronicacid，HA）等高分子作为微球骨架材料，将未修饰的GH进行包裹而制成LAGH[23]。1999年美国Genentech公司上市了首个将rh⁃GH包载在PLGA微球中的制剂nutropin depot[24]，在美国获批治疗PGHD，但由于非常黏稠，需要大口径的针注射，易在注射部位产生硬结、红斑，且PLGA逐渐降解产生疏水作用，导致rhGH失活和释放不完全等，于2004年退市。LB03002是一种含有rhGH的HA缓释微球，在中链MCT油中重组，组织透明质酸酶分解微球，缓慢释放GH。2012年发表的一项为期3年的临床试验表明，青春期前未经治疗的GHD儿童皮下注射剂量为0.5~0.7mg·kg-1·周-1的LB03002，与每日皮下注射rhGH相比，具有相似的疗效和更高的安全性[25]。LB03002在韩国上市并获批治疗PGHD，虽2013年在欧洲获得批准，但由于3年没有在欧洲上市，其在欧洲的授权失效。3.2 PEG化合物PEG是一种无毒、无活性和高度亲水的生物惰性且无免疫原性化合物，对rhGH进行PEG化修饰，可增加溶解度、降低毒性、延长循环半衰期[26]。早期PEG⁃GH水凝胶由交联PEG单体形成，具有不理想的高初始爆发治疗效果[27]。用碳氟化合物端基修饰PEG可获得更好的缓释形式[28]。临床研究表明，Ambrx公司生产的ARX201可以提高和维持AGHD患者的血清IGF⁃I水平[29]，但在临床前实验中发现PEG在食蟹猴的脉络膜丛室管膜细胞内积聚[30]，相关药物停止研发。研究发现多个早期研发的PEG⁃GH会导致注射部位脂肪萎缩，这认为与高分子量LAGH在皮下贮库位置的延迟吸收有关[31]。金赛增（Jintrolong®）是我国长春金赛药业有限责任公司研发的一种将支链PEG分子与rhGH的氨基结合的PEG化rhGH长效制剂，于2014年在我国获批用于PGHD，成为首个用于PGHD的PEG化rhGH长效制剂[32]。Ⅰ期临床试验结果表明，12例GHD儿童单次给药后，血清IGF⁃1水平升高并能持续1周，与每日持续注射rhGH无显著差异[33]。金赛增具有更长的半衰期和较低的血浆清除率且无明显的rhGH蓄积，多项临床试验肯定了其安全性和有效性[32，34-35]。尽管PEG化修饰rhGH技术已经较为成熟，但长期给药可能会存在一些潜在不良影响。在临床前灵长动物研究中，主要潜在不良影响是出现细胞空泡化[30]，在后续的临床研究中发现IGF⁃1水平升高、影响机体代谢状态等[32，34]。未来应更多地关注大剂量PEG化rhGH长效制剂治疗安全性。3.3 前药技术（transient conjugation技术，TransCon技术）TransCon指的是“暂时连接”，通过将原形药物与惰性载体临时连接起来的技术[36]，将未经修饰的原形药物以可控的速度缓释，延缓药品在体内的代谢与排泄的速率。TransCon分子包括3个部分：未经修饰的原形药物、保护原形药物的惰性载体分子和将两者暂时连接起来的连接结构。当3个部分结合后，惰性载体分子可以使得原形药物失活并使其免受清除。当注射至人体内，在生理条件的pH和体温下，有活性的、未经修饰的原形药物将以可控的方式在1周内缓慢释放出来，抵达靶器官与受体结合后激活一系列信号转导进而发挥治疗作用，而惰性载体分子和连接体结构经肾脏清除[37-38]。lonapegsomatropin是全球唯一采用TransCon技术开发的一种非活性前药，由天然的、未修饰的rhGH通过瞬态连接剂共价连接到惰性载体分子甲氧基聚乙二醇（mPEG）上（见图2），通过最大限度减少肾排泄和受体结合的屏蔽效应，延长GH在体内的循环时间，使GH的半衰期为25h，允许每周给药1次[39]。lonapegsomatropin⁃tcgd于2021年8月25日在美国首次获批治疗PGHD，并以Skytrofa®的商品名上市，适用于年龄≥1岁及体重≥11.5kg且因内源性GH分泌不足而导致生长受限的儿童患者，建议每周服用一次0.24mg·kg-1的剂量[40-41]。