A Phase I/II Open Label, Single-dose, Gene Transfer Study of scAAV9.U1a.hSGSH (ABO-102) in Patients With Middle and Advanced Phases of MPS IIIA Disease

Open-label, clinical trial of scAAV9.U1a.hSGSH injected intravenously through a peripheral limb vein

开始日期2019-09-18

申办/合作机构

Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.

[+1]

EUCTR2018-000504-42-ES / Not yet recruiting临床1/2期

A Phase I/II Open Label, Single-dose, Gene Transfer Study of scAAV9.U1a.hSGSH (ABO-102) in Patients with Middle and Advanced Phases of MPS IIIA Disease - ABO-102 for Treatment of Middle and Advanced Phases of MPS IIIA

开始日期2019-05-21

申办/合作机构

Abeona Therapeutics, Inc.

100 项与 Rebisufligene etisparvovec 相关的临床结果

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100 项与 Rebisufligene etisparvovec 相关的转化医学

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100 项与 Rebisufligene etisparvovec 相关的专利（医药）

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项与 Rebisufligene etisparvovec 相关的文献（医药）

2021-04-01·Human gene therapy2区 · 医学

Systemic scAAV9.U1a.hSGSH Delivery Corrects Brain Biochemistry in Mucopolysaccharidosis Type IIIA at Early and Later Stages of Disease

2区 · 医学

Article

作者: Saville, Jennifer T. ; McIntyre, Chantelle ; Fuller, Maria ; Derrick-Roberts, Ainslie L.K.

Mucopolysaccharidosis type IIIA (MPS IIIA, Sanfilippo A syndrome) is a single gene (SGSH) childhood onset neurodegenerative disease for which gene therapy is in clinical trial. Theoretically, the transfer of a working gene should enable functional expression of the defective protein and rescue the phenotype when administered before the onset of irreversible disease. Recombinant adeno-associated virus (AAV) is being used as a vehicle for a number of gene therapy applications and the neurotropism of serotype 9 affords utility for monogenetic neurological disorders. To assess the efficacy of restoring the underlying biochemistry in the MPS IIIA brain, tail vein injections of self-complementary AAV9 human N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (scAAV9.U1A.hSGSH) at 3 × 10¹³ vg/kg were administered to 6- and 16-week-old MPS IIIA mice. Heparan sulfate (HS) and G_M2 and G_M3 gangliosides were cleared from the cortex, hippocampus and subcortex with residual storage remaining in the brain stem and cerebellum. SGSH activity increased in the brain of the MPS IIIA-treated mice, but remained significantly reduced compared with wild-type. Motor activity as assessed in an open-field arena, and gait length, improved in MPS IIIA mice treated at both 6 and 16 weeks of age. However, functional assessment of cognition in the water cross-maze test, as well as gait width, normalized in mice treated at 6 weeks of age only, with mice treated at 16 weeks performing similar to untreated MPS IIIA mice. Astrogliosis was reduced in mice treated at 6 and 16 weeks of age compared to untreated MPS IIIA mice. These results demonstrate that the gene product is actively clearing primary HS and secondary ganglioside accumulation in MPS IIIA mice, but in older mice, neurocognitive impairments remain. This is likely due to secondary downstream consequences of HS affecting neurological functions that are not reversible upon substrate clearance.

2016-01-01·Molecular therapy. Methods & clinical development2区 · 医学

Functional correction of neurological and somatic disorders at later stages of disease in MPS IIIA mice by systemic scAAV9-hSGSH gene delivery

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Cataldi, Marcela P ; Fu, Haiyan ; Meadows, Aaron S ; Zaraspe, Kimberly ; McCarty, Douglas M ; Ware, Tierra A ; Murrey, Darren A

