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项与 JNJ-69086420 相关的临床试验A Phase 1 Study of JNJ-69086420, an Actinium-225-Labeled Antibody Targeting Human Kallikrein-2 (hK2) for Advanced Prostate Cancer
The purpose of this study is to determine the recommended Phase 2 dose(s) (RP2D[s]) of JNJ-69086420 in Part 1 (Dose Escalation) and to determine safety and preliminary signs of clinical activity at the RP2D(s) in Part 2 (Dose Expansion).
100 项与 JNJ-69086420 相关的临床结果
100 项与 JNJ-69086420 相关的转化医学
100 项与 JNJ-69086420 相关的专利(医药)
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项与 JNJ-69086420 相关的新闻(医药)最近几年,靶向放射性药物(targeted radiopharmaceuticals)赛道势头火热,吸引大型制药公司和投资者纷纷涌入。
与其他癌症疗法相比,放射性药物有其独特的优势。这类药物通过“粉碎”DNA达到杀伤肿瘤细胞的目的,这种作用机制最大限度地减少了耐药性,并带来了丰富的联合治疗机会,特别是与免疫疗法的联合。此外,放射性药物是真正能够实现诊疗一体化的药物,在使用治疗性同位素之前或者同时,可以使用诊断性同位素确定患者的肿瘤位置和治疗情况,这种方法改善了患者选择及给药准确性。靶向放射性药物还扩大了可成药靶点的范围,一些放射性同位素非常有效,即使是低表达的靶点也可能吸引足够的放射性分子来摧毁癌细胞。
这些优势,叠加诺华两款明星靶向放射性药物——Lutathera和Pluvicto强大的疗效数据及市场表现,触发了这一赛道数十亿美元的biotech收购(下表),其中包括了核药赛道全球领导者诺华的多次加码。
尽管靶向放射性药物的开发仍有多项挑战需要克服,例如,由于不可阻挡的放射性衰变,放射性药物很难生产及配送,因此确保可靠的同位素供应并非易事;此外,产业下游缺乏核医学专家和治疗设施来管理放射性药物,一些医院在管理放射性生物废物方面也面临挑战,但靶向放疗的发展为改善癌症治疗带来了全新的机会。
靶向放射性药物(也被称为放射性配体疗法、RDC等)与ADC同属偶联药物,结构相似,一般包含四部分:放射性同位素(radioisotope)、螯合剂(chelator,负责稳定或“笼化”放射性核素,以防止核素在到达目的地之前伤及无辜)、靶向配体(负责精准识别和结合肿瘤靶点)及连接子(linker,负责连接靶向配体和螯合剂)。这样的结构为开发者提供了巨大的创新空间。越来越多的公司和机构开始研究多种排列及组合。
“创造一款好的靶向放射性药物,与其说是科学,不如说是艺术。”Advanced Accelerator Applications前CMO Germo
Gericke说道(2017年,诺华以39亿美元的价格收购Advanced Accelerator Applications,获得了放射性配体药物Lutathera和相关技术平台)。
β核素之外
诺华的Lutathera和Pluvicto分别于2018年和2022年获得批准,两者都使用了同位素lutetium-177以产生β粒子。在晚期疾病患者的III期试验中,Lutathera和Pluvicto相对于标准治疗显著提高了总生存期。最近,在NETTER-2试验中,Lutathera联合octreotide一线治疗新诊断的胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)将死亡或进展风险降低了72%。Pluvicto同样收获了好消息:在化疗前使用,使放射学无进展生存期增加了一倍以上。诺华预计将在2024年申请额外批准Pluvicto治疗早期疾病。预计Pluvicto每年的最高销售额将超过20亿美元。
诺华现在希望将这些药物以及更广泛的放射性药物产品线扩展到更多的肿瘤和疾病阶段。一些其他公司也同样看到了靶向放射性药物赛道的机会,近两年,多家公司获得了最新融资。
