A Single Blind, Randomised, Placebo Controlled, Repeat Dose, Dose Escalating Study Investigating Safety, Tolerability Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and the Beta-Cell Preserving Effect of Otelixizumab in New-Onset, Autoimmune Type 1 Diabetes Mellitus Patients

The aim of this Phase I/IIa study is to identify a safe and tolerable dosage regimen of intravenously administered otelixizumab. In addition, the C-peptide decline in new onset type 1 diabetes mellitus (NOT1DM) patients and possible immunological mechanisms will be investigated with a view to identifying trends and early immunological biomarkers which could predict response in halting/slowing Beta-cell destruction in this patient population.
This exploratory study will explore the safety and tolerability between the well tolerated but non-efficacious cumulative dose of 3.1 mg and a cumulative dose of 48 mg at which efficacy based on C-peptide analysis was demonstrated, albeit with evidence of Epstein Barr Virus (EBV) reactivation and Cytokine Release Syndrome (CRS). Exploration of the tolerability dose response is considered a necessary first step to determining the therapeutic index of otelixizumab.

开始日期2014-03-12

申办/合作机构

GSK Plc

[+1]

EUCTR2013-003296-34-BE / Unknown statusN/A

A Single Blind, Randomised, Placebo Controlled, Repeat Dose,Dose Escalating Study Investigating Safety, Tolerability Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and the Beta-Cell Preserving Effect of Otelixizumab in New-Onset, Autoimmune Type 1 Diabetes Mellitus Patients - Effect of Otelixizumab in New-Onset, Autoimmune T1DM

开始日期2014-01-29

申办/合作机构

GlaxoSmithKline Research & Development Ltd.

NCT01222078 / Terminated临床2期

Evaluation of the Safety and Tolerability of Re-dosing With Intravenous (iv) Otelixizumab in Adult Subjects With Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus

The purpose of this study to assess the safety and tolerability of re-dosing at 6 months with otelixizumab (given as an 8-day series of intravenous infusions) in adult subjects with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus

开始日期2010-11-22

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与奥昔珠单抗相关的临床结果

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项与奥昔珠单抗相关的文献（医药）

2024-08-01·Journal of Drugs in Dermatology

Tildrakizumab Real-World Effectiveness and Safety Over 64 Weeks in Patients With Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis

Article

作者: Ferro, Thomas ; Vasquez, J. Gabriel ; Mathew, Jacob ; Heim, Jayme ; Gogineni, Ranga ; Koo, John ; Bhatia, Neal ; Vasquez, J Gabriel ; Bhutani, Tina

BACKGROUND:

Tildrakizumab is a humanized anti-interleukin-23 p19 monoclonal antibody approved for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. This report describes real-world effectiveness and safety of tildrakizumab through 64 weeks of treatment.

METHODS:

In this Phase 4, multicenter, uncontrolled, open-label trial (NCT03718299), adults with moderate-to-severe plaque psoriasis received tildrakizumab 100 mg at weeks 0 and 4 and every 12 weeks thereafter through week 52. Effectiveness was assessed from body surface area (BSA) affected and static Physician Global Assessment (sPGA) through week 64 and Psoriasis Area and Severity Index (PASI) through week 52. Adverse events are reported.

RESULTS:

Of 55 patients enrolled, 45 completed the study and 36 received all doses of tildrakizumab. From baseline to week 64, mean +/- standard deviation BSA decreased by 83.1% (from 14.5 +/- 11.5 to 2.1 +/- 3.6) and sPGA by 67.6% (from 3.2 +/- 0.6 to 1.0 +/- 1.0); sPGA x BSA decreased by 89.6% (from 47.0 +/- 41.5 to 4.6 +/- 9.4; all P<0.001). PASI scores decreased compared to baseline at weeks 4, 16, 28, and 52 (P<0.001). For PASI responses at week 52 compared with baseline, 87.0% achieved greater than or equal to 75% improvement, 56.5% achieved greater than or equal to 90% improvement, and 32.6% achieved 100% improvement. Of 85 treatment-emergent adverse events in 34/55 patients, none were considered related to tildrakizumab treatment.

CONCLUSIONS:

Tildrakizumab treatment was effective in adult patients with moderate-to-severe plaque psoriasis in real-world settings, with no new safety signals. J Drugs Dermatol. 2024;23(8):612-618. doi:10.36849/JDD.8217.