lonapegsomatropin的Ⅰ期临床试验结果表明其耐受性良好，无结合抗体形成，血清GH和IGF⁃1水平与每日持续注射rhGH测量相当[43]。多个临床试验已证明对PGHD（Ⅱ期和Ⅲ期临床试验）和AGHD（Ⅱ期临床试验）有积极的疗效和良好的安全性。一项包含37例AGHD和53例未经治疗的PGHD的Ⅱ期临床试验显示，每周使用lonapegsomatropin和每日使用rhGH的安全性和有效性相似[42，44]。为期26周的Ⅲ期临床试验fliGHt Trial[45]纳入了146例GHD儿童（其中143例之前曾接受过每日rhGH治疗），所有受试者每周给药1次lonapegsomatropin（0.24mg·kg-1·周-1）来评价其安全性、耐受性，结果表明lonapegsomatropin具有良好的耐受性，并保持了日常rhGH的已知安全性。heiGHt研究[46]纳入了161例既往未治疗的GHD儿童，以2∶1的比例随机分为每周1次lonapegsomatropin治疗组（0.24mg·kg-1·周-1皮下注射，n=105）或每日1次GH治疗组（34μg·kg-1·d-1皮下注射，相当于0.24mg·kg-1·周-1，n=56），疗程52周，结果表明，lonapegsomat⁃ropin组较每日rhGH组具有非劣效性和优越性，并具有相似的安全性。enliGHten试验[47]是一项长期开放性研究，是此前heiGHt研究和fliGHt研究的扩展性研究，主要评估每周1次lonapegsomatropin治疗PGHD的长期有效性和安全性。研究结果显示，接受lonapegsomatropin治疗长达2年的受试者身高持续改善并接近父母的平均身高，安全性与每日rh⁃GH相当，包括相似的不良事件水平、耐受性和稳定的BMI。此外，研究发现与注射器/针筒给药相比，lonapegsomatropin注射装置的局部反应更少。3.4 非共价白蛋白结合生长激素延长药物半衰期的一种方法是增加其对常见血清蛋白（如白蛋白）的亲和力，somapacitan是一种可逆白蛋白结合的LAGH衍生物，由天然的rhGH经过修饰以增强其与血浆白蛋白的结合，延长半衰期，使其适合每周1次给药[48]。这是一项成熟的技术，已成功用于长效胰岛素地特胰岛素。2020年8月，somapacitan被美国FDA批准治疗AGHD，2021年1月在日本获批，2021年4月在欧洲获批。Ⅰ期临床试验结果显示somapacitan与每日rhGH有相当的耐受性和血清IGF⁃1水平[49]。Johannsson等[50]开展的一项为期26周的Ⅲ期随机对照试验证明somapacitan耐受性良好，未发现安全问题，且给药更方便。3.5 融合蛋白融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他蛋白（融合伴侣）融合而产生的新型蛋白。融合蛋白可延长rhGH的半衰期并减少清除，但可能会显著增加分子量影响组织穿透性。人们目前已经开发了多种融合蛋白技术，例如免疫球蛋白融合技术[Fc融合、可变片段（Fv）融合等]、HSA融合技术、XTEN融合技术及CTP（carboxyl terminal peptide）融合蛋白技术等[19]。Kim等[51]通过将rhGH融合到由IgD和IgG4组成的复合Fc片段中制备得到的新型rhGH 长效化制剂（GX⁃H9）。Ku等[52]报道一项临床试验结果显示其具有相当的疗效和接受的耐受性且没有发现显著的免疫原性。somatrogon是rhGH与人绒毛膜促性腺激素（hCG）β亚基的28个羧基末端残基嵌合的产物[53]，Ⅱ期临床试验表明somatrogon每周1次给药与每日rhGH给药有相当疗效和安全性[54]。PGHD相关的Ⅲ期临床试验正在进行。TV1106[55]和VRS⁃317[56]因疗效不佳和存在安全性隐患等终止相关研发。