许多下一代放射性药物采用了发射α粒子的放射性核素。α粒子具有传能线密度(Linear
Energy Transfer,LET)高、电离辐射效应大、细胞杀伤效率高和射程短的特点,通常在组织中穿透距离约40-100 μm(<10个细胞直径)。α粒子的高LET可使肿瘤细胞核中的DNA双螺旋链断裂而引起细胞凋亡,并且所需放射性剂量较低,数个穿过细胞核的α粒子足以杀死细胞,且由于射程短,不会伤害附近的健康细胞(β粒子LET远低于α粒子,但穿透力高于α粒子,其在生物组织中可穿透几百个细胞,发挥交叉火力效应,可破坏并消灭邻近的癌细胞)。对β放射性治疗药物产生“抗性”的患者可能会受益于α放射性治疗药物。
一些与Lutathera和Pluvicto具有相同靶点的α放射性治疗药物目前取得了不错的开发进展,例如RayzeBio公司(已被BMS收购)靶向SSTR2的RYZ101(核素为actinium-225,III临床)、Fusion Pharmaceuticals公司(已被AZ收购)靶向PSMA的FPI-2265(核素也为actinium-225,II/III期临床 )。actinium-225(Act-225)也在拜耳、Convergent Therapeutics和Actinium Pharmaceuticals的临床项目中发挥作用。此外,诺华最新收购Mariana
Oncology,也收获了基于Act-225的先导项目MC-339。
α粒子的另一个优势在于它能够利用免疫系统,这对于持久的抗癌效果至关重要。用任何一种电离辐射照射肿瘤细胞都会产生新抗原,这可能会使肿瘤对免疫疗法敏感。与低能的β粒子相比,α粒子的短程高能量打击使其成为更好的新抗原“产生器”。
α放射性治疗药物的另一个潜在优势是方便:接受Lutathera或Pluvicto治疗的患者必须在治疗后至少一周内远离孕妇和儿童,因为Lu-177的半衰期为一周,并且会发出β和γ射线,这两种射线都比α粒子传播得更远。
据医药魔方NextPharma®数据库,虽然目前还没有使用Act-225或Pb-212的靶向α放射性药物获批上市,但已有超70个管线在研,其中20多个项目已经进入临床开发阶段。
“尽管业界对α放射性药物展现出巨大的热情,但目前的人类数据并不多。” MSKCC的Jason Lewis教授警告说。在不久前的ASCO年会上,强生公布了其基于Act-225的前列腺癌候选药物JNJ-69086420的I期数据,结果显示,57例接受治疗的患者中,有4名患者因治疗相关不良事件而死亡,同时在先前接受了大量治疗的患者中,出现了“深刻而持久”的反应。
“对于Act-225来说,长期的安全性仍然没有定论。”Germo Gericke说道。
α同位素之战:Act-225 or Pb-212
一个与Act-225相关的主要担忧是刺激衰变:该同位素衰变成几个“子”同位素,释放出更多的α射线。这可能会增加效力,但如果这些“子”同位素逃离肿瘤环境,也可能带来安全风险。RayzeBio在2023年发布了RYZ101剂量学亚研究的成像数据,表明大部分α辐射仍留在肿瘤内。虽然令人放心,但这些数据仅来自少数患者。此外,Act-225及其子代仅在其衰变链的某些点释放成像(γ)射线,因此其活动难以精确测量。
lead (Pb)-212另一种受行业追捧的发射α粒子的放射性核素,其衰变链更“干净”,只发射一个α粒子,因此杂散辐射的风险更小。它还可以与适合成像的发射γ射线的同位素Pb-203配对。在成像和治疗中使用相同的元素可以确保匹配的生物分布。使用不同的元素意味着你不知道你看到的(吸收)模式是否与治疗完全相同。不过,Pb-212
11小时的半衰期给物流和运输带来了巨大的挑战。Act-225需要超过10天的时间才能衰减到初始数量的一半,但这给废物管理带来了更大的负担。
Pb-212的支持者认为,其快速衰变带来的短暂高能冲击可能增强了这种同位素使免疫系统敏感的能力。由于Pb-212的清除速度很快,肿瘤浸润淋巴细胞可以聚集在一起发挥作用,而不会像使用Act-255那样受到长期辐射的损害。有临床数据显示,单次注射Perspective Therapeutics的MC1R靶向黑色素瘤候选药物([212Pb]VMT01)后,肿瘤浸润淋巴细胞(包括CD8 T细胞)显著增加,该候选药物也正在与BMS的PD-1抗体Opdivo联合进行测试。
临床前研究显示,将一系列靶向放射性药物与检查点抑制剂相结合,总生存期获得改善,但相关临床数据还不完善。