The reversibility of neuropathic lysosomal storage diseases, including MPS IIIA, is a major goal in therapeutic development, due to typically late diagnoses and a large population of untreated patients. We used self-complementary adeno-associated virus (scAAV) serotype 9 vector expressing human N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH) to test the efficacy of treatment at later stages of the disease. We treated MPS IIIA mice at 1, 2, 3, 6, and 9 months of age with an intravenous injection of scAAV9-U1a-hSGSH vector, leading to restoration of SGSH activity and reduction of glycosaminoglycans (GAG) throughout the central nervous system (CNS) and somatic tissues at a dose of 5E12 vg/kg. Treatment up to 3 months age improved learning ability in the Morris water maze at 7.5 months, and lifespan was normalized. In mice treated at 6 months age, behavioral performance was impaired at 7.5 months, but did not decline further when retested at 12 months, and lifespan was increased, but not normalized. Treatment at 9 months did not increase life-span, though the GAG storage pathology in the CNS was improved. The study suggests that there is potential for gene therapy intervention in MPS IIIA at intermediate stages of the disease, and extends the clinical relevance of our systemic scAAV9-hSGSH gene delivery approach.

2014-08-04·Molecular pharmaceutics2区 · 医学

Insulin Receptor Antibody–Sulfamidase Fusion Protein Penetrates the Primate Blood–Brain Barrier and Reduces Glycosoaminoglycans in Sanfilippo Type A Cells

2区 · 医学

Article

作者: Hui, Eric Ka-Wai ; Pardridge, William M. ; Lu, Jeff Zhiqiang ; Boado, Ruben J.

Mutations in the lysosomal enzyme, N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH), also called sulfamidase, cause accumulation of lysosomal inclusion bodies in the brain of children born with mucopolysaccharidosis type IIIA, also called Sanfilippo type A syndrome. Enzyme replacement therapy with recombinant SGSH does not treat the brain because the enzyme is a large molecule drug that does not cross the blood-brain barrier (BBB). A BBB-penetrating form of SGSH was produced by re-engineering the enzyme as an IgG fusion protein, where the IgG domain is a monoclonal antibody (mAb) against the human insulin receptor (HIR). The HIRMAb domain of the HIRMAb-SGSH fusion protein acts as a molecular Trojan horse to ferry the fused enzyme across the BBB. The HIRMAb-SGSH was produced in stably transfected host cells and purified to homogeneity by protein A chromatography. The fusion protein reacted with antibodies against either human IgG or SGSH on Western blotting. High affinity binding to the HIR was retained following SGSH fusion to the HIRMAb, with an EC50 of 0.33 ± 0.05 nM in an HIR binding ELISA. The SGSH enzyme activity of the HIRMAb-SGSH fusion protein was 4712 ± 388 units/mg protein based on a two-step fluorometric enzyme assay. The HIRMAb-SGSH was taken up by lysosomes in MPSIIIA fibroblasts, and treatment of these cells with the fusion protein caused an 83% reduction in sulfate incorporation into lysosomal glycosoaminoglycans. The HIRMAb-SGSH fusion protein was radiolabeled with the [(125)I]-Bolton-Hunter reagent and injected intravenously in the Rhesus monkey. The brain uptake of the fusion protein was high, ∼1% injected dose/brain. Calculations, based on this level of brain uptake, suggest normalization of brain SGSH enzyme activity is possible following administration of therapeutic doses of the fusion protein. These studies describe a novel IgG-SGSH fusion protein that is a new noninvasive treatment of the brain in MPS type IIIA.