4LAGH制剂潜在安全性问题与目前每日给药的rhGH制剂相比，LAGH制剂可明显改善患者对药物的依从性，虽然多个临床试验显示了LAGH制剂同每日给药的rhGH制剂有相当的耐受性和安全性，但因LAGH制剂的临床试验是短期的，且由于GH作用延长的机制和持续时间的延长，可能存在额外的安全风险，因此临床监测LAGH制剂长期不良反应非常重要。在接受LAGH制剂治疗的患者中，最常见的不良事件包括注射部位瘙痒、贫血、甲状腺功能减退、发热、皮疹、头痛和呕吐等[57]。鉴于LAGH的非生理性特征，新的安全性问题已经提出，已经确定了一些与LAGH制剂相关的潜在安全性问题[58]：①GH和/或IGF⁃1的生理上升高。②GH的谷浓度高于正常生理水平。③波动的IGF⁃1水平。④GH缺乏生物活性时IGF⁃1升高。⑤由于产品独特的生物学特征而导致的非生理性组织分布等。GH水平长期升高可能诱导超生理性血清IGF⁃1水平并诱导医源性肢端肥大症、肿瘤和葡萄糖耐受不良[18]。然而令人欣慰的是，迄今为止在众多已发表的临床试验中，这些担忧还没有得到任何强有力的实证，由于每个单独的LAGH制剂都有其独特的药动学和药效学特征，因此在用药过程中应严密监测IGF⁃1、甲状腺水平、血糖、血脂以及选择性地检查相关肿瘤标志物等指标。5小结GHD是由于GH合成或分泌不足导致的罕见内分泌疾病，数十年以来，GHD的常规治疗方法是每日1次rhGH皮下注射，并已被证明可以恢复纵向生长，分别改善PGHD和AGHD患者的身体成分和生活质量，不良反应相对较少。然而，每天注射对一些患者来说可能是不方便和痛苦的，导致依从性和疗效下降。LAGH制剂相对于每日注射rhGH而言是一种进步，多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段，可以将rhGH注射频率从每天降低到每周或每月，为儿童和成人患者提供更好的接受性、耐受性和治疗灵活性。LAGH制剂的分子质量和离子电荷等属性可能会影响LAGH进入靶组织，导致疗效和安全性的差异。在LAGH给药后，血清GH峰值和谷值以及IGF⁃1水平可能会因GH延长机制而变化。GH和IGF⁃1的短暂升高与疗效和安全性的关系仍有待阐明，需要进行长期监测。参考文献详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

关注并星标CPHI制药在线3月8日，维昇药业（VISEN Pharmaceuticals）宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理隆培促生长素（lonapegsomatropin，Skytrofa）的上市许可申请（BLA）。隆培促生长素是第一个在欧美获批上市的长效生长激素，每周注射一次，用于治疗儿童生长激素缺乏症。       隆培促生长素是采用全球极具创新性的TransConTM（Transient Conjugation, 暂时连接）专利技术平台设计的人生长激素前药，能够以可控的方式在体内缓慢释放未经修饰的生长激素，血浆半衰期可达30.7（±12.7）小时，支持每周一次给药。       已公布的隆培促生长素针对中国生长激素缺乏症（GHD）儿童患者的3期临床试验数据显示：治疗52周时，隆培促生长素治疗组儿童生长激素缺乏症患者的年化生长速率（AHV）显著高于生长激素日制剂组（10.66厘米/年Vs 9.75厘米/年），达到研究主要终点。       此外，在52周治疗期间，隆培促生长素治疗组和生长激素日制剂组患者的平均胰岛素样生长因子-1（IGF -1）标准差积分(SDS)均增加至正常范围内，且隆培促生长素组相对较高。IGF -1是肝脏对生长激素反应时产生的一种多肽，可刺激软骨细胞增殖、分化和胶原的合成。而且，隆培促生长素耐受性良好，安全性与生长激素日制剂相当。       隆培促生长素由Ascendis Pharma开发，维昇药业拥有其在大中华区的独家开发、制造和商业化权益。2021年8月，该药被FDA用于治疗年龄在一岁及以上、体重至少11.5公斤、因内源性生长激素分泌不足而导致生长迟缓的儿童患者。