2024-04-25·Cureus Journal of Medical Science

Effect of Immunotherapy on C-peptide Levels in Patients With Type I Diabetes Mellitus: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials

Review

作者: Keshri, Uma Shanker P ; Wasnik, Apoorva ; Alam, Md Shadab ; Roy, Sayantan Shankar

Type 1 diabetes mellitus is an autoimmune condition characterized by insulin deficiency resulting from loss of function of beta cells in the pancreas, leading to hyperglycemia and associated long-term systemic complications and even death. Immunotherapy demonstrates beta cell function-preserving potential; however, its impact on C-peptide levels, a definitive biomarker of beta cell function, and endogenous insulin secretion remain unclear. A systematic review of various immunotherapeutic interventions is hence needed for a comprehensive assessment of their effectiveness as well as identifying research gaps and influencing future research and clinical decisions. An extensive literature search was done in PubMed, Scopus, and Cochrane Library databases using precise keywords and filters to identify relevant studies. Three independent reviewers assessed eligibility according to predetermined eligibility criteria, and data was extracted. The Cochrane risk of bias assessment tool (RoB 2.0) was used to evaluate the quality and validity of the included studies. A senior reviewer resolved discrepancies and differences of opinion between independent reviewers. A total of 11 studies were included, with 1464 study participants. Both Phase II and III trials were included. Within the included studies, four studies assessed the anti-CD3 monoclonal antibody otelixizumab as an intervention. Another anti-CD3 monoclonal antibody, teplizumab, was assessed as an intervention in four studies, whereas two studies assessed the anti-CD20 antibody rituximab and one study assessed abatacept as its interventional drug. Otelixizumab demonstrated benefits at higher doses but was associated with adverse effects like Ebstein-Barr virus reactivation and cytomegalovirus infection, while at lower doses it failed to show a significant difference in C-peptide levels or glycosylated hemoglobin (HbA1c). Teplizumab, on the other hand, showed promise in reducing C-peptide loss and exogenous insulin requirements and was associated with adverse events such as rash, lymphopenia, urinary tract infection, and cytokine release syndrome. However, these reactions were only associated with therapy initiation, and they subsided on their own. Rituximab improved C-peptide responses, and abatacept therapy demonstrated reduced loss of C-peptide, improved C-peptide levels, and lowered HbA1c. Teplizumab, rituximab, otelixizumab, and abatacept show potential for preserving beta cell function by reducing C-peptide loss in patients with type I diabetes mellitus. However, careful monitoring of adverse reactions, particularly viral infections and cytokine release syndrome, is necessary for the safe implementation of these therapies.

2023-11-01·Diabetes research and clinical practice

Baseline plasma proinsulin response to glucose for predicting therapeutic response to otelixizumab in recent-onset type 1 diabetes

Article

作者: Desouter, Aster K ; Gillard, Pieter ; Gorus, Frans K ; Van de Velde, Ursule ; Demeester, Simke ; De Block, Christophe ; Keymeulen, Bart ; Van Dalem, Annelien ; Lapauw, Bruno ; De Pauw, Pieter ; Pipeleers, Daniel G

AIMS:

In recent-onset type 1 diabetes, clamp-derived C-peptide predicts good response to anti-CD3. Elevated proinsulin and proinsulin/C-peptide ratio (PI/CP) suggest increased metabolic/inflammatory beta cell burden. We reanalyzed trial data to compare the ability of baseline acutely glucose-stimulated proinsulin, C-peptide and PI/CP to predict functional outcome.

METHODS:

Eighty recent-onset type 1 diabetes patients participated in the placebo-controlled otelixizumab (GSK; NCT00627146) trial. Hyperglycemic clamps were performed at baseline, 6, 12 and 18 months, involving 3 h of induced euglycemia, followed by acutely raising and maintaining glycemia to ≥ 10 mmol/l for 140 min. Plasma proinsulin, C-peptide and PI/CP were determined after acute (minute 0 at 10 mmol/l; PI₀, CP₀, PI/CP₀) and sustained glucose stimulation (AUC between minutes 60-140). Outcome was assessed as change in AUC_60-140 C-peptide from baseline.

RESULTS:

In multiple linear regression, higher baseline (≥median [P50]) PI₀ independently predicted preservation of beta cell function in response to anti-CD3 and interacted significantly with IAA. During follow-up, anti-CD3 tempered a further increase in PI/CP₀, but not in PI₀. CP₀ outperformed PI₀ and PI/CP₀ for post-treatment monitoring.

CONCLUSIONS:

In recent-onset type 1 diabetes, elevated acutely glucose-stimulated proinsulin may complement or replace acutely or sustainedly stimulated C-peptide release for identifying good responders to anti-CD3, but not as outcome measure.

