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2024年4月3日，BiopharmaTrend联合创始人Andrii Buvailo博士在BiopharmaTrend网站发表文章It’s Been a Decade of AI in the Drug Discovery Race. What’s Next。以下为全文内容。 2012年通常被视为深度学习革命的开端。 这一年，Alex Krizhevsky和他的同事在研究论文ImageNet Classification with Deep Convolutional Neural Networks中提出的深度学习模型AlexNet，在大规模视觉识别挑战赛ImageNet中获胜，彻底击败了其他机器学习竞争对手。 当年的另一个著名事件是，另一个深度神经网络在数百万个随机YouTube视频中自发识别出一只猫。谷歌神秘的X实验室的科学家们建立了一个由16000个计算机处理器组成、拥有10亿个连接的神经网络，他们从未告诉该网络要寻找猫，也未告知它猫是什么。而人工智能自行学会了识别，并标记出与猫脸相对应的像素模式。 虽然深度学习的概念早在20世纪60年代就已为人所知，但这项技术直到2010年才开始变得切实可行，这主要得益于计算能力的巨大进步，使得训练如此复杂的模型成为可能。此外，2000-2010年，用于训练的大型数据集（如ImageNet）日益增多，计算基础设施（如亚马逊的弹性计算云）也不断崛起，这些都是推动2010-2012年开始的深度学习革命的重要因素。 多年来，一些领先的人工智能药物研发公司的药物研发进展。详见下文。 注：2024年8月8日，Recursion和Exscientia合并，参见 两家顶尖AI制药公司合并，打造具备端到端能力的全球药物发现技术领导者 人工智能在药物发现中的历史轨迹 在BiopharmaTrend数据库《The State of AI in the Biopharma Industry》中记录的500多家人工智能赋能型药物研发初创企业和规模扩大企业中，超过80%都成立于2012年前后，即深度学习成为主流趋势的时期，这也就不足为奇了。 2012年 早期成立的人工智能公司包括Atomwise（基于结构的小分子筛选）、Exscientia（靶点发现和小分子设计）、AbCellera（基因组学驱动的抗体设计）和Flatiron Health（临床数据集成商和肿瘤学临床研究分析机构）。 2013年 一年后，出现了其他著名的人工智能驱动型企业，包括小分子药物发现领域的 BenevolentAI、Cyclica和Recursion Pharmaceuticals，以及生物技术领域的Zymergen。 2014年 人工智能领域的进展加速，这一年又出现了一个重要的里程碑，后来被当时Facebook的首席人工智能科学家杨立昆（Yann LeCun）称为 “过去20年里深度学习领域最酷的想法”。 2014年6月，Ian Goodfellow发表了一篇开创性论文，介绍了生成对抗网络（GANs）。这一突破性概念不仅改变了生成式人工智能领域，也为其发明者赢得了 “GAN之父” 的历史地位：他赋予了机器想象力。这一突破激发了下一轮的创新和药物发现创业，其中可能包括2014年成立的最著名的人工智能驱动型公司--Insilico Medicine。Insilico Medicine由Alex Zhavoronkov博士共同创立，率先将深度学习应用于小分子药物设计，随后又应用于靶点发现。该公司还采用了GAN技术，并随后构建了一系列基于GAN的药物发现计算工具，包括用于指纹识别的DruGAN、用于SMILE的ORGAN等。 根据我从Insilico Medicine收到的电子邮件信息，他们的大多数靶点都是新靶点或具有足够的新颖性，他们主要依靠其Pharma.AI引擎成功发现了新靶点和针对这些靶点的分子（详细管线信息见下表1）。 