Q-1802

点击蓝字 关注我们 年度盘点 微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 年度盘点 2024 编者按：近年来胃肠道肿瘤治疗领域新药新靶点不断涌现，为患者治疗带来了新的希望。在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）上，日本国立癌症中心医院Kohei Shitara教授针对胃肠道肿瘤的新兴靶向药物进行了精彩的报告。《肿瘤瞭望消化时讯》在会议现场邀请Kohei Shitara教授对胃肠道肿瘤治疗新靶点的研发情况以及面临的问题进行了盘点。 一 致癌基因相关的热门治疗靶点 1 FGFR2[1~4] 在胃癌中，大约有3%~5%患者存在FGFR2高水平扩增，其与组织学扩散和不良预后相关。FGFR2抑制剂相关研究结果如下：在Shine研究中AZD4547与PTX对比，结果显示两组的PFS无统计学差异。Futibatinib治疗FGFR2扩增（拷贝数>10）的胃癌患者，ORR为18%。Infigratinib治疗FGFR阳性胃癌患者的ORR为25%。研究人员对FGFR靶向治疗耐药问题进行探索时发现脱靶效应或旁路机制会使缓解持续时间（DoR）缩短。 2 染色体外DNA（ecDNA）[5~7] 染色体外发现的环状DNA携带有原癌基因，其产生于染色体断裂或断裂-融合-桥接循环。可通过驱动遗传异质性、快速基因组改变（使用超级增强子）和抗性基因扩增产生肿瘤耐药。 一项在HER2阳性肿瘤患者的研究显示，ecDNA的HER2拷贝数增加，化疗联合HER2治疗可延长PFS。靶向ecDNA的治疗研究方向包括：氟、奥沙利铂能否增加复制压力、DNA损伤、破坏ecDNA的灵活性；NCT05827614研究正验证检测点激酶1（CHK1）抑制剂靶向复制压力的有效性；PARP/DNA-PK抑制剂能否破坏其结构完整性。 3 FGFR2b[8~11] FGFR2的剪接变异体有FGFR2b（上皮型）、FGFR2c（间质型），大约30%的胃癌中有FGFR2b表达。一项抗FGFR2b单抗Bemarituzumab研究显示，单药治疗ORR为18%；相比TKI很少有电解质异常，但存在可逆的角膜毒性。 FIGHT试验在胃/胃食管交界处腺癌对比了FOLFOX6联合Bemarituzumab或安慰剂的疗效，中位PFS（ITT人群：9.5 vs. 7.4个月，HR 0.72）、中位OS（ITT人群：19.2 vs. 13.5个月，HR 0.77）均有延长。两项Ⅲ期研究（NCT05052801、NCT05111626）和一项篮子试验正在进行中。 针对Bemarituzumab耐药的研究集中于FGFR2c和上皮间质转换（EMT）。FGFR2c增高与较差的OS相关。 4 EGFR[12~16] 在食管鳞癌（ESCC）中主要为EGFR1异常（胃癌为EGFR2），EGFR-TKI与抗PD-1联合研究已显示初步疗效。化疗联合EGFR抑制剂联在MET、EGFR、HER2、融合突变富集的结直肠癌患者中显示出一定疗效，但在胃癌、食管癌中却为阴性结果，在RAS/RAF突变较少的患者或在EGFR扩增或高表达的患者亚组中提示有获益。 Amivantamab是一种EGFR、MET双特异抗体，在抗-EGFR治疗后的CRC患者中显示出初步疗效。不良事件（AE）主要有输注反应、皮肤毒性、低白蛋白血症。在胃癌、食管鳞癌中，Amivantamab与化疗联合，在靶标高表达的患者中显示出高的治疗活性。 5 MET[12~16] ABBV-400（Telisotuzumab Adizutecan）是种靶向MET的ADC，在MET扩增的胃癌患者和CRC患者两项Ⅰ期研究中观察到了初步疗效。 6 胃癌全外显子（WES）的其他基因拷贝数改变[17~20] CCNE1扩增，在研药物有CDK2抑制剂INCB123667、Wee1抑制剂Adavosertib。MYC扩增，在研药物有MYC抑制剂OMO-103。KRAS扩增，在研药物有BI 3706674。      7 MTAP缺失[21~22] MTAP缺失可增加肿瘤对MAT2A/PRMT5轴的依赖。普遍存在染色体9p21的CDKN2A共缺失。肿瘤中MTAP缺失约占10~15%，在胰腺导管腺癌（PDAC）、胆道癌（BTC）、ESCC和胃癌中均有检出。MTAP缺失患者对PRMT5、MAT2A抑制剂敏感。 8 TP53[23~24]  TP53 Y220C突变位点在DNA结合域，约3%的卵巢癌患者，0.5%~1.5%的胃肠癌（胰腺导管腺癌或胃癌）患者存在此突变。在研新药Rezatapopt（PC14586）可重激活TP53的转录活性。在PYNNACLE研究中，PC14586在野生型RAS肿瘤患者中取得了30%的ORR和7个月的DOR。不良事件有恶心、呕吐、腹泻和肌酐升高。 二 非致癌基因相关的热门治疗靶点 1 Claudian[25~33] Claudian家族是种紧密连接的膜蛋白，有防御和调节通透性的作用。正常情况下，Claudian18.1在肺组织中高表达，Claudian18.2在胃粘膜中高表达。Claudian在胃癌、胃食管交界处肿瘤持续表达，在胰腺等恶性肿瘤中呈异位表达。 首个针对Claudian18.2靶点的单克隆抗体Zolbetuximab已成功上市，该药物是一种纯IgG1单克隆抗体，本身没有显示出任何细胞阻断活性。其疗效主要依赖于抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），而非Claudian18.2的直接作用。在SPOTLIGHT和GLOW研究的人群中，大于75%的患者免疫组化Claudian18.2呈2+或3+，Zolbetuximab联合化疗取得了PFS和OS的显著提高。研究者正筹备开展进一步的随机对照研究。 目前有大于30个靶向Claudian18.2的制剂正在进行临床试验，这些产品有增强型单抗、ADC、双特异药物、CAR-T等。 Osemitamab（TST001或ASKB589）是一种高亲和性Claudian18.2单抗。在早期实体瘤研究中与CAPOX联合用药ORR达到67%，与CAPOX、抗PD-1联合用药ORR达到80%。Osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX作为晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的Ⅰ/Ⅱa期研究在开展中。 CT041（satri-cel）是种靶向Claudian18.2的CAR-T细胞，在Ⅰ期Claudian18.2阳性晚期胃肠道肿瘤研究中，总ORR为39%，胃癌ORR为55%，胰腺导管腺癌ORR为20%。97%的患者发生1~2级细胞因子释放综合征（CRS），没有3级CRS。恶心发生率67%，呕吐发生率53%。 C-CAR031是一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）特异的、TGFβRIIDN装备的CAR-T细胞。在22例肝细胞癌患者中，ORR为50.0%（GPC3 CAR-T为15%）。中位DOR为7.4月。92%患者出现CRS，4 %（1例）患者出现3级CRS。 IM96是种靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T。在19例结直肠癌中ORR为26%，常见不良事件有腹泻（55%）、皮疹（70%）、黏膜炎（35%）。 CLDN/CD3双特异性T细胞Engager（BITE），同时结合表达在肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原Claudian18.2和表达在 T 细胞上的CD3，将癌细胞与免疫系统的T细胞连接起来，促进T细胞识别并杀死癌细胞。IBI研究中，胃癌患者ORR为31%，PDCA患者ORR为11.1%。QLS31905患者的ORR为11.1%。主要不良事件为CRS，胃肠道毒性。 Givastomig是种Claudian18.2 / 41BB双特异抗体，Q1802是种CLDN18.2 / PD-L1双特异抗体，已开展首次人体试验。 Claudian18.2 ADC主要有：CMG901或AZD0901是Claudian18.2单抗与微管抑制剂MMAE的偶联物；SHR-A1904是Claudian18.2单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（topo1）的偶联物；IBI343是Claudian18.2单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂exatecan的偶联物，已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。 以上研究Claudian18.2表达使用了不同的cut-off水平，并使用多种分层标志物，如肿瘤相关标志物MMR、HER2、CLDN18.2、FGFR2b、CPS等；免疫相关生物标志物包括PD-1、CD3、CD4、CD8、CD163、FOXP3、CCR8、CTLA4、TIGIT等。 2 TROP-2[34-36] Trop-2是一种在多种肿瘤中异常表达的糖蛋白。目前针对这一靶标的ADC有sacituzumab tirumotecan (sac-TMT)，已完成Ⅰ期研究。在TROP-2 ADC治疗中，Trop2表达可作为生物标志物。在TROP-2 ADC药物Dato-DXd研究中，自动成像分析标准化膜比例[膜Trop2 /总Trop2（膜+细胞浆）]可反映其表达，比例降低（细胞浆染色更多）者预后较好。 3 CEA[37~39] CEACAM5是一种与细胞粘附分化相关的细胞表面糖蛋白。在结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌中高表达。针对这一靶标的ADC有Tusamitamab ravtansine (SAR408701)、M9140。 4 B7-H3[40~41] B7-H3是种I型跨膜糖蛋白，和免疫检测点抑制分子同属B7家族。针对这一靶标的ADC有DS7300 (I-DXd)、YL201。 5 组织因子（TF）[42] TF在宫颈癌中高表达，针对这一靶标的ADC药物Tisotumab已经上市。ADC产品的研发也产生了新的问题，如耐药性。目前的研究主要集中于联合用药，如与免疫检查点抑制剂或CD47抑制剂联合用药、与受体酪氨酸激酶（RTK）治疗联合用药、与Weel或EZH1/2抑制剂联合用药、制备双特异ADC、ADC与ADC联合。 研究者说 目前在胃癌、结直肠癌、胆管癌等消化道肿瘤领域有许多新兴靶点以及相对应的靶向药物，例如，HER2靶点，当前靶向其治疗的ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd），其在抗肿瘤活性已经明确。KRAS和组织因子（TF）也是令人惊喜的靶点，不仅针对结直肠癌有效，对其他类型的肿瘤也显示出潜力。当前TF和其他靶点的联合用药已经在结直肠癌等临床试验中得到了验证。对于p53突变型结直肠癌，KRAS和Trop靶点的检出推动了化疗与靶向治疗的联合用药研究。此外，在胰腺癌中，KRAS抑制剂也展现出显著的疗效。除了述药物外，还有许多针对新靶标的药物正处于研发阶段，这标志着该领域正在蓬勃发展。 同时，上消化道肿瘤的其他靶点，如靶向Claudian18.2的药物——Zolbetuximab已上市，针对该靶点的CAR-T、高特异性药物、ADC药物等也正在各类患者中进行研究。对于HER2扩增，即使不是过表达，也可以作为靶标，目前已有多个相关试验正在进行。此外，肿瘤中MTAP缺失约占10%~15%，在PDAC、BTC、ESCC和胃癌中均有检出，这也是一个令人惊喜的靶标，其对PRMT5、MAT2A抑制剂表现出高度敏感。最后，TROP-2、CCR家族、B7-H3及组织因子等许多分子也被确认为新的治疗靶标。总之，我们期望针对上消化道靶标的创新疗法能够显著提升患者的治疗效果，为患者带来更佳的预后。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]JOGO T ,et al.CCR 2020 [2]Calenacci DVT et al. 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