2022年1月，该药在欧盟被批准用于治疗因内源性生长激素分泌不足而导致的3-18岁儿童和青少年生长迟缓。据公司财报，隆培促生长素2022年、2023年销售额分别为35百万欧元和179百万欧元，预计2024年将达到320-340百万欧元。       生长激素药物的发展迭代       生长激素缺乏症（GHD），又称垂体性侏儒，因下丘脑-垂体轴的器质性病变或是功能性异常导致生长激素缺乏引起，患者不仅表现为身材矮小，还存在代谢异常、心理社会挑战、认知缺陷和生活质量差等问题。据公开资料，我国儿童患矮小症的比例约为3%，其中GHD最为常见，占比约三分之一。补充生长激素是目前公认治疗儿童GHD最有效方法之一。       生长激素是人脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种长度为191个氨基酸的肽类 激素，通过刺激肝脏等组织产生胰岛素样生长因子（IGF -1）发挥生理功能，促进骨骼生长，促进蛋白质合成，调节脂肪、糖、矿物质代谢等，在人体生长发育过程中发挥重要作用。       根据制备技术的迭代，生长激素药物的研发经历了五代更替。其中第一代生长激素从人脑垂体中提取，存在来源受限、传递传染性疾病的风险，且会引起慢性脑部海绵样变性导致死亡，世界各国已相继停用。第二代生长激素是利用大肠杆菌包涵体技术合成的基因重组人生长激素（rhGH），与天然生长激素结构不同，由192个氨基酸组成，但容易产生抗体影响疗效，目前已淘汰。第三代生长激素是利用普通大肠杆菌以及哺乳动物真核表达系统，表达合成的含有191个氨基酸的 rhGH ，结构与hGH还有差异，存在易产生抗体、成本高和易污染等缺点。第四代生长激素是利用哺乳动物细胞重组DNA技术合成的含有191个氨基酸的生长激素，其结构和天然的生长激素结构更为接近，目前仅被极少数生产厂家沿用。第五代生长激素是利用分泌型大肠杆菌表达技术合成，其氨基酸含量、序列和蛋白质结构与人垂体生长激素完全一致，因此生物活性高、免疫原性低、副作用少。       剂型上，目前市面上的生长激素产品包括短效粉针、短效水针和长效水针，其中粉针粉针和短效水针在疗效上没有显著差异，但针粉临床使用繁琐，注射前需抽取抑菌水注入冻干粉容器中重新配制，不过其稳定性较水针好。       金赛药业领跑，国内多款生长激素产品获批上市       目前，国内已批准多款生长激素产品，详见下表。整体来看，国内生长激素持有企业比较集中，主要为金赛药业、安科生物等。其中金赛药业是国内生长激素的领军企业，且是国内唯一实现短效粉针、短效水针、长效水针三种剂型全部上市的企业。       据米内网数据，2022年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端生长激素销售规模约为67亿元，其中金赛药业是行业老大，市场占比超80%：在粉针剂市场，金赛药业市场份额占比超50%；在水针剂市场，金赛药业市场份额高达99%；金赛增是国内唯一获批的长效水针，2022年销售额超7亿元。       对比国外，国内批准的长效生长激素水针有限，仅金赛药业的金赛增。目前，国外已批准多款长效生长激素水针，即Ascendis Pharma的Skytrofa、诺和诺德的Sogroya和辉瑞的Ngenla。       上述四款长效生长激素的长效作用机制还不太一样。其中Skytrofa是凭借TransCon技术，该技术可使其给药后以可控方式在一周内缓慢释放未经修饰的活性生长激素，从而发挥作用。Sogroya是一种hGH的长效类似物，由天然的hGH经过修饰以增强其与血浆白蛋白的结合，使其适合每周一次给药。Ngenla也是一种长效hGH类似物，利用OPKO专有的C末端肽段（CTP）长效技术在一段天然生长激素序列的C和N末端分别加上了2个和1个来自人类绒毛膜促性腺激素（HCG）β亚基的CTP拷贝，使其半衰期得以延长。金赛增是全球首支上市的聚乙二醇（PEG）化长效生长激素注射液，其利用天然肽键连接了惰性PEG和天然结构的生长激素，从而降低其被肾脏过滤的速度和蛋白酶对它的降解作用，进而提高其在人体内的稳定性。       