项与奥昔珠单抗相关的新闻（医药）

2024-10-31

·凯莱英药闻

GLP-1+CD3新组合，协同改善肝脏稳态！有望在肥胖和代谢并发症治疗中发挥益处

欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月30日，Tiziana Life Sciences宣布，公司开发的鼻内给药抗 CD3 单克隆抗体foralumab，在与胰高血糖素样肽1（GLP-1）激动剂司美格鲁肽（semaglutide）联用的相关试验中，展现出可改善肝脏稳态并减少饮食诱导性肥胖 (DIO) 模型中的炎症的潜力，为抗肥胖相关炎症以及肝脏炎症和功能障碍提供了一种潜在的新治疗选择。 Tiziana Life Sciences计划将这些有希望的临床前发现推进至临床阶段。关于最新研究数据最新研究显示，将foralumab与司美格鲁肽联用，在饮食诱导性肥胖的临床前模型中表现出促进肝脏稳态的协同作用；此外，显著降低了炎症标志物，这是肥胖相关代谢紊乱的关键因素。具体来看，将高脂食物（“HFD”）喂养的老鼠，导致饮食诱导性肥胖；后采用foralumab+司美格鲁肽的联合治疗，肝脏看起来更像瘦鼠，呈深色且较小的健康状态。而单独服用低剂量或高剂量司美格鲁肽的HFD小鼠，其脂肪肝增大，与HFD对照组更为相似。公司认为，这项研究表明，该疗法具有双重功效，既能控制肥胖，又能预防与肥胖相关的炎症。关于Foralumab Foralumab 是一种完全人源抗CD3 单克隆抗体，通过与 T 细胞受体结合并通过调节 T 细胞功能来抑制炎症，从而抑制多个免疫细胞亚群中的效应子特征。该药物采用鼻腔局部给药，毒性小，目前公司针对该药物在神经炎症和神经退行性疾病相关领域进行开发。 2024 年 6 月，foralumab获美国食品药品管理局（FDA）的快速通道认定，用于治疗非活动性继发性进行性多发性硬化症。目前正在进行的一项 2a 期随机、双盲、安慰剂对照、多中心、剂量范围试验，试验对象为非活动性继发性进行性多发性硬化症（MS）患者；此前对MS人群开展的I期试验，通过步态稳定性和耐力测量，显示出行走改善，并在扩展残疾状态量表（EDSS）中表现出显著的临床改善。关于CD3药物 CD3蛋白是免疫系统中关键的分子之一，参与激活细胞毒性T细胞(CD8+初始T细胞)和T辅助细胞(CD4+初始T细胞)，负责监测和抵御体内的感染和异常细胞。CD3由四条不同的链组成:包括CD3δ、CD3ε、CD3γ和CD3ζ。CD3δ/CD3ε、CD3γ/CD3ε和CD3ζ可通过TCR的α/β链形成TCR- CD3复合物，在T淋巴细胞中产生激活传导信号。 CD3蛋白不仅在T细胞的激活中发挥作用，还参与调控免疫反应的强度和持续时间。一旦抗原被清除，CD3蛋白通过负反馈机制帮助维持免疫系统的平衡，防止过度激活引发自身免疫疾病等问题。据不完全统计，目前在代谢领域布局的CD3药物仅有三款，除foralumab外，替利珠单抗已于2022年11月获FDA批准延迟2 期T1D成人患者和8 岁及以上儿童患者的3 期T1D的发病，成为第一种可预防/延缓特定人群发展为临床T1D（3 期T1D）的疗法，该药物是赛诺菲以29 亿美元收购Provention Bio获得。另一款为GSK的otelixizumab（奥昔珠单抗）。关于代谢并发症肥胖是一种慢性、复发性和进行性疾病，是多种并发症的公认危险因素。超重/肥胖参与者中最常见的并发症是脂肪肝、前驱糖尿病、血脂异常和高血压，BMI 越高，并发症越多。因此有必要采取保健干预措施，以预防和管理超重和肥胖及其相关并发症的发展。关于Tiziana Life Sciences Tiziana是一家临床阶段的生物制药公司，利用变革性药物输送技术开发突破性疗法，以实现免疫疗法的替代途径。Tiziana用于免疫疗法的替代途径技术已获得专利，并有几个申请正在等待批准，预计将为广泛的产品开发提供可能。参考资料 1、公司官网 2、迈思生物、华福证券感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

