LE-SN38

一位热心股民，将创新脂质体公司告上法庭。 美国伊利诺伊州北达科他州最高法院于2010年3月31日发布的判决书详细记录了事件始末，甚至成为了因退市而淡出公众视线的NeoPharm, Inc.（下称“NeoPharm”）难能可贵的参考资料。毕竟，这家创新脂质体公司因为技术过于前沿以及生不逢时而鲜少出现在当今关于药物递送技术领域的讨论中。 根据判决书，原告在2001年10月31日至2002年4月19 日期间（以下简称“诉讼期间”）购买了被告NeoPharm普通股的人，原告认为NeoPharm、John N. Kapoor、James M. Hussey和Imran Ahmad（统称“被告”）就NeoPharm的实验药物LEP（脂质体封装紫杉醇）做出虚假和误导性陈述。法院裁定，被告的简易判决动议将部分获得批准，部分被驳回。被告的排除动议将遭到驳回，并允许被告在审判前的动议中对其方法提出任何质疑。 简而言之，股民认为NeoPharm的脂质体技术名不副实，要求公司拿出说法。 自原告购买股票到地方最高法院发布完整判决书的十年，也正是生物医药技术在探索中的十年。走过世纪之交的NeoPharm三度易名，历经重组动荡，最后仅有技术留存，供行业后来者继续研究、完善，为创新药物递送系统领域的发展提供灵感与路径指引。 诞生于脂质体技术高速发展期的新秀，一度被临床结果拖累 NeoPharm成立于1990年，于世纪之交在纳斯达克完成上市。原名为OncoMed Inc.，核心脂质体技术获得乔治城大学授权。公司成立时期正值经济、高效的抗真菌和抗癌药物脂质体产品先后投入市场，极大推动脂质体研究与发展的时期。 脂质纳米材料具有独特的亲水、亲油“两亲性”，使得在同一药物里同时添加亲油亲水药物和活性成分成为了可能。但是，科研人员也发现，脂质纳米材料“两亲性”是一把“双刃剑”，它在为载药提供了便利的同时，也增加了量产的难度。因此，脂质纳米材料制备工艺复杂，导致很难去除杂质，中间体及产品难于纯化，因而很难实现量产。也正因技术瓶颈明显，尽管NeoPharm已经有多种药物处于临床开发的不同阶段，但尚未将任何药物推向市场。 但NeoPharm坚信NeoPharm脂质体抗癌剂的市场潜力和销售前景。1998年6月，NeoPharm的 LEP（脂质体封装紫杉醇）和首款脂质体产品脂质体封装阿霉素双双启动临床试验，以验证除了减少传统抗癌疗法的副作用外，脂质体抗癌剂还可以克服化疗的多重耐药性问题。 然而好景不长。2005年至2007年三年合计，NeoPharm的营业亏损总计约9000万美元，甚至公司一度未提交2008年年终财务报告。为此，NeoPharm在2007年末开始实施重组计划，包括聘用新的管理团队、减少现金消耗并精简组织机构。 2009年NeoPharm从纳斯达克退市，并在场外交易市场上市。公司股票一度飙至每股12美元，但在2009年时仅徘徊在30美分左右。《克莱恩报》（Crain's Chicago Business）指出，自2006年该公司宣布一种被市场认为很有前途的脑癌药物的临床试验结果令人失望以来，其股价一直在稳步下跌。 另一边，新团队拼搏势头正足。2010年1月4日，NeoPharm宣布向FDA提交了一份新药研究申请，用于治疗一种致命的肺部疾病特发性肺纤维化，并声明，提交该申请对 NeoPharm 来说是一个“重要里程碑”。 NeoPharm启动的正是IL13-PE的I期临床研究，将以吸入式气雾化液体的形式注入患者肺部。公司随后在6至8个地区开展研究，招募患者32名旨在评估该药物的安全性和最大耐受剂量，以及其对晚期特发性肺纤维化患者的疗效。同年6月，FDA就授予IL13-PE孤儿药资格，用于治疗特发性肺纤维化。受此鼓舞的NeoPharm立刻启动II期临床。 2010年1月6日，NeoPharm公布了LEP（脂质体包裹紫杉醇）治疗转移性乳腺癌患者的 II 期数据。