Peresolimab

本文梳理了近一个月（2025年1月16日～2025年2月15日）在研药物的临床试验取得积极（研发成功率升高）进展的情况，同时，对部分药物的研究情况进行简述和分析，供研发人员参考。 据统计，在检索时间范围内，共有9个药物的临床试验数据取得积极进展，其中，处于Ⅲ期临床、Ⅱ期临床研究阶段的药物分别有3和5个（表1）。这些药物涉及的适应症包括蛛网膜下腔出血、血友病A型、急性髓性白血病、肥胖、类风湿性关节炎、缺血性中风和结直肠癌等。以下对部分药物进行简介。 表1：近一个月（2025年1月16日～2025年2月15日）临床试验数据积极的药物 Mim8 诺和诺德（Novo Nordisk）近日宣布，在研长效血友病A疗法Mim8，在针对70名患有血友病A（体内有和无凝血因子抑制物）的1至11岁儿童所进行的Ⅲ期临床试验FRONTIER3中获得积极中期结果。该公司预计在2025年递交Mim8的监管申请。 数据显示，Mim8在血友病A儿童中耐受性良好且疗效显著。在FRONTIER3试验的第一部分中，血友病A患者接受了为期26周的每周一次皮下注射Mim8治疗；在第二部分中，参与者可以选择继续每周一次给药，或在剩余26周中转为每月一次给药。本次中期分析报告涵盖了试验第一部分完成时的结果，同时还分享了部分第二部分的初步数据。 在试验第一部分接受每周一次预防性治疗的儿童中，需要治疗出血的平均年化出血率（ABR）为0.53；其中，中位数ABR为零，74.3%的参与者未出现需要治疗的出血。所有携带凝血因子抑制物的血友病A儿童（n＝14）均未报告发生需要治疗的出血。完成最初26周的试验后，45%的参与者选择转为每月一次使用Mim8，而其余55%则继续维持每周一次的给药方案。与此同时，试验第一部分中患者及其护理者报告的结果数据也显示，Mim8可能降低治疗负担，并改善血友病A儿童的身体功能和生活质量。在第26周时，98%的护理者表示他们更倾向于使用Mim8而非之前的治疗，其中73%的护理者表示“非常强烈”地倾向使用Mim8。此外，与基线相比，第26周时平均身体功能得分（衡量儿童进行日常体育活动，如跑步的能力）和平均生活质量总分均呈现出积极的改善趋势。 Mim8是一种模拟凝血因子Ⅷa（FⅧa）的在研新一代人源IgG4双特异性抗体，可以连接凝血因子Ⅸa与Ⅹ。Mim8旨在为血友病A患者提供持续止血效果，可用于每周一次、每两周一次或每月一次的预防性治疗。Mim8通过皮下注射给药，其作用是连接凝血因子Ⅸa与Ⅹ，从而替代因子凝血因子Ⅷ，恢复机体的凝血酶生成能力，帮助血液凝固。 Mim8将为血友病A患者提供一种新的治疗选择，特别是在预防出血事件和给药便利性方面。然而，罗氏的Hemlibra已经在市场上建立了强大的品牌影响力，诺和诺德需要在市场营销和患者教育方面投入更多资源，以确保Mim8的成功推广。 Enobosarm Veru公司近日宣布了Ⅱb期QUALITY临床研究的积极顶线结果。研究达到了主要终点，其在研药物Enobosarm显著减少了接受GLP-1类药物治疗的受试者的瘦体质量（Lean mass）流失。根据新闻稿，QUALITY是首个在人体中评估肌肉保护剂对接受GLP-1类药物治疗的肥胖或超重老年患者身体成分影响的试验。基于这些结果，Veru公司计划向FDA申请召开Ⅱ期临床结束会议，并着手启动Ⅲ期临床试验。 QUALITY是一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机、剂量探索2b期研究，旨在评估Enobosarm（3mg和6mg）与安慰剂在168名超重或肥胖的60岁以上老年患者中的安全性和疗效，这些患者正在接受GLP-1受体激动剂Wegovy（Semaglutide，司美格鲁肽）的治疗。主要终点为基线至16周瘦体质量总量的变化，关键次要终点包括基线至16周总脂肪量、体重及通过爬楼梯测试评估的身体功能的变化。顶线疗效分析显示，该试验达到主要终点，接受Enobosarm联合GLP-1药物治疗的所有患者在16周时显示出瘦体质量总量的显著保护作用，相较于安慰剂组具有统计学意义上的显著优势。次要终点结果显示，Enobosarm联合GLP-1药物治疗在16周时，在总脂肪量减少方面优于安慰剂组。相较于安慰剂组，Enobosarm组患者中失去≥10%爬楼梯能力的受试者比例显著减少，结果具有临床意义。 