2015年 这一年，一家著名的人工智能公司XtalPi在麻省理工学院校园和中国成立，该公司从一开始就专注于将量子物理、人工智能、云计算和大规模机器人工作站集群相结合。有趣的是，该公司最初披露了一个内部管线，其中包括至少10个针对多种适应症的早期发现项目。不过，目前该公司只专注于合作伙伴关系和CRO服务。正如A-1申请文件所示：“我们已与生物技术公司、制药公司和学术机构建立了多项合作关系，合作方在肿瘤学、神经学、呼吸学和炎症性疾病等多个治疗领域开展研究。在某些情况下，我们至少保留对这些合作项目的部分所有权，通常在两位数的百分比范围内。我们不负责推进这些项目的临床前开发，只负责产生临床前候选药物”。 根据公司发送给BiopharmaTrend的电子邮件，XtalPi从未打算像其他公司建立管线那样开展这些项目。在推出一站式药物发现业务之初，公司就在内部启动了几个概念验证发现项目，以向客户展示能力并积累研发数据。目前，XtalPi提供由人工智能和（机器人）湿实验室驱动的药物发现解决方案（包括小分子和抗体），在为临床候选药物确定新分子的“0到1” 创新过程中发挥着更加突出的作用。 2015-2019年 在随后的几年里，许多以人工智能为核心的知名公司相继成立，以解决药物发现和开发的各个方面问题，其中包括Insitro、Relay Therapeutics、Valo Health、Verge Genomics等公司。我们应该提到一个值得注意的例外--总部位于纽约的人工智能药物发现公司薛定谔（Schrödinger），该公司成立于1990年，远远早于深度学习时代。早年，该公司以开发化学信息学解决方案和药物研究软件而闻名。在过去十年中，薛定谔也顺应了人工智能的潮流，大幅增加了产品种类，推出了基于人工智能的新工具，并最终建立了内部候选药物管线，拥有两个I期资产（表1）。 要想了解人工智能在药物发现和开发领域的市场，应该注意的是，BiopharmaTrend报告中记录的500多家人工智能初创公司中，有一大类并没有开发自己的候选药物，也没有内部管线。例如，榜单上许多成功的公司，如CytoReason（人工智能疾病建模）或BenchSci（人工智能驱动的科学试剂搜索引擎），都为人工智能在制药和生物技术行业的应用做出了有意义的贡献。但它们的重点是服务、软件许可和研发合作。制药行业的其他两大类人工智能初创企业包括药物再利用领域的企业（如Healx和Lantern Pharma）和临床试验领域的人工智能供应商（如Medidata）。在本报告中，我们只关注那些能够从头开始设计和推进候选药物（主要是小分子药物）并拥有内部管线的公司。 人工智能设计的候选药物浪潮 自2012年以来，数百家人工智能初创公司纷纷成立，并竞相建立各种药物发现系统，但这些努力所产生的首批临床前和临床候选药物的浪潮却姗姗来迟。例如，Insilico在2019年首次成为头条新闻，他们达到了一个显著的概念验证里程碑，在短短21天内预测出了一个名为DDR1的知名靶点的分子，并成功在体外和体内验证了预测结果。同年，总部位于多伦多的Deep Genomics宣布推出“业界首个人工智能发现的候选疗法” DG12P1，用于治疗威尔逊病。Deep Genomics的人工智能平台在18个月内精确定位了特定的基因突变，并帮助设计了一种化合物来纠正这种突变。 2020-2022年 2020-2022年前后，BenevolentAI、Exscientia、Insilico Medicine、Deep Genomics等公司的一系列临床前候选提名包括人工智能发现的靶点和分子，2022年前后，数十个人工智能生成的分子进入临床试验阶段。为了了解多年来人工智能发现的多种分子的进展情况，我们对一些最发达的人工智能药物发现平台进行了历史管线分析，其中包括（按字母顺序排列）：BenevolentAI、Exscientia、Insilico Medicine、Deep Genomics等，以及BenevolentAI、Exscientia、Insitro、Insilico Medicine、Recursion Pharmaceuticals、Relay Therapeutics、Schrödinger、Verge Genomics和Valo Health。 