项与 Rebisufligene etisparvovec 相关的新闻（医药）

2024-06-15

·药明康德

100%患者肿瘤细胞完全消失并维持1年的组合细胞疗法；使失聪儿童双耳听力均恢复的基因疗法…… | CGT周报

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。BioMarin Pharmaceutical公司用于治疗严重血友病A的基因疗法Roctavian在一项3期临床试验中表现亮眼，73.6%的患者在接受治疗后的4年内出血次数为零。白血病患者在接受造血干细胞移植后接受一剂INB-100治疗，100%可评估的患者于今年5月31日时仍然存活，并且维持完全缓解（CR）达到1年。用于治疗遗传性耳聋的基因疗法AAV1-hOTOF使5名患儿的双侧耳朵都恢复了听力。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ Ultragenyx Pharmaceutical公司宣布，该公司与美国FDA在会议中一致认为脑脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（HS）是一个合理的替代终点，可用以支持其在研基因疗法UX111治疗IIIA型黏多糖贮积症（MPS IIIA）的生物制品许可申请（BLA）的加速批准。今年2月，Ultragenyx公布了UX111的1/2期临床试验Transpher A的更新数据，UX111能迅速和显著降低患者CSF中的HS水平。HS水平的持久降低与患者的长期认知发育具有相关性。该公司将在与FDA的BLA前会议中最终确认BLA的细节，并计划在今年晚些时候或明年年初提交申请。 MPS IIIA是一种常染色体隐性遗传病，由编码N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶（SGSH）的基因发生突变所引起。SGSH酶可分解并回收HS。HS调控着一系列重要的生理过程，但是当编码SGSH的基因发生突变而导致酶失活时，HS会在器官中积聚并破坏器官的正常功能，特别是造成中枢神经系统的功能损伤，患者可能出现发育迟缓、行为障碍、癫痫发作等认知或生理异常状况。UX111旨在使用腺相关病毒9（AAV9）载体，递送SGSH基因的功能性拷贝到中枢神经系统和外周器官，从而弥补SGSH酶的缺失。 ◇ BioMarin Pharmaceutical公司公布了其基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）用以治疗严重血友病A患者的3期临床试验的长期安全性和有效性最新数据。分析显示，患者在接受Roctavian输注后4年，展现长期持续的出血控制和凝血因子VIII（FVIII）表达。在第4年，还在研究中的110例受试者中有73.6%（81例）的出血次数为零。 ▲GENEr8-1试验4年随访结果摘要（图片来源：参考资料[1]）血友病A是由于缺乏FVIII而导致的一种罕见遗传性出血性疾病，以反复出血及其相关并发症为主要临床表现。Roctavian是使用AAV5病毒载体递送表达FVIII的转基因。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达FVIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。 ◇ 近日，《自然-医学》杂志上刊登了由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院和哈佛大学医学院的研究团队领衔的一项单臂研究的积极结果。该研究旨在评估一种在研基因疗法AAV1-hOTOF在遗传性耳聋儿童患者中的安全性和有效性。此前公布的试验结果显示，在6名患有常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）的儿童中，5名患儿在接受单侧耳的AAV1-hOTOF治疗后听力获得显著改善。基于这些积极数据，研究人员将方案进行了调整并获得了批准，允许对患者的双侧耳进行基因治疗。此次公布的数据显示，5名接受双耳AAV1-hOTOF治疗的患儿均恢复了双侧听力，比先前接受单耳治疗时获得了更多的益处。所有5名患者的言语感知和声源定位能力均得到了恢复，两名孩子获得了欣赏音乐的能力。新闻稿指出，该试验是全球首个对遗传性耳聋患儿的双耳进行基因疗法治疗的临床试验。 DFNB9患者由于OTOF基因的突变，导致表达的耳铁蛋白（otoferlin）功能失常，无法正常将声音刺激信号从耳朵传向大脑，从而导致耳聋。AAV1-hOTOF由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、哈佛大学医学院、和上海鼎新基因科技有限公司联合研发，使用AAV载体，将表达正常功能的耳铁蛋白的转基因递送到患者内耳毛细胞，从根源改善患者听力。由于OTOF转基因的大小超过单个AAV载体的载荷限制，研究团队采用了双载体递送技术，利用两个AAV载体递送OTOF转基因。 ◇ 星汉德生物宣布，其自主研发的乙型肝炎病毒（HBV）特异性T细胞受体（TCR）T细胞疗法SCG101入选了2024年度欧洲肝脏研究协会年会（EASL Congress 2024）的焦点精选报告。研究结果显示，SCG101在晚期HBV相关肝细胞癌患者中展现出抗病毒和抗肿瘤双重活性，显著延长了患者的生存期。至稿件截止日，患者的客观缓解率为33%，获得部分缓解（PR）的患者均维持缓解超过6个月，其中1例实现了靶病灶完全缓解（pCR），且持续缓解超过27个月。此外，患者的肿瘤缓解与SCG101的抗病毒活性高度相关。4例血清乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）显著下降并维持在低水平患者的肿瘤缩小，且无进展生存期和总生存期显著延长至5.9个月和19.0个月。 SCG101是一种针对HBsAg特异性的自体T细胞受体（TCR）T细胞疗法。