核素供应也影响了Act-225与Pb-212的竞争。几年前,Pb-212比Act-225更难获得,这也帮助解释了为什么基于Act-225的候选药物进展更快。后来,形势发生了变化。生产Act-225需要专门的设备,如回旋加速器或核反应堆,需要一个单独的供应链,BMS和RayzeBio的III期试验RYZ101最近因Act-225短缺而推迟。开发商们正在疯狂签订供应协议,一些公司则选择直接收购相关供应商。Pb-212供应方面,包括Orano Med、Perspective和Artbio在内的公司已经开发了自己内部(in-house)的Pb-212生成方法。
FDA似乎对于α放射性药物持开放态度。2024年2月,RadioMedix和Orano Med基于Pb-212的GEP-NET候选药物AlphaMedix(II期临床)成为首个获得FDA突破性疗法认定的靶向α 放射疗法。FDA还授予了Perspective Therapeutics基于Pb-212的神经内分泌肿瘤候选药物(I/IIa期临床)快速通道资格认定。
进化的配体设计
过去几年,靶向放射性药物的配体设计也在不断发展。
Convergent Therapeutics的联合创始人兼CSO Neil Bander解释说:“我们需要将同位素半衰期与靶向药物的动力学相匹配。”衰变较慢的同位素更适合于停留时间较长的配体,比如抗体;寿命较短的小分子或小肽更适合与快速衰变的同位素匹配。
配体和靶点如何相互作用也影响同位素的选择。举例来说,Convergent的II期前列腺癌候选药物(225Ac-J591,靶向PSMA)将全尺寸抗体rosopatamab与缓慢衰减的Act-225连接起来。由于靶向PSMA会内化抗体及其偶联核素,因此,Act-225的多步衰变链更有可能被控制。
全尺寸的抗体特异性强,但尺寸及持久力可能是一个缺点:放射性同位素不应该停留太久。相对较小的肽结合了抗体的特异性及靶向亲和力,同时具有更强的肿瘤细胞穿透性及更快的清除。现在,很多公司在尝试定制肽,以实现靶点亲和力、肿瘤穿透、载荷负载能力及清除特性的最佳组合。其中,限制肾脏积累尤为重要:肾脏倾向于重吸收氨基酸,这有可能导致放射性同位素的积累。包括3B在内的公司已经找到了避免肾脏吸收肽的方法(FAP靶向肽技术),肽可以通过尿液排出体外。该公司的技术已经授权给Fusion、Debiopharm和诺华。其他一些肽设计也在发展,包括大环肽(比线性肽具有更好的稳定性和药代动力学,代表性公司PeptiDream与诺华也达成了合作,被诺华收购的Mariana Oncology也在开发大环肽)、双环肽(代表性公司Bicycle Therapeutics已经吸引了拜耳和诺华等公司)等。
小分子在放射性疗法的复兴中也占有一席之地。Radionetics正在探索靶向GPCR的小分子与同位素的结合。公司生物学高级副总裁Ana Kusnetzow说:“小分子与多肽之间的差距正在缩小。”
更多靶点
随着同位素和靶向配体的发展,用于靶向放射性药物开发的靶点范围也不断扩大,远远超出了SSTR2和PSMA。
在许多癌症中表达的FAP引起了制药界的兴趣。FAP并不存在于癌细胞本身,而是存在于周围的组织中。诺华肿瘤开发全球主管Jeff
Legos表示,杀死真正的癌细胞“可能需要一些交叉火力”。他认为Lu-177的远距离β射线是理想选择。2022年,诺华从Clovis Oncology收购了基于Lu-177的FAP靶向资产,目前处于I/II期临床。
Ariceum正在开发一种靶向PARP的放射性药物,用于治疗复发性胶质母细胞瘤。由于PARP恰好位于细胞DNA的顶部,所以短范围的辐射是理想的选择。这类辐射也会降低损伤大脑中邻近神经元的风险。Ariceum将PARP抑制剂(本身是一种有效的抗癌药物) 附着在放射性碘-123上,碘-123可以发射超短程俄歇电子(Auger electrons)和γ射线。PARP酶位于俄歇辐射的范围内,并且在DNA损伤时会上调。因此,以辐射损伤DNA应该会导致更多的PARP表达和更多的同位素结合,就像一个连锁反应。该公司计划于2024年6月在英国开始I期试验。
俄歇电子是无辐射跃迁引起的低能电子,其作用范围远低于α粒子与β粒子,可直接定位病灶部分而不损伤周围的细胞。迄今为止,工业界对俄歇电子的兴趣不如α粒子与β粒子。但伦敦国王学院放射生物学专家Samantha Terry认为,俄歇电子可能在未来的治疗中占有一席之地。虽然俄歇电子不太可能对大肿瘤有帮助,但可以对最顽固的癌细胞进行有针对性的“最后一击”,清除癌症的最后残余。