临床1期临床2期ASH会议免疫疗法引进/卖出

2024-08-28

·凯莱英药闻

29亿美元收购所得！赛诺菲靶向CD3药物替利珠单抗国内申报上市，可预防/延缓1型糖尿病

欢迎关注凯莱英药闻 2024年8月28日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，赛诺菲公司的替利珠单抗注射液的上市申请获得受理。替利珠单抗是一款抗CD3单克隆抗体，2023年3月，赛诺菲曾以每股25.00美元现金，股权价值约为 29 亿美元收购Provention Bio，将包含替利珠单抗在内多款自免药物收入囊中。关于替利珠单抗替利珠单抗（teplizumab）是人源化IgG1抗体，通过靶向CD4+或CD8+T淋巴细胞上CD3分子，抑制T细胞活性，从而调节1型糖尿病（T1D）的病理性免疫反应。Teplizumab的Fc段经氨基酸修饰后，构成了Fc受体非结合区域，减少与补体和Fc受体的结合，并降低了相关毒性反应。 2022年11月，teplizumab（商品名：Tzield）获FDA批准延迟2 期T1D成人患者和8 岁及以上儿童患者的3 期T1D的发病。Tzield是第一种可预防/延缓特定人群发展为临床T1D（3 期T1D）的疗法，是继一个世纪前胰岛素问世以来，T1D治疗方面取得的第一个重大进展。 Tzield的获批是基于一项关键的随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照试验，衡量疗效的主要标准，是从随机入组到诊断为3期1型糖尿病的时间。结果显示：在51个月的中位随访中，接受Tzield的患者中有45%进展为3期1型糖尿病，而接受安慰剂有72%被诊断为3期糖尿病。接受Tzield的患者诊断为3期1型糖尿病的中位时间是50个月，接受安慰剂的病人是25个月。 C-peptide 相比安慰剂有显著提升，说明治疗促进了患者自身胰岛素的生成。患者每日胰岛素所需剂量相比安慰剂，有明显下降，第一年时teplizumab 组有5%的患者不再需要使用胰岛素（安慰剂组为0）。关于1型糖尿病糖尿病是危害人类健康最常见的慢性疾病之一，我国已经成为全球糖尿病患病人数增长最快的国家，18岁以上人群糖尿病患病率超过10%。近年来，糖尿病发病年轻化也是不容小窥的公共卫生问题。根据2019年世界卫生组织（WHO）最新的糖尿病分型标准，糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、混合型糖尿病、未分类型糖尿病、特殊类型糖尿病。 1型糖尿病的病人是由于免疫系统的破坏导致的，主要是免疫系统对胰岛β细胞的破坏，造成绝大部分的胰岛β细胞受到严重的损害，导致胰岛β细胞死亡。残留的胰岛β细胞比较少，产生的胰岛素，不能满足身体的需要，造成血糖的升高。据推测，全球可能有230万人患有1型糖尿病。根据翁建平教授等人在2010~2013年调查发现，中国所有年龄段的T1DM发病率估计为1.01/10万人年。除了每天注射胰岛素外，T1D患者还需要采取严格的管理计划，包括定期监测血糖、健康饮食和体育锻炼。近年来，我国针对1型糖尿病开展了相关的研究，以期对T1D药物的开发起到推动作用：翁建平教授团队对55例T1DM患者进行外周血T细胞亚群分布分析，结果提示CD4+ T细胞、调节性CD4+ T细胞、CD8+ T细胞比例及其表面Notch受体表达与HLA分型、病程、起病年龄均无明显相关性，且Notch信号分子在T细胞表面表达量较低。回顾文献提示外周血中T1DM相关致病性T细胞比例较低，后续对共刺激分子功能学研究难度较大，因此需重新寻找被高度活化的T1DM相关自身免疫性CD4+ T细胞克隆或细胞系的分离培养方法，并重新考虑Notch信号分子等共刺激分子在T1DM发病机制中作用。中南大学湘雅二院周智广教授团队在国内首次建立四次跨膜蛋白7（Tetraspanin 7）抗体的检测平台，并发现Tetraspanin 7抗体阳性是LADA患者C肽衰竭的独立预测因子。南京医科大学、中山大学和中南大学团队通过对2596例抗体阳性汉族T1DM患者和5082例对照进行全基因组关联分析（GWAS），在中国人群中发现了3个此前未报道的T1DM易感位点：BTN3A1基因附近的rs4320356位点、GATA3基因的rs3802604位点和HLA-C 275，并利用鉴定出的8个易感位点构建了T1DM风险预测模型，曲线下面积达到0.86。进一步分析发现，预测模型的遗传风险评分（GRS）越高，T1DM发病年龄越早、初诊时空腹C肽水平越低。此外，在高加索人群中报道的易感位点中，近一半与中国人群T1DM无关联或者频率较低，这可能是中国T1DM发病率较低的原因。关于自疫治疗1型糖尿病策略近年关于T1DM免疫调节治疗的研究主要集中在T效应细胞和B细胞免疫调节等方面。抗CD3单克隆抗体：通过与效应T细胞表面的CD3结合，激发或阻断细胞活化的信号，清除效应T细胞或诱导调节性T细胞（Treg）产生，诱导免疫耐受，抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击，从而延缓β细胞被破坏的进程。