星汉德生物依托自主研发的独有GianT技术平台，筛选高亲力且高活性的天然TCR，可以有效靶向实体肿瘤中通过主要组织相容性复合体（MHC）表达的细胞内抗原。临床前和临床研究数据显示，SCG101具有肿瘤抑制和HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）根除作用，可实现抗肿瘤和抗病毒功能。 ◇ Affimed公司在第一季度财报中公布了其先天细胞衔接蛋白acimtamig与Artiva Biotherapeutics公司开发的同种异体自然杀伤（NK）细胞AlloNK联用，治疗难治性霍奇金淋巴瘤的试验结果。临床试验LuminICE-203的初步数据显示，acimtamig与AlloNK联用，在7名患者中达到约86%（6/7）的客观缓解率，CR率超过50%（4/7）。 ◇ IN8bio公司公布了其在研现货型γδ T细胞疗法INB-100的最新1期临床试验结果。INB-100是一款来自健康供体的同种异体γδ T细胞，在体外经过扩增和激活后，被输注到白血病患者体内。在这项研究者发起的1期临床试验中，白血病患者在接受造血干细胞移植后，接受一剂INB-100的治疗。这些患者包括高风险和复发急性髓系白血病（AML）患者，他们此前已接受过多种疗法治疗，包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。截至2024年5月31日的数据，100%可评估的白血病患者仍然存活并且维持CR达到1年。此前发表的历史数据显示，高达50%的血液癌症患者在接受造血干细胞移植和减轻强度预处理（reduced intensity conditioning）的情况下会出现复发，并且在复发后不久去世。在这10名患者中，两名接受INB-100治疗的患者已经无癌三年半，另一名患者接近3年无癌。数据同时显示，接受单次治疗后的365天里，同种异体γδ T细胞能够长期持久地在体内扩增。新闻稿指出，这是首次同种异体细胞疗法表现出持续的扩增和持久性。安全性方面，INB-100没有出现剂量限制性毒性，未发现细胞因子释放综合征（CRS），神经毒性或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），未发现严重感染。 ◇ 近日，《自然-医学》杂志上刊登了由希望之城（City of Hope）的研究人员开发的前列腺干细胞抗原（PSCA）靶向CAR-T细胞疗法用于治疗晚期前列腺癌的1期临床试验的初步结果。14名接受该CAR-T细胞疗法治疗的患者中有5人出现了1级或2级的CRS。14名患者中有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降>30%，放射学检查结果也有所改善。1名患者的PSA水平下降了95%，并获得了大约8个月的缓解，其骨骼和软组织中的肿瘤也有所减少。注射后28天后，研究人员观察到该CAR-T细胞的持久性有限，他们计划在后续的试验中增加CAR-T细胞的数量，以提高治疗的有效性。 ◇ KSQ Therapeutics公司宣布，其工程化肿瘤浸润淋巴细胞（eTIL）疗法KSQ-001EX的1/2期临床研究已完成了首例患者给药。这项开放标签研究将在黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌和非小细胞肺癌患者中评估KSQ-001EX的安全性和抗癌活性。KSQ-001EX由SOCS1基因被CRISPR/Cas9基因编辑失活的TIL组成。KSQ的CRISPRomics平台确定SOCS1是调控TIL抗肿瘤效力和持久性的关键基因，这一改造为KSQ-001EX在实体瘤治疗中提供了”best-in-class“潜力。 ◇ Beacon Therapeutics公司宣布，其用于治疗X连锁色素性视网膜炎（XLRP）的在研基因疗法AGTC-501的关键性2/3期临床试验VISTA已完成首例患者给药。XLRP主要由色素性视网膜炎GTP酶调节因子（RPGR）基因突变引起。AGTC-501表达全长RPGR蛋白，因此有望挽救视杆细胞和视锥细胞的功能，使其非常适合作为改善XLRP患者生活的潜在治疗方法。该公司计划使用VISTA试验产生的数据，结合1/2期HORIZON和2期SKYLINE研究的数据，包括所有可用的长期数据，来支持该候选基因疗法在美国和欧洲的上市申请。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ 致力于开发治疗眼部遗传性和慢性疾病的基因治疗创新公司朗信生物宣布完成B+轮融资，所获资金将进一步加速朗信生物在基因治疗创新药物领域的研发和产业化进程。此轮融资由上海生物医药基金领投，联和投资等股东跟投。目前，朗信生物共推进5个候选分子进入临床，在3项致盲性眼病适应症中率先开展基因治疗临床研究，包括RPE65突变相关遗传性视网膜营养不良（IRD）、湿性年龄性黄斑变性（nAMD）和X连锁视网膜劈裂症（XLRS）。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看） [1] BioMarin Presents New Phase 3, Four-Year Data Underscoring Long-Term Safety and Efficacy of ROCTAVIAN® (valoctocogene roxaparvovec-rvox) at International Society on Thrombosis and Haemostasis 2024 Congress. Retrieved June 14, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/biomarin-presents-new-phase-3-four-year-data-underscoring-long-term-safety-and-efficacy-of-roctavian-valoctocogene-roxaparvovec-rvox-at-international-society-on-thrombosis-and-haemostasis-2024-congress-302166583.html [2] New Gene therapy trial shows restored hearing and speech in children born deaf, treated in both ears. Retrieved June 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1046533 [3] Wang, H., Chen, Y., Lv, J. et al. Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results. Nat Med (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-024-03023-5 [4] 重磅｜EASL 最新突破性数据：星汉德生物TCR-T细胞治疗晚期肝癌患者总生存期显著延长并伴随乙肝表面抗原清除，获选最佳精选报告. Retrieved June 14, 2024 from https://www.prnasia.com/story/450060-1.shtml [5] City of Hope CAR T Cell Therapy for Advanced Prostate Cancer Demonstrates Positive Results in Phase 1 Clinical Trial. Retrieved June 14, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240612751963/en [6] Dorff, T.B., Blanchard, M.S., Adkins, L.N. et al. PSCA-CAR T cell therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat Med (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-024-02979-8 [7] KSQ Therapeutics Announces First Patient Dosed in Clinical Development Program for KSQ-001EX, a CRISPR/Cas9 Engineered Tumor Infiltrating Lymphocyte (eTIL®) Therapy. Retrieved June 14, 2024, from https://ksqtx.com/news-events/ksq-therapeutics-announces-first-patient-dosed-in-clinical-development-program-for-ksq-001ex-a-crispr-cas9-engineered-tumor-infiltrating-lymphocyte-etil-therapy/ [8] Beacon Therapeutics Treats First Patient in VISTA Registrational Trial for AGTC-501. Retrieved June 14, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/beacon-therapeutics-treats-first-patient-in-vista-registrational-trial-for-agtc-501-302170126.html [9] 朗信生物完成B+轮融资，推进基因治疗药物研发与产业化. Retrieved June 14, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/EW_6gXRyp_FvXRNae6LFSA [10] Ultragenyx Announces Plans to File for Accelerated Approval of UX111 for the Treatment of Sanfilippo Syndrome Type A (MPS IIIA). Retrieved June 13, 2024 from https://ir.ultragenyx.com/news-releases/news-release-details/ultragenyx-announces-plans-file-accelerated-approval-ux111 [11] IN8bio Presents Positive Data Demonstrating Durable 1-year Complete Remission in 100% of Evaluable Patients in Phase 1 Trial of INB-100. Retrieved June 13, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/06/13/2898625/0/en/IN8bio-Presents-Positive-Data-Demonstrating-Durable-1-year-Complete-Remission-in-100-of-Evaluable-Patients-in-Phase-1-Trial-of-INB-100.html [12] AFFIMED REPORTS FIRST QUARTER 2024 FINANCIAL RESULTS & BUSINESS UPDATE. Retrieved June 12, 2024, from https://www.affimed.com/affimed-reports-first-quarter-2024-financial-results-business-update/ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