本分析不包括合作伙伴项目。 表1  2023年至今 2023年，第一波人工智能设计（或声称人工智能设计）的候选药物进入市场。正如公司代表在发给BiopharmaTrend的一封电子邮件中解释的那样，出现了一些人工智能设计的候选药物临床试验的挫折。其中包括Exscientia的癌症候选药物EXS21546，该公司出于战略管线优先顺序的考虑终止了该药物的临床试验。 住友制药和大塚制药合作开发的人工智能精神分裂症候选药物，在两项三期研究中的疗效未能超过安慰剂。住友制药的子公司Sunovion为该合作带来了化合物，然后使用PsychoGenics的SmartCube技术对这些化合物进行筛选，该技术利用计算机视觉来分析和定义接受潜在药物治疗的小鼠的行为。 除了负面数据，BenevolentAI的主打药物BEN-2293在特应性皮炎2a期研究中未能击败安慰剂，导致该公司裁员多达180人，并重组其产品线以节省现金。该公司的估值在2022年大幅下降，此后再也没有恢复，目前约为1.45亿美元（表2），与早些年的估值相比相差无几。 尽管创业多年，融资数亿美元，但一些人工智能公司尚未生产出任何临床候选药物。例如，根据Endpoints News最近对Atomwise联合创始人兼首席执行官Abraham Heifets博士的采访，该公司不得不削减“数百个人工智能发现项目”，最近只专注于几项资产的内部开发。目前，其所有候选药物都处于临床前阶段。 Insitro成立于2018年，由著名深度学习科学家Daphne Koller博士领导，是另一家在推进内部候选药物方面步伐看似“缓慢”的公司。在创业6年、筹集了6.43亿美元风险投资后，该公司只有3个候选药物处于发现阶段（表1）。尽管如此，Insitro与BMS、吉利德（Gilead）等公司达成了一系列强有力的外部交易，而且公司非常注重疾病生物学建模。因此，内部管线的有限性可以用不同的侧重点来解释，或许我们可以期待公司在不久的将来迅速扩大产品组合。 另一方面，业界也有一些“受人工智能启发”的成功案例。比如Insilico Medicine，在不到3年的时间里成功建立了由17个临床前候选药物组成的临床管线，令人印象深刻。其中一些候选药物目前已进入临床试验阶段，包括最近一个治疗特发性肺纤维化（IPF）的2期候选药物，5个针对不同适应症（包括肾纤维化、炎症性肠病（IBD）、免疫肿瘤学和COVID-19）的1期候选药物，以及大约12个处于后期开发阶段的临床前项目。值得注意的是，Insilico Medicine发现的大多数人工智能项目都是针对高新颖性靶点的first-in-class候选药物或针对中等新颖性靶点的best-in-class候选药物。该公司持续发现新靶点的明显能力源于其靶点发现引擎PandaOmics。  另一家领先企业Recursion Pharmaceuticals似乎在整体上不断取得进展，因为该公司采用了一种强大的多方面方法来构建其端到端人工智能引擎操作系统，以及高通量生物实验设施和机器人生产线。该公司拥有一个由两个I期和三个II期候选项目组成的强大管线，其中两个是从以前的开发商那里获得的内部许可。还有一个候选项目没有超过I期，被搁置了。但值得注意的是，根据Endpoints的文章，Recursion Pharmaceuticals并没有兑现该公司十年前宣传的利用人工智能“生产100种药物”的承诺。这说明，即使拥有最前沿的人工智能技术和研发基础设施，药物发现也是一项极具挑战性的工作。 2023年，Verge Genomics从其主要候选药物VRG50635的1期临床试验中获得了安全性和耐受性方面的积极数据，该药物有望成为所有形式ALS的最佳治疗药物。Verge Genomics利用公司的全人类人工智能平台CONVERGE™开发药物发现项目。 