在放射性药物管线中,还有很多其他靶点,如Carbonic anhydrase IX(代表性项目:TLX250)、GRPR(代表性项目:177Lu-NeoBOMB1、212Pb-DOTAM-GRPR1)、CXC4(代表性项目:90Y-pentixather)、KLK2(代表性项目:JNJ-69086420)、nectin 4、glypican-3、melanocortin 1 receptor、delta-like ligand 3等。
Orano Med的CEO
Julien Dodet说:“这可能只是一个开始。α辐射如此强大,以至于只需要少数分子到达癌细胞就可以消灭它。这有望大大拓宽潜力靶点的范围,包括低表达的靶点。”
障碍
尽管已有一些下一代放射性药物获批上市,但这类疗法也将面临一些独特的“后勤”挑战。同位素供应、大规模生产、在同位素衰变时间内交付给患者都需要相当的专业知识、设施和协调。诺华的4个放射性药物生产基地使其每年可以生产25万剂Pluvicto。但即使是这家资源丰富的制药巨头也面临着产能挑战。用一位生物技术公司CEO的话说,其他规模较小的开发商希望诺华可以“铺设一条其他人可以驾驶的高速公路”。
不过,诺华当前只销售两种下一代放射性药物,都使用相同的放射性同位素。其他的放射性同位素则需要不同的配送和处理基础设施。例如,使用短寿命Pb-212的产品必须在靠近治疗中心的地方生产,并且由于发射强烈的γ射线,需要大量的屏蔽。医院和治疗中心必须将基于Act-225的产品废物储存100天(根据指南要求安全的同位素储存至少达10个半衰期),病人可能需要在医院待更长时间。
另一个复杂的问题是,放射性药物必须由训练有素的核医学医生管理。这类医生目前资源并不充分。Lutathera和Pluvicto的成功吸引了更多的受训者,但是肿瘤学家和核医学专家之间需要协调是另一个挑战(他们可能在不同的site或机构工作)。
一些公司,如Y-mAbs正在开发可能有助于解决这些问题的方法。Y-mAbs的两步骤放射性药物技术授权自MSKCC和MIT,用基于抗体的四聚体“预涂”肿瘤细胞,这些四聚体结合靶点,然后分解。未结合的片段被迅速排出体外,结合的组分就像“分子魔术贴”一样,吸引在第二步中递送的螯合剂-同位素复合物。第一步的预涂工作由肿瘤学家操作,因为不涉及放射性。第二步需要核医学专家操作,过程将比Lutathera所需的5或6小时输液更快,因为只涉及“笼化”的放射性同位素。此外,由于大部分配体复合物在同位素注入之前就被排出体外,因此放射性预计不会持续太久。“对于Lutathera,配体-螯合剂在工厂与Lu-177结合,并以偶联物的形式运输。在我们的病例中,这种组装发生在病人体内。”Y-mAbs
CEO Michael Rossi说道。
Y-mAbs的基于Lu-177的GD2(存在于一系列转移性肿瘤中)靶向项目目前处于I期临床,用于治疗小细胞肺癌、黑色素瘤和肉瘤。
新的治疗支柱
下一波获批放射性药物可能会与Lutathera或Pluvicto采用同样的靶点和/或同位素,但有逐步的改进,如更方便的剂量,疗效的改善等。
除此之外,该领域的支持者正押注使用更广泛放射性同位素、配体和靶点,治疗更广泛疾病类型和阶段的新型放射性药物。产业参与者们认为,下一代放射性药物可能会成为肿瘤治疗的新支柱。
2013–2026全球核医学市场预测
据Evaluate预测,到2026年,放射性药物疗法的年销售额预计将超过60亿美元。算上诊断试剂,这个数字要翻了一番。这就是投资者不断涌入的原因。同位素供应商及放射性药物开发商ITM本月刚刚宣布完成1.88亿欧元最新融资,去年6月5日,该公司也宣布了2.55亿欧元的融资。
未来,携带Act-225或Pb-212的放射性药物的获批将为这个已经因投资者兴趣、并购和许可交易而高涨的领域提供进一步的动力。
“这仍然是一个年轻的行业,未来还有更多机会。” 3B Pharmaceuticals的核医学和成像负责人Christiane Smerling说道。
备注:文中图表均来自Nature。
参考资料:
[1]Precision radiation opens a new window on cancer therapy(来源:Nature)
[2]《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》