基因疗法临床3期临床结果

2024-06-15

·药事纵横

与FDA达成协议！基因疗法将递送上市申请，寻加速批准

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2024年6月12日，Ultragenyx公司宣布与美国食品和药物管理局（FDA）达成一致意见，认为脑脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（HS）是一个合理的替代终点，可以支持加速批准其在研AAV基因疗法UX111 (ABO-102) 治疗IIIA型黏多糖贮积症（MPS IIIA）的生物制品许可申请（BLA）。该公司需要在BLA前会议上与该机构敲定BLA的细节，以便在今年年底或明年年初提交申请。正如与FDA所讨论的那样，BLA申请将以现有数据为基础，包括正在进行的 Transpher A关键性研究的数据，该研究评估了UX111对MPS IIIA儿童的安全性和有效性。2024年2月初，该公司公布了Transpher A临床1/2期研究新的积极数据，该研究评估了UX111在患有MPS IIIA的儿童中的安全性和有效性，显示单次输注UX111可以显著纠正潜在的代谢疾病，并维持几乎所有患者的认知功能。此外，观察到的脑脊液中硫酸乙酰肝素暴露的减少可以预测UX111治疗后MPS IIIA患者的长期认知功能的改善。 UX111是一种新型体内基因疗法，目前正处于针对MPS IIIA的1/2/3期临床开发阶段。UX111旨在使用AAV9载体，递送SGSH基因的功能性拷贝到中枢神经系统和外周器官，从而弥补SGSH酶的缺失。SGSH酶的缺失导致硫酸乙酰肝素在大脑和身体其它部位累积，从而导致渐进性细胞损伤和神经退行性变的问题。UX111项目在美国获得了再生医学高级疗法、快速通道、罕见儿科疾病和孤儿药称号，在欧盟获得了 PRIME和孤儿药称号。 MPS IIIA是一种常染色体隐性遗传病，由编码N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶（SGSH）的基因发生突变所引起。SGSH酶可分解并回收HS。HS调控着一系列重要的生理过程，但是当编码SGSH的基因发生突变而导致酶失活时，HS会在器官中积聚并破坏器官的正常功能，特别是造成中枢神经系统的功能损伤，患者可能出现发育迟缓、行为障碍、癫痫发作等认知或生理异常状况。 Ultragenyx公司首席执行官兼总裁、医学博士Emil D. Kakkis博士说："美国FDA认定CSF HS是一种相关的生物标记物，从而加快了Sanfilippo综合征的审批速度，这对社区来说是一个关键时刻，为治疗所有致命类型的神经病理粘多糖病铺平了道路。我们感谢患者和护理人员的支持者、科学家和行业领导者的分享与合作，他们提供了支持这一重要决定所需的全面证据。" 关于Ultragenyx Pharmaceutical Ultragenyx Pharmaceutical（纳斯达克股票代码：RARE）于2010年在硅谷成立，是一家专注于罕见病药物研发与商业化美国生物技术公司。经过2轮融资后，于2014年成功在纳斯达克上市。（截至2024年3月8日，该公司股价50.53美元/股，市值约41.6亿美元。3月26日，市值为37.43亿美元。）其创始人、总裁兼首席执行官Emil Kakkis曾在Harbour-UCLA医疗中心工作，并开发一种针对罕见疾病MPS I 的酶替代疗法。 Ultragenyx目前批准的疗法和临床阶段的产品线包括四个产品类别：生物制剂、小分子、AAV基因疗法和核酸候选药物，有四种已获商业上市批准的产品：用于治疗X-连锁低磷血症（XLH）和肿瘤诱导的骨软化症（TiO）的Crysvita®（burosumab）、用于儿童和成年人黏多糖贮积症VII型（MPSVII）或SLY综合征的Mepsevii®（vestronidase Alfa）、用于治疗长链脂肪酸氧化障碍（LC-FAOD）的Dojolvi®（triheptanoin）和用于治疗家族性高胆固醇血症（HoFH）的Evkeeza®（evinacumab）。总结腺相关病毒（AAV）已成为基因治疗的首选递送载体，也被公认为目前最有前景的递送载体，截止目前，全球已获批上市的AAV基因疗法共有8款。国内布局AAV基因疗法的公司有中因科技、方拓生物、天泽云泰、至善唯新、康弘药业、嘉因生物、锦篮基因、朗信生物、信念医药、纽福斯、九天生物、瑞宏迪医药、克睿基因、瑞吉康、凌意生物等。国内有30余款AAV基因治疗药物IND申报获批，其中今年获批的产品有：瑞吉康的RJK002注射液用于渐冻症、天泽云泰VGN-R09b用于治疗原发性帕金森病和芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症、凌意生物LY-M001用于治疗I型或III型戈谢病。参考资料：公司官网