此外，FDA批准了A2A制药公司关于TACC3蛋白 - 蛋白相互作用 (PPI) 抑制剂A2A-252的新药研究 (IND) 申请，这也展示了人工智能在加速药物开发方面的潜力。A2A Pharmaceuticals利用其人工智能驱动的SCULPT计算平台，在4人精干团队和有限资金的支持下，成功推进了包括A2A-252在内的两个临床阶段项目。 药物发现领域的人工智能不断整合 药物发现领域的人工智能竞赛已经持续了十多年，如今我们看到了该行业整合的种种迹象。 在过去6年中，该领域发生了30多起并购事件。根据BiopharmaTrend报告，在药物发现、生物技术和临床试验领域，一些以人工智能为重点的交易包括：2018年罗氏以19亿美元收购Flatiron Health；2019年Valo Health收购Numerate；2020年Insitro收购Haystack Biosiences。9亿美元收购Flatiron Health；2019年Valo Health收购 Numerate；2020年Insitro收购Haystack Biosciences；2021年Genentech收购 Prescient Design；2022年Ginkgo Bioworks以3亿美元收购Zymergen；2023年BioNtech以5.49亿美元收购InstaDeep，以及Recursion Pharmaceuticals以约9000万美元的总价双双收购Cyclica和Valence Labs，等等。 下图概括了其中一些著名的交易： 另一个推动整合的因素是“大科技”巨头向生命科学领域的扩张，包括英伟达、Alphabet、微软等。它们利用自己在人工智能研究方面的尖端资源、世界一流的技术基础设施（软件、云、计算能力）和灵活的商业模式。 Alphabet子公司DeepMind在蛋白质建模领域的成功、Isomorphic Labs最近与礼来和诺华的合作、英伟达基于人工智能的Clara Discovery平台的出现（从药物设计到医疗保健研究）以及微软云在生命科学领域的应用，都广为人知。 正如Alex Zhavoronkov博士在《福布斯》文章中写道的那样：“我预测英伟达将在2024年推出其医疗保健平台，这样就不再需要新的人工智能药物发现（AIDD）公司了。新药研发公司将能够在云端、亚马逊或本地的英伟达GPU大规模集群上使用英伟达工具。这不太可能伤害到拥有端到端AIDD平台和重要验证的成熟AIDD企业，但会抑制几乎没有差异化的初创企业的形成，同时也会增加该领域的可信度。” Zhavoronkov博士继续谈到微软：“2024年，我们有望看到制药和生物技术领域的大语言模型（LLM）大规模增长，而微软是主要提供商。即使一些初创公司在基准测试中取得了优异成绩，并提出了新的模式，它们在大型制药公司中也没有机会。制药业非常保守，从新供应商那里部署生成式人工智能面临太多合规性和法律挑战。微软使在Azure云上使用最新OpenAI模型和实施复杂的人工智能平台架构变得非常容易。而且微软的业务遍布全球。我预测，许多内部-外部LLM架构都将建立在微软平台上。” 其次，根据BiopharmaTrend报告，风险投资公司越来越优先考虑数量较少的成熟人工智能药物发现公司，而不是新的平台公司，这是整合的迹象。 最后，“大型制药公司”和领先的生物技术公司越来越多地从外部合作转向建立自己的人工智能力量，这实际上减少了新型初创公司赢得研发资金的机会。大型制药公司越来越多地选择成熟的技术供应商和经过验证的人工智能作为药物研发引擎。 人工智能在药物发现领域的整合自然导致了一批独特的人工智能领跑者的形成--这些公司设法建立了足够的人工智能能力、稳健的商业模式，并赢得了大客户。从下面的表2中可以看出，与该领域的一些同行相比，包括Insilico Medicine、Recursion Pharmaceuticals、Schrödinger和XtalPi在内的几家公司表现出了强劲的财务实力。 表2 表3 展望未来 随着初创公司的进入门槛不断提高，药物发现领域的人工智能正在不断整合，但同时也为那些能够高效创新、筹集资金并利用新技术的新创公司提供了更多机会。 