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当地时间5月31日,2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在芝加哥正式拉开帷幕。作为肿瘤界最重要的行业盛会之一,ASCO年会聚集了最前沿且最广泛的肿瘤研究进展,堪称全球肿瘤新药开发的风向标。从炙手可热的PD(L)-1肿瘤免疫治疗,到全面崛起的ADC疗法,ASCO年会记录了一个又一个重磅药物的蜕变历程,也见证了肿瘤治疗的临床变革。
如今,在各项新技术、新理念、新靶点的同频共振下,ASCO年会呈现的突破性进展愈发多元化,也预示着癌症治疗的更多可能性。譬如近几年颇为火热的核药赛道,以“核药”为关键词搜索,出现在本届ASCO年会上的摘要数量较上年明显增多,尤其放射配体疗法(RLT)相关的临床研究频频亮相。
这当中,以诺华的RLT产品Pluvicto(177Lu-PSMA-617)最为亮眼。在ASCO大会上,诺华更新了III期临床研究PSMAfore的数据OS及生活质量数据,展现出OS获益趋势和患者疼痛缓解、生活质量提升。诺华计划在今年递交PSMAfore的FDA申请,有望革新前列腺癌临床治疗格局。
从融资热到BD潮,RLT赛道热潮涌动
任何一个新兴赛道的爆发都不会一蹴而就,需要多年的沉淀积累,“核药”赛道同样如此。从医学诊断到放疗,再到RLT,核药的临床应用已经走过几十年的发展历程。而在RLT明星产品Lutathera(177Lu-dotatate)和Pluvicto不俗商业表现的带动下,核药赛道迎来了高光时刻,成为投资界和产业界的“新宠儿”。
据医药魔方投融资MedAlpha数据库显示,自2017年起,海外核药领域的投融资事件便显著增多。这一年,全球首款RLT药物Lutathera成功获得EMA批准上市,标志着放射配体疗法新时代的开启。到了2020年,这一赛道迎来了融资热潮,获得融资的项目数量较上年翻了一番。
2021年,该赛道热度攀升至巅峰状态。海外投融资领域迎来了爆发式的增长,全年融资总金额高达33亿美元,同比激增了9倍之多。这股投资热潮不仅在海外盛行,还迅速蔓延至国内。相较于上一年,2021年国内融资事件数量实现了显著的增长,甚至翻了两番有余。
全球核药投资趋势图
尽管2022年的资金环境变化让全球生物医药Biotech公司的融资都变得困难,核药赛道在一级市场吸引投资的力度也有所回落,但是由MNC主导的产业界RLT资产BD并购潮开始接力,尤其是2023年以来密集发生的RLT项目交易合作以及并购案,使得业界对RLT疗法的关注度持续高涨。
2023年以来MNC达成的合作/收购情况
在研发投资预期持续攀升的背景下,RLT赛道的故事还在精彩演绎中。不过,需要警惕的是,RLT赛道仍然遍布荆棘,就在上月,强生RLT疗法JNJ-69086420在I期研究中传来4例患者死亡的不利消息,直观暴露出RLT药物的开发难度。研发成功的放射配体疗法药物,例如Pluvicto,都是融合药学、辐射剂量学、辐射生物学等多个学科的精益求精的产物。
高瞻远瞩,诺华持续引领RLT赛道创新
制药巨头对RLT的青睐在如今看来似乎成为普遍现象,而诺华绝对是其中布局最早、扎根深厚的巨头之一,其一举一动都颇具前瞻性。早在2017-2018年核药还没有像今天这样备受追捧时,诺华就斥资60亿美元收购Advanced Accelerator Applications(AAA)及Endocyte,拿下包括Lutathera以及Pluvicto、255AC-PSMA-617在内的多个核药资产。此后,诺华加快了布局节奏,2021年至今在RLT上发起交易并购的合作潜在金额累计超65亿美元。
诺华在RLT领域的代表性合作以及并购事件
新药开发存在高度不确定性,能够吸引资本的关注并且成为MNC巨头竞相追逐的标的,说明RLT的临床价值和商业化前景已经相对明朗,而业界对于RLT临床价值和商业化价值的认知也是得益于诺华拳头产品Lutathera和Pluvicto的推动。
作为全球首个获批上市的治疗用多肽放射配体疗法,Lutathera的推出无疑具有里程碑式意义,因为它让放射性同位素递送至肿瘤细胞,进而杀灭肿瘤细胞这一理念真正成为现实。
回归到临床价值上,Lutathera也展现出了优越的治疗效果。最新的III期NETTER-2研究结果显示,相对大剂量长效奥曲肽,Lutathera联合长效奥曲肽一线治疗能够将生长抑素受体(SSTR)阳性高分化2级和3级晚期胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NETs)患者的中位无进展生存期延长近3倍,达到22.8个月,疾病进展或死亡风险降低了72%。