Enobosarm（又名Ostarine、MK-2866、GTx-024和VERU-024，图1）是一种新型口服、每日一次的选择性雄激素受体调节剂（Selective androgen receptor modulator，SARM），此前已在5项临床研究当中接受评估，其中包括968名老年正常男性和绝经后女性，以及因晚期癌症导致肌肉减少的老年患者。 图1：Enobosarm的化学结构式 到2030年，全球肥胖和超重药物市场预计将达到1000亿美元。用于减肥的药物，如Ozempic、Wegovy、Zepbound、Mounjaro和其他GLP-1受体激动剂会导致脂肪和肌肉的显著减少。在美国，42%的老年人（>60岁）患有肥胖症，其中34%的患者还患有肌肉减少症或肌肉储备不足。因此，Enobosarm针对的是可能已经肌肉质量低（也称为肌肉减少性肥胖）的老年肥胖或超重患者，所有重要肌肉的肌肉质量进一步下降会增加肌肉无力、功能受限、行动障碍、跌倒、住院率增加和死亡率增加的风险。应该强调的是，Enobosarm可能与许多GLP-1受体激动剂减肥药物中的任何一种联合使用，不仅适用于老年或超重的高危患者，也适用于所有希望在服用GLP-1受体激动剂减肥时避免肌肉流失的超重或肥胖患者。Enobosarm与GLP-1受体激动剂的组合可能代表着数十亿美元的全球机会。 Rosnilimab 2025年2月12日，AnaptysBio公司宣布，其开发的PD-1+T细胞耗竭剂和激动剂Rosnilimab在中重度类风湿关节炎的全球Ⅱb期RENOIR临床试验中取得了积极结果，且6个月CDAI LDA响应率为有史以来最高。Rosnilimab为AnaptysBio的首发管线，也是礼来放弃之后全球范围内进展最快的PD-1激动剂抗体。与礼来Peresolimab相比，Rosnilimab活性更强。 此次试验在424名患者中进行，这些患者均为背景使用传统疾病修饰抗风湿药物（cDMARDs）的患者，其中59%为生物制剂或靶向合成DMARD（b/tsDMARD）初治患者，41%为经治患者。 主要终点：Rosnilimab在所有三个剂量（100mg每四周一次、400mg每四周一次、600mg每两周一次）中均达到了主要终点，即在第12周时与安慰剂相比，DAS-28 CRP评分从基线的平均变化具有统计学意义。 关键次要终点：在第12周时，Rosnilimab在至少一个剂量上达到了ACR20、ACR50和CDAI低疾病活动度（LDA）的关键次要终点，并且在所有剂量下均显示出数值上的优势。在第14周时，Rosnilimab在这些关键次要终点上的响应率创历史新高，69%的Rosnilimab治疗患者在第14周达到了CDAI LDA，并且在第28周时显示出持续的CDAI LDA和ACR50响应，以及28周潜在的加深的ACR70响应。 生物标志物数据：Rosnilimab在所有剂量下均显示出强大的药理学活性，包括减少PD-1high T细胞约90%、PD-1+T细胞约50%，并增加总调节性T细胞（Tregs），同时对总T细胞计数影响最小，显示出健康的免疫稳态。此外，Rosnilimab治疗的患者在整个试验期间C反应蛋白（CRP）从基线平均降低了约50%，而安慰剂组未观察到这一变化。 安全性：Rosnilimab在试验中表现出良好的安全性和耐受性，与安慰剂相比，不良事件发生率相似。 Anaptys计划在2025年第二季度发布完整的28周数据以及更多关于类风湿关节炎的转化医学数据。此外，公司还预计在2025年第四季度发布Rosnilimab在溃疡性结肠炎（UC）Ⅱ期临床试验的12周顶线数据。 去年礼来终止旗下PD-1激动剂的时候，引起市场震动，连带AnaptysBio股价大跌。如今AnaptysBio的中期数据证了自己，从目前看AnaptysBio的PD-1激动剂还是展现出了比JAK抑制剂还要优秀的数据。也让我们期待二季度的28周的数据。 【参考资料】 1. Informa数据库, 检索日期: 2025年2月21日. 2. 药渡数据库, 检索日期: 2025年2月21日. 3. 药明康德、医药魔方、学术经纬、丁香园、医药观澜、医麦客等网络公开资源. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第1期（总第148期）。