大型科技公司加入游戏 可以预见，微软、Alphabet和英伟达（NVIDIA）等大型技术供应商的影响力将越来越大，它们将越来越多地成为新创企业的引力点。例如，英伟达的Inception计划目前已培育了1800多家医疗保健初创企业，这些企业正在开发基于GPU的尖端工具，以优化运营、增强诊断和开发新型疗法。 2024年，预计制药和生物技术行业将大幅扩大对大型语言模型（LLM）的采用，主要是通过微软的Azure云，利用OpenAI的模型进行人工智能驱动的药物发现（AIDD）。尽管出现了一些具有潜在卓越LLM的初创公司，但制药行业内严格的合规性和法律框架有利于像微软这样的老牌供应商，因为微软为在全球部署生成式人工智能提供了全面的支持。AIDD市场的整合趋势预计将加剧，少数几家老牌实体将凭借其经过验证的平台和行业对采用新供应商创新的谨慎态度而占据主导地位。 “大药企”的人工智能试点时代已经过去 大药企的人工智能实力已经发展到可以在内部进行创新的地步，对外部试点项目的依赖程度也在降低。与周围所有人达成大量人工智能协议的时代已经过去。2024年及以后，我们可能会期待大型制药公司与最成熟的人工智能药物发现平台之间建立越来越多的战略合作伙伴关系。这种合作的范围和总报酬的规模都将不断扩大。现在，一些交易不仅包括未来里程碑付款和版税支付的承诺，还包括可观的预付款。 2023年9月，Insilico以8000万美元的预付款向加利福尼亚州的Exelixis出售了一种潜在抗癌药物的开发和销售权，并正在与上海复星医药合作开发另一种抗癌候选药物。大约在同一时间，Exscientia与默克集团（Merck KGaA）合作，专注于肿瘤学、神经炎症和免疫学领域的人工智能驱动药物开发，预付款为2000万美元，潜在的里程碑高达6.74亿美元，另外还包括所开发疗法的销售版税。 人工智能在临床试验中的验证 随着越来越多的人工智能药物研发公司的候选药物进入临床试验阶段，我们将对人工智能如何真正改变创新质量有更深入的了解。显然，人工智能可以加快研究速度，降低研究成本。但它能提高成功的概率吗？这还有待更详细的了解。 与此同时，值得一提的是，虽然人工智能在改变早期药物发现模式方面的作用仍有待验证和更多数据的支持，但人们已经感受到了人工智能在药物研发中的作用。在最近接受CNBC视频采访时，诺华首席执行官Vas Narasimhan分享了他对人工智能在药物研发中的愿景。他认为，在未来五年内，人工智能不会对药物研发的早期阶段产生影响（根据我们对Insilico Medicine、Recursion Pharmaceuticals和Schrodinger等几家领先公司的分析，我们并不完全赞同这一观点）。不过，Vas指出，人工智能已经对药物开发和临床研究产生了影响：例如，新的试验方案、与监管机构合作、处理大型患者数据集等。他估计，人工智能已经帮助节省了6-9个月的药物开发时间，这可以转化为显著的资金节省和加速。 数据是人工智能竞赛的新重点 最后，领先的人工智能公司已经认识到，生成和拥有自己独特的生物数据至关重要。这一认识标志着业界利用人工智能开发药物的方法发生了关键性转变。拥有最先进的模型和算法已经远远不够。能够生成或以其他方式获取和控制用于模型训练的大数据集（如全息、成像、电子病历等），已成为一个战略差异化问题。 一些公司，如Moderna、Recursion Pharmaceuticals和XtalPi，自然而然地发展成为数字生物技术公司，拥有人工智能控制的机器人高通量设施，可大规模运行临床前实验。 与此同时，人工智能的伦理应用也日益突出，国际社会正努力根据欧盟指令和美国行政命令制定指导方针，以应对安全风险，并在人工智能生成模型日益普及的情况下促进负责任的人工智能发展。 参考资料： https://www.biopharmatrend.com/ai-drug-discovery-pipeline/ --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。