头顶FIC光环,Lutathera商业表现备受业内关注。从结果来看,Lutathera不负众望,交出了不错的成绩单,上市以来累计带来销售收入超过21亿美元。
相比Lutathera,Pluvicto的强势崛起吸引了业内最为火热的瞩目。它的获批上市标志着放射配体疗法用于治疗前列腺癌这类更常见的肿瘤。
Pluvicto于2022年3月获得美国FDA批准上市,用于治疗既往经雄激素受体途径抑制剂(ARPI)和紫杉烷化疗进展且前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成年患者,是全球首款靶向PSMA的放射配体疗法。它的成长速度十分惊人,上市9个月就以2.71亿美元的销售额打下漂亮开局,次年销量无限逼近10亿美元(9.80亿美元,+261%)。今年开年第一季度,Pluvicto增长势头依然强劲(+47%),营收高达3.1亿美元,提前卡位“重磅炸弹药物”一席。
这一成绩的达成,离不开Pluvicto极高的临床价值。支持Pluvicto获批上市的,是第一个III期VISION研究,该研究纳入的主要是接受过ARPI治疗和紫杉烷化疗失败后的mCRPC患者,在标准治疗的基础上加用177Lu-PSMA-617相比标准治疗显著延长了rPFS(中位rPFS:8.7 vs 3.4个月)和OS(中位OS:15.3 vs 11.3个月),降低38%死亡风险和60%影像学进展或死亡风险。
之后Pluvicto不断向前列腺癌早期进军。2022年ESMO发布了III期PSMAfore研究结果,研究显示,与换用另一个ARPI相比,Pluvicto在未经化疗的mCRPC患者中展现出超过两倍的影像学无进展生存获益(中位时间:12.0个月 vs. 5.6个月);针对不良事件的分析显示,Pluvicto的安全性更优,3-4级不良事件(33.9% vs. 43.1%)和严重不良事件(20.3% vs. 28.0%)的发生率均低于ARPI组。毫无悬念,Pluvicto将成为mCRPC患者一线治疗新选择,再次彰显了放射配体疗法的临床治疗潜力。
mCRPC具有高度侵袭性,整体预后较差,患者中位生存时间仅为17.5~34.7个月,ARPI目前是mCRPC的标准疗法,但患者接受治疗后仍然会出现快速耐药,导致疗效大打折扣。而Pluvicto明确的获益结果,不仅为疾病进展后患者群体带来更优效的治疗选择,也有望改变mCRPC临床治疗规范。
众所周知,放疗是肿瘤治疗中至关重要的手段之一,临床使用频率仅次于手术,在中国约一半以上的癌症患者需要接受放射治疗。但由于放疗的全身暴露易导致安全性问题,而且对于晚期转移患者而言,放疗不能广泛射杀每个肿瘤细胞,因此也存在疗效不佳的现状。
放射配体疗法的独特之处就在于放射性粒子有了靶向性,理论上可以避免传统放疗的局限性。现阶段,虽然还不能完全确定放射配体疗法对于更广泛的肿瘤治疗适配性,不过Lutathera与Pluvicto临床表现的确可以通过RLT机制完美诠释。而且,基于RLT疗法与免疫检查点抑制剂、抑制DNA修复的“合成致死”概念存在机制协同作用,其联合用药潜质也有望进一步挖掘。
由于RLT的分子结构特点是将具备“导航”作用的精准靶向分子(单抗或多肽/小分子)和负责显像或治疗肿瘤的放射性同位素通过连接子偶联而成,正如ADC一样可以通过不同的分子组合设计实现产品特性的改良或者迭代。基于RLT药物这一特点的理解,诺华在2021年以后开始针对靶点、配体、核素以及技术平台进行更加多元化的布局探索。
例如,在靶点方面,除了SSTR和PSMA,诺华还重点押注了胃泌素释放肽受体(GRPR)、成纤维细胞激活蛋白(FAP)这类表达更广泛的靶标。它们在多个癌症类型中都异常表达,有望适用于更多的肿瘤治疗,目前相关候选产品已经进入I/II期临床。此外,诺华还重仓RLT疗法适配性更高的理想配体多肽,尤其双环肽,为了鉴定和优化出高亲和力、高特异性的环肽,2023年引入Bicycle的噬菌体展示技术平台,助力靶向多肽放射配体疗法的开发。
层层进阶下,诺华也实现了规模化的RLT产品管线储备,其适应症颇为广泛,涵盖乳腺癌、脑胶质瘤、结肠癌、肺癌、胰腺癌等癌种。
诺华部分在研RLT管线
巨头级别的制药企业往往都有鲜明的标签属性,诺华也不例外。放眼整体产品管线,聚焦前沿创新已经成为诺华的形象标签。当然,对放射配体疗法的不吝投入只是其对前沿技术孜孜追求的一个缩影,诺华还同时搭建起化学疗法、生物疗法、xRNA疗法、基因和细胞疗法技术平台,全面增强创新策源能力,以推出更多开拓性疗法。
首个RLT“重磅炸弹”的背后