该项试验以Taxol®（即百事美施贵宝紫杉醇）为主要活性成分，在印度的5个试点进行。 其中，16名受试者（46%）肿瘤反应，包括15名部分反应和1名完全反应；10名受试者（29%）病情稳定（平均持续时间为6个周期；范围为2-10 个周期）；9 名受试者（25%）病情有进展。此外，LEP耐受性良好，仅1名受试者（3%）出现3级感觉性多发性神经病，2名受试者（6%）出现3级中性粒细胞减少症，这也是Taxol®（即百事美施贵宝紫杉醇）和 Abraxane®的两种常见毒性。此外，未观察到不良事件或预防性预用药出现的其他输液反应。  人工合成心磷脂， 专攻肿瘤治疗痛点 Neopharm的核心技术在于制备脂质体时采用了一种人工合成的心磷脂——四豆蔻酰甘油心磷脂。由于心磷脂的独特性质，它可以和它可以和亲脂性药物强烈作用强烈作用，将药物稳定地嵌在脂质体膜中，从而提高了药物及制剂在体内外的稳定性。处方中除了心磷脂外还使用了DOPC（作为脂质体制备当中常用的药用辅料）和胆固醇，药脂比大约1：18，制剂粒径150~200nm，包封率可达95%。 ● 心磷脂 Neopharm基于这一专利技术开发了4个产品：LE-SN38、LE-rafAON（反义核酸）、LEM（米托蒽醌脂质体，mitoxantrone）和LEP（紫杉醇脂质体，paclitaxel）。 ● SN-38脂质体LE-SN38 SN38是依利替康（irinotecan）的活性代谢产物，由于SN-38不能溶于常用的药用溶剂，所以无法直接给药，且作为活性代谢产物的SN-38因稳定性等原因应用一直大受限制，而将SN-38 制成脂质体之后，可以解决上述问题。 ● rafAON脂质体LE-rafAON LE-rafAON包裹的是抗c-raf的反义寡核苷酸。LE-rafAON可以抑制肿瘤产生的Raf-1 蛋白，进而抑制肿瘤生长并提高肿瘤对放疗和化疗的敏感性。 ● 米托蒽醌（mitoxantrone）脂质体LEM 米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，其抗肿瘤谱较广，临床适用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌等各类适应证，本有着巨大的应用前景。但骨髓抑制等不良反应，限制了其临床应用。Neopharm旗下的包载米托蒽醌脂质体（LEM）由冻干脂质与米托蒽醌盐（商品名为Novantrone）混合制成。该产品旨在提高游离诺凡特罗的安全性和有效性。 LEM于2001年进入临床I期，编号为NCT00024492。该试验招募了晚期实体瘤患者（40名参与者），静脉注射LEM。血液药代动力学和肿瘤观察的结果于2004年完成，起初，公司没有公布结果。后续消息显示，因LEM在体内快速释放，引起偶发性感染，临床从而宣告失败。 ● 紫杉醇（paclitaxel）脂质体LEP LEP公开的制备方法重量比为1.8∶9.0∶3.0 ∶0.1∶1的心磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂、维生素E和紫杉醇，加热溶解于叔丁醇中，然后通过0.22μm滤膜，分装并冷冻干燥。临床使用时加入生理盐水，随后水化1小时，其后将小瓶振荡十分钟，最后在水浴超声振荡器中以最大频率超声十分钟。此外，LEP需2-8℃ 保存，且配置后室温避光条件下稳定性达24小时。   尚未开花成果的“遗产”， 被卷入另一场官司 2010年时，尽管手握专利技术平台，并有临床结果尚且的管线在持续推进，但Neopharm的资金状况还是支撑不住了。原因与后来的外泌体先驱Codiak的相似：作为一种背负巨大期待的新型技术，仅仅有良好的安全性结果或是疗效中规中矩，是远远不足以填补市场需求和资本厚望的。