孤儿药基因疗法临床3期上市批准加速审批

2024-06-14

·药明康德

与FDA达成协议！基因疗法即将递送上市申请，寻求加速批准

日前，Ultragenyx Pharmaceutical宣布，该公司与美国FDA在会议中一致认为脑脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（HS）是一个合理的替代终点，可用以支持其在研基因疗法UX111治疗IIIA型黏多糖贮积症（MPS IIIA）的生物制品许可申请（BLA）的加速批准。该公司将在与FDA的BLA前会议中最终确认BLA的细节，并计划在今年晚些时候或明年年初提交申请。根据与FDA的讨论，UX111的BLA提交将基于现有数据，包括进行中的关键性Transpher A研究，该研究评估了UX111在MPS IIIA儿童中的安全性和有效性。今年2月，Ultragenyx公布Transpher A临床1/2期试验的更新数据，分析显示，UX111能迅速和显著降低患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素水平。硫酸乙酰肝素水平的持久降低与患者的长期认知发育具有相关性。 MPS IIIA是一种常染色体隐性遗传病，由编码N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶（SGSH）的基因发生突变所引起。SGSH酶可分解并回收HS。HS调控着一系列重要的生理过程，但是当编码SGSH的基因发生突变而导致酶失活时，HS会在器官中积聚并破坏器官的正常功能，特别是造成中枢神经系统的功能损伤，患者可能出现发育迟缓、行为障碍、癫痫发作等认知或生理异常状况。 UX111旨在使用AAV9载体，递送SGSH基因的功能性拷贝到中枢神经系统和外周器官，从而弥补SGSH酶的缺失。这次Ultragenyx与美国FDA达成的协议反映了FDA在加速罕见病症基因疗法审批方面的新动向。今年3月，美国FDA旗下生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks博士表示，FDA将越来越多地对针对罕见病症的基因疗法使用加速批准。加速批准允许FDA基于替代终点来批准药物。替代终点是一种标志物——比如实验室测试结果、放射影像、体征或其他被认为可以预测临床效益的指标，但它们本身并不是衡量临床效益的指标。采用这些替代或中间临床终点可以大大加快药物上市速度。通过加速批准的疗法会需要持续进行验证性研究，以确定其对患者的实际临床获益。如果验证性试验未能验证临床获益，或未能显示出足够的临床获益以证明与药物相关的风险是合理的，FDA可能会撤销对该药物的批准或更改药物的标示适应症。 Marks博士曾提到加速批准是一种重要的策略，可以加速新疗法的研发和上市过程，确保具有潜力的疗法不会因为审批程序的缓慢而被放弃。他认为，如果FDA不能加快审批速度，将有许多患者无法及时获得可能的治疗机会。因此，他预示加速批准将成为未来大量基因疗法初步审批的常态。而这次Ultragenyx与美国FDA达成的协议，正是此趋势成长的例证之一。参考资料： [1] Ultragenyx Announces Plans to File for Accelerated Approval of UX111 for the Treatment of Sanfilippo Syndrome Type A (MPS IIIA). Retrieved June 13, 2024 from https://ir.ultragenyx.com/news-releases/news-release-details/ultragenyx-announces-plans-file-accelerated-approval-ux111 [2] Accelerated approval will be 'the norm' for gene therapies, FDA's Peter Marks says，Retrieved March 1st, 2024, from https://endpts.com/accelerated-approval-will-be-the-norm-for-gene-therapies-fdas-peter-marks-says/ [3] Accelerated Approval，Retrieved March 1st, 2024, from https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/accelerated-approval 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