通常来说,一个好的分子设计是药物开发成功的一半。对于RLT来说,这一点至关重要,稳定性、精准靶向性以及高效性都需充分融入设计理念中。回过头来看,Pluvicto能取得突出疗效和安全性优势离不开“有心为之”的优秀设计。
由于RLT疗法需要在配体的指引下锁定位置,然后释放辐射能量,破坏肿瘤细胞。因此,靶点在肿瘤组织中的分布情况直接影响疗效,同时选择性越高,潜在的副作用也会越小。不难看出,Pluvicto能够脱颖而出,很重要的因素在于具备高选择性。PSMA在90%转移性前列腺癌患者中都高度表达,而在正常组织中表达水平较低。这一特质也赋予了Pluvicto较高的选择性,在精准射杀前列腺癌细胞的同时,也能保持对周围健康细胞较小的损害。
核素是放射配体疗法的源动力,Pluvicto的成功很关键的一点在于使用了放射性粒子Lu-177。如果核素辐射能量太高,辐射距离太长,会不分敌我射杀细胞。而Lu-177有着最佳的辐射能量和辐射距离,以及合适的半衰期,能够有效杀伤肿瘤细胞且不会伤及正常细胞。
不过,合适的核素往往半衰期较短,只有几天时间,需要现用现制,这对企业的生产和配送能力提出了严苛的要求。此时,规模效应就是一个竞争优势。诺华显然做到了这一点。
今年初,除现有的美国新泽西州米尔本、西班牙萨拉戈萨和意大利伊夫雷亚3个生产基地外,位于美国中心位置的印第安纳波利斯基地已经获得FDA批准投产使用,毫无疑问这将大大推动Pluvicto的临床使用与放量。与此同时,诺华还组建了一支专门负责物流的团队,目的就是为放射配体疗法药物的稳定供应保驾护航。
为了能给医疗卫生机构、医生及患者提供更优质的服务,诺华推出了一套服务医疗卫生机构、医生以及患者的系统和产品,包括帮助医疗卫生系统建设、药物预订、物流追踪、RLT技术支持、医学教育培训等,加速市场可及。
从开发出高临床价值的新药,到确保源源不断的生产和供应,再到提供全方位的医患服务,在诺华的步步为营下,Pluvicto也修炼成了“重磅炸弹”模样。
作为行业的开拓者和领先者,诺华在全球布局RLT的同时,更是在中国这个最具战略意义的市场中进行持续且大量的开发和探索。
秉持“承诺中华”这一宗旨,诺华聚焦引进、研发、生产以及市场拓展这四大方向发力。据CDE官网信息,诺华在中国已启动多例涉及全球同步研发的前线RLT疗法管线产品的注册临床研究;除了创新药物的引入,2023年12月1日,诺华和浙江海盐政府宣布在浙江省设立全新生产基地,预计2026年底实现投产,以保证中国RLT药物的生产产能与供应。同时,诺华致力于将推进核医学产业标准化发展的经验带到中国,推动中国放射性药物行业发展及政策落地,助力中国核医学及核医疗产业高质量发展,并提升肿瘤诊疗一体化先进疗法的可及性,使患者改善生活、延长生命。
总结
创新无止境,从前瞻性布局RLT赛道,到推出划时代意义重磅产品,并且全力搭建核医学生态圈,诺华敢为人先,不断突破创新边界,凸显出领拓者的硬核实力,持续引领着RLT赛道的进阶之路。相信随着以诺华为代表的创新力量不断涌入,未来这一赛道将迎来更多可能性。
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正文共:1815字 4图预计阅读时间:10分钟2024年5月21日,礼来掷重金与Aktis Oncology——一家拥有新型微型蛋白技术放射性药物平台的biotech,达成合作协议。据新闻稿披露,双方协议金额最高可达11亿美元,礼来将获得一系列明确靶标的放射性药物和诊断产品的权利。在此之前,包括诺华、拜耳、强生、BMS、阿斯利康、默沙东、强生等一众MNC均通过并购、引进、股权投资等方式入局核药。MNC再次出手核药,正是应了之前文章中提到的一个观点:核药已成MNC管线布局新风向(点击查看原文)。不过平心而论,核药并非易得的果实,MNC布局核药,能不能上市还真不一定。014名受试者死亡近日,强生在ASCO会议上首次公布了其放射性配体疗法JNJ-69086420(JNJ-6420)用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的I期研究数据。JNJ-6420 是首款靶向hK2的放射性配体疗法。其中,hK2指的是人组织激肽释放酶2(human kallikrein 2)——一种在前列腺组织中表达的蛋白,在前列腺癌细胞中表达水平较高,在其他部位的表达受到限制。借助hK2抗体的靶向功能,JNJ-6420 能够特异性地与前列腺癌细胞表面的hK2蛋白结合,向前列腺癌细胞发射高能短程α粒子225Ac。