此外，微球技术也被开发用长效生长激素领域，如基因泰克的Nutropin Depot、韩国LG Life Sciences的 Declage。其中Nutropin Depot是全球第一个上市的长效生长激素，其采用PLGA缓释微球技术，缓释效果显著，1999年获批上市，但后续因注射局部疼痛，4年后退市。Declage采用的是透明质酸技术，2007年在韩国上市。       长效生长激素有哪些后备军       长效生长激素是儿童GHD生长激素替代疗法研发的热门方向，目前全球药企已研发出多款在研长效生长激素，详见下表。我国药企也积极布局长效生长激素，其中特宝生物的怡培生长激素已于今年1月在国内报产。       怡培生长激素由特宝生物自主研发，其采用40kD Y型分支聚乙二醇（YPEG）分子对rhGH进行单分子修饰，优选高生物学活性、非N-末端位点为主的修饰组分，在保证疗效的同时，旨在降低给药剂量，获得更佳的长期药物安全性。已公布的2/3期研究数据显示：儿童GHD患者接受12周治疗后，怡培生长激素100、120、140μg/kg/周组和重组人生长激素35μg/kg/天组（对照组）的身高增长速度分别为7.07、10.39、12.27厘米/年和11.58厘米/年。       天境生物的伊坦生长激素进展也相对较快，其治疗儿童GHD的3期研究已达到非劣效性主要终点，今年将递交上市申请。该药是基于Genexine的专利hyFc®技术开发，hyFc部分由人 免疫球蛋白D（IgD）和G4（IgG4）的一部分组成。前者包含一个柔性铰链，后者可通过新生儿Fc受体（FcRn）介导的代谢调控延长半衰期。已公布的3期临床试验结果显示：伊坦生长激素组患者的年化身高生长速率（AHV）为10.76厘米/年，而Norditropin（诺泽）组患者的AHV为10.28厘米/年。       值得一提的是，围绕伊坦生长激素药企间达成数项交易。该药由Genexine开发，2015年10月天士力子公司Tasgen（被天境生物收购）与Genexine达成协议，获得伊坦生长激素的中国权益。2021年11月，天境生物将伊坦生长激素的商业化权益授权给济川药业。       安科生物、优诺金的长效生长激素处于2期临床，其中AK2017通过采用Fc融合蛋白结合技术延长半衰期，是重组人GH同源二聚体与通过突变的人IgG4-Fc的融合蛋白。       此外，除了皮下注射生长激素，儿童GHD患者还有望迎来口服疗法。2023年11月，Lumos Pharma生长激素促分泌素受体（GHSR）激动剂LUM-201治疗儿童GHD的两项2期研究（OraGrowtH210研究和OraGrowtH212研究）达到了所有主要终点及次要终点。       总结       生长激素药物的问世给儿童生长激素缺乏症（GHD）患者带来了希望。历经60多年的发展，生长激素药物的研发取得巨大成功，已从每日一次给药实现每周一次给药的跨越。全球儿童GHD的治疗规模也随之扩大，Frost & Sullivan数据显示其2030年有望达到60亿美元。目前，我国也已批准多款生长激素药物，但长效制剂相对国外较少，而且生长激素药物的市场渗透率也比较低。不过随着生长激素纳入集采，我国将有更多的儿童GHD患者接受生长激素治疗。期待未来有更多的新型生长激素药物获批上市，造福众多儿童GHD患者。       参考资料：       1.《生长激素行业深度：长效剂型快速放量，产品出海未来可期》.青山医药笔记.2024-02-07       2.《洞察o创新｜慎思而笃行：生长激素发展历程带来的挑战与风险》.全球健康产业创新观察.2023-07-20       3.《临床需求决定研发方向：生长激素的不断进步史》.医学界儿科频道.2022-10-14       【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~