基因疗法加速审批上市批准

100 项与 Rebisufligene etisparvovec 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
黏多醣贮积症III型	临床3期	美国	Abeona Therapeutics, Inc.	2020-09-28
黏多醣贮积症III型	临床3期	美国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2020-09-28
黏多醣贮积症III型	临床3期	澳大利亚	Abeona Therapeutics, Inc.	2020-09-28
黏多醣贮积症III型	临床3期	澳大利亚	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2020-09-28
黏多醣贮积症III型	临床3期	西班牙	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2020-09-28
黏多醣贮积症III型	临床3期	西班牙	Abeona Therapeutics, Inc.	2020-09-28

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02716246 (Transpher A, GlobeNewswire) 人工标引	临床2/3期	黏多醣贮积症III型	17	UX111	窪選夢獵遞齋壓選獵齋(夢願觸鬱鹹餘夢鏇鬱憲) = The individual EYC in cognitive raw scores showed a positive rate of change indicating either stability or gains from baseline in 16 of the 17 patients during the expected window of plateau into decline, defined as >30 months of age. 壓積窪夢窪製衊網糧獵 (憲選鏇憲憲夢遞獵襯願 ) 更多	积极	2024-02-06
NCT04088734 (CTgov)	临床1/2期	黏多醣贮积症III型	5	scAAV9.U1a.hSGSH	蓋遞製膚繭壓遞簾衊壓(獵鬱願鬱糧鹽憲醖餘廠) = 蓋鑰窪簾窪選窪窪蓋夢顧夢餘壓膚鑰網鹽積淵 (鑰鬱遞構鹽鹹膚選獵網, 鏇壓壓廠築願鑰觸淵膚 ~ 衊選膚顧廠積衊築壓鹹) 更多	-	2023-07-25
NCT03315182 \| NCT02716246 (Transpher A, Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	黏多醣贮积症III型	-	Rebisufligene etisparvovec	觸鏇淵製製遞糧鬱顧築(範蓋獵鏇蓋窪淵衊淵觸) = 膚鑰淵獵襯餘齋簾願窪簾廠選觸積夢網鬱積範 (獵壓鏇窪鏇衊鏇獵顧築 )	积极	2021-02-12
Transpher A (ASGCT2020)	临床1/2期	黏多醣贮积症III型 CSF heparin sulfate (HS)	14	ABO-102 1 X 10^13 vg/kg	觸遞繭襯膚觸繭鹹壓醖(廠壓廠憲範餘繭網範憲) = Mild transient cellular immune responses have been detected in 8 out of 14 patients as assessed by ELISpot (interferon-gamma) 觸範憲衊夢獵獵鬱選鹽 (願蓋構願艱繭窪壓築衊 ) 更多	积极	2020-04-28
Transpher A (ASGCT2020)	临床1/2期	黏多醣贮积症III型 CSF heparin sulfate (HS)	14	ABO-102 3 X 10^13 vg/kg		积极	2020-04-28