根据ASCO官网口头摘要信息,此次公布的这项I期剂量爬坡试验的受试者均为经大量预处理、但未经生物标志物筛选的mCRPC患者,且这些患者在入组前至少接受过一种雄激素受体途径抑制剂治疗。试验通过静脉注射的方式,剂量探索范围从50毫居里(mCi)递增到400μCi,每8-12周给药一次。截至2024年1月5日,在这项I期临床试验中共有67名患者接受了≥1次 JNJ-6420的治疗。但从此次披露数据来看,JNJ-6420的安全性并不如意。据悉,在整个试验中,共有9名患者因治疗相关不良事件(TRAEs)放弃治疗,并有4名患者因TRAE导致死亡。完整数据显示,其中两名患者的死亡与间质性肺病(ILD)有关,一例与COVID-19引起的呼吸衰竭有关,另一例与食欲减退及低血压有关。ILD是肿瘤治疗中常见的不良事件,它会导致肺组织逐渐疤痕化。患者初步表现为呼吸困难、咳嗽、疲劳等症状,严重时危及生命。摘要中提到,目前有9%的受试者出现了ILD,且所有ILD的情况均发生在实施肺功能监测之前累积剂量达到或超过500 μCi的患者中。另外,在初步研究中,研究人员对57名接受过≥150μCi JNJ-6420患者的治疗效果进行了分析。其中,约2/3的患者经历了3级或更高级别的因治疗导致的不良事件(TEAEs,包括血小板减少症、间质性肺病、淋巴细胞减少症、白细胞减少症),且有近1/3的患者经历了严重TEAE。从积极的角度来看,目前JNJ-6420已经初显有效性,并展现出显著且持久的生化和影像学反应。根据摘要披露信息,在所有57名接受≥150μCi JNJ-6420的患者中,有一半患者被观察到前列腺特异性抗原水平下降50%。在中期分析时,客观缓解率(PR)为12.5%,且有1例患者表现出完全缓解,疾病控制率(DCR)达到28.1%。02JNJ-6420:潜在FIC安全性是一款药品上市的重要门槛之一,JNJ-6420在当下试验方案中的表现显然不达标,需要进一步调整试验方案。在之后的ASCO会议现场,强生将继续公布更多关于JNJ-6420相关试验数据。回到JNJ-6420这款药本身,上文提到过,JNJ-6420为靶向hK2的α放射性配体疗法。从靶点上看,hK2是实实在在的小众靶点。根据智慧芽数据库,目前并未有相应靶点产品上市。处于临床阶段的,除了JNJ-6420外,就仅有由Vidac Pharma Ltd.研发的一款小分子药物,目前处于临床II期阶段。此外,这款药的同位素为锕-225 (225Ac),属于α放射性核素。在核药的研发历史上,β放射性核素一直处于领先地位,包括诺华的Pluvicto和Lutathera均选择了177Lu——β放射性核素。直至2013年,全球首个α放射性核素药物(氯化镭223)才获FDA批准上市,用于治疗前列腺癌骨转移。从物理特性上讲,α放射性核素在治疗上优于β放射性核素。因为相比之下,α粒子的穿透力较弱,射程通常在几细胞直径范围内,因此对周围正常组织的损伤较小。但短射程也决定了这种核素在治疗中,很难对深部或广泛转移肿瘤起到好的治疗作用。同时相应的,生产和处理也较β放射性核素高。在近期的几笔核药相关交易中,α放射性核素频繁出现。2023年12月,BMS以36亿美元(扣除被收购方账面现金后价格)收购RayzeBio,RayzeBio的核心管线RYZ101使用的也是锕基载荷,正在开发用于胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤和小细胞肺癌。此外,2024年3月,阿斯利康最高24亿美元收购到手的Fusion的核心管线FPI-2265也属于锕基候选药物,同样用于治疗mCRPC患者。小结核药这颗果子不好摘。从研发过程来看,因涉及药学、辐射剂量学、辐射生物学等多个学科,对科研人才经验积累要求相对高。同时,因含有放射性同位素,其生产、使用及配送都受到十分严格的政策监督,进一步成本和研发难度也随之上涨。目前一众MNC纷纷押宝,谁又能拿下一个核药上市产品?参考资料:1.Targeted Alpha-Particle Therapy: A Review of Current Trials2.各公司官网3.ASCO官网4.其他公开资料封面图来源:pixabay版权声明/免责声明本文为药时代原创文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn12周仅减重4.3%!GLP-1/GLP-2双靶点能否走通?「周制剂」降糖时代,GLP-1仍有“盲区”一款药物撑起4笔BD,三个经手药企均被并购!点击阅读原文,了解更多!
100 项与 JNJ-69086420 相关的药物交易