正所谓“非正面就是负面”，何况Neopharm确实有明显失利的管线。 没过多久，Neopharm等来了自己的退场方式。 同年10月，专注于疼痛和肿瘤学的药物开发公司Insys Therapeutics（下称Insys）宣布将以反向合并的方式收购 NeoPharm，初始股票价值1.35亿美元。私人控股的 Insys 股东将通过预计于11完成的交易最终获得NeoPharm 95%的股份。此后，Insys将成为NeoPharm的全资子公司，但Insys的高管和董事将在合并完成后接替从NeoPharm辞职的领导团队，因此，合并后的公司保留Insys的名字。 Insys与NeoPharm的联系源于John N. Kapoor，他是制药业资深人士和投资者，于2002 年创立了Insys，同时还是NeoPharm董事会主席，此前关于NeoPharm的判决书上也出现过他的名字。 合并后的公司拥有专注于疼痛和肿瘤学的研发管线。最初，公司将NeoPharm针对转移性乳腺癌的管线LEP-ETU推进到的 III 期试验。与此同时，Insys还将同时致力于芬太尼舌下喷雾剂的NDA提交，芬太尼舌下喷雾剂是Insys的主打产品，已于2010年2月完成了一项III 期随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，作为突破性癌症疼痛的治疗方法。而NeoPharm技术平台的加入将有望升级Insys的舌下喷雾给药技术。 遗憾的是，NeoPharm的脂质体技术并未进一步发扬光大。而则Insys专注销售Subsys（芬太尼舌下喷雾剂）和Syndros（屈大麻酚口服溶液、Dronabinol）等产品。 2019年，Insys因涉嫌贿赂医生给病人开出让人上瘾的止痛剂——芬太尼舌下喷剂，助长阿片类药物泛滥，面临多项刑事与民事指控。经过联邦陪审团15天的审议，美国司法部5月宣布，对该公司处罚高达2.25亿美元（约合人民币15.6亿元）的罚款，前董事长和4名员工还要面临最高20年有期徒刑。这是21世纪以来，全世界第一个因为给医生巨额回扣被抓而破产的中大型药企。该案件一经曝光即备受美国各大媒体关注，频频登上报刊头条。 随后，Insys如预料一样破产，对其诉讼却还在继续。而NeoPharm领先的技术平台因“遇人不淑”，在美国陷入死寂。  十年磨一剑， 大洋彼端率先诞生“全球首个” 而NeoPharm的未竟之业，在太平洋另一端迎来曙光。 2022年1月11日，石药集团宣布其附属公司石药集团中诺药业（石家庄）有限公司开发的盐酸米托蒽醌脂质体注射液（10 ml∶10 mg）已正式获得国家药监局颁发的药品注册批件，用于治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。据悉，该产品具有完全知识产权，发明专利已在中国、美国、欧洲、日本等十多个国家和地区获得授权。此外，盐酸米托蒽醌脂质体注射液的研发获得了“国家重点研究计划”“国家重大新药创制专项”等多项国家课题的资助。 需要指出的是，NeoPharm之后，北美尚有团队采用柠檬酸梯度法，但因药物无法释放，导致没有治疗效果；不少国内企业也有尝试，但是最终都无法实现技术突破、达成工业生产。 石药集团于2004年着手进军脂质体技术领域，通过不断进行研发投入，打造了具有自主知识产权的脂质体技术平台。石药集团对米托蒽醌进行优化，重新设计工艺。采用了独特的载药、释药技术，保证了给药后纳米粒子可以有效地在肿瘤富集，并合理地释放药物，进而提高药物在肿瘤的生物利用度，从而产生显著改善的疗效和安全性，也避免了容易出现的皮肤毒性和输液反应。 大浪淘沙后，最终是石药集团率先实现了米托蒽醌脂质体的上市。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台