目前，主要研究药物包括奥昔珠单抗和替利珠单抗；临床试验结果提示，奥昔珠单抗具有一定延缓T1DM患者β细胞功能减退的作用，然而低剂量对新确诊的T1DM患者C肽水平的下降速度又没有改善，因此该药物在T1DM的进展落后于替利珠单抗。抗CD20单克隆抗体：CD20是位于B细胞表面的标志性分子，能够调节B细胞活化；将抗CD20单克隆抗体作用于B细胞上表达的CD20抗原，启动介导B细胞溶解的免疫反应，减少自身抗原向T细胞的递呈，从而延缓β细胞的损伤。代表药物利妥昔单抗在一项II期临床显示，新诊断的T1DM患者接受1个疗程的利妥昔单抗治疗，可以将C肽的下降延迟8.2个月，但随访至30个月时两组之间无明显差异；此外，将利妥昔单抗与Treg疗法联用，延缓T1DM进展方面始终优于单一治疗。目前，针对利妥昔单抗治疗T1DM患者的III期研究正在进行中。嵌合抗原受体T细胞疗法：该疗法通过从患者血液中收集免疫细胞，对其进行基因改造使之识别特定的靶细胞，被改造后被重新输注到患者体内，从而发挥免疫调节作用。目前，美国Abata 公司开发的新型Treg细胞疗法的候选药物ABA-201正在进行IND审批，有望于2025年进入临床。人热休克蛋白60（Diapep277）：是源自人热休克蛋白60序列上的一段肽段，能够调节免疫系统，使胰岛细胞免受破坏并保护胰岛的分泌功能。III期临床显示，DiaPep277治疗组在不增加胰岛素剂量的情况下达到目标糖化血红蛋白的患者比例明显增加，降低了低血糖事件风险；与对照组相比，治疗组胰高糖素刺激的C肽曲线下面积下降幅度显著降低，说明DiaPep277在一定程度上能够减缓胰岛功能的衰退。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：是一种多克隆IgG，能够破坏T细胞的活化，诱导免疫耐受从而可能治疗新发T1DM。临床研究表明，在诊断T1DM的3个月内使用1个疗程的小剂量ATG（2.5 mg/kg），可减缓β细胞的减少。由于目前低剂量ATG所提供的保护时间并不确定，需要更长时间的临床观察。参考资料 1、公司官网、CDE 2、Weng J, Zhou Z, Guo L, et al.; T1D China Study Group. Incidence of type 1 diabetes in China, 2010-13: population based study. BMJ 2018;360:j5295 3、Yingxin Xian, Haixia Xu, Yifang Gao, Jinhua Yan, Jing Lv, Wenqian Ren, Qianwen Huang, Ziyu Jiang, Fen Xu, Bin Yao, Jianping Weng. Diabetes Metab Res Rev. 2019;e3228. 4、Shi X, Huang G, Wang Y, Liu Z, Deng C, Li X, Zheng P, Zhou Z Tetraspanin 7 autoantibodies predict progressive decline of beta cell function in individuals with LADA. Diabetologia. 2019 Mar;62(3):399-407. 5、Zhu, M., et al., Identification of Novel T1D Risk Loci and Their Association With Age and Islet Function at Diagnosis in Autoantibody-Positive T1D Individuals: Based on a Two-Stage Genome-Wide Association Study. Diabetes Care, 2019. 42(8): p. 1414-1421. 6、公众号：中华糖尿病杂志、1型糖尿病学组感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

临床3期并购临床结果

2024-08-03

·药明康德

30多年长跑，几度险些夭折，首款治疗糖尿病的免疫疗法是如何诞生的？

▎药明康德内容团队编辑 2022年11月，美国FDA宣布批准Provention Bio公司的Tzield（teplizumab）上市，用于缓解1型糖尿病（T1D）特定高危人群的疾病进程。FDA的新闻稿特别指出，与其他缓解糖尿病症状的药物不同，这是首款能改变T1D疾病进程的药物。它也是首款治疗T1D的免疫疗法。FDA的批准离teplizumab的首次发现已经过去了30多年，它的研发过程跌宕起伏，多次面临夭折的险境，但是在科学家和业界坚韧不拔的努力下，终于冲过了终点线，有望变革T1D的治疗。这款疗法也因其独特性登上《时代》杂志的2023最佳发明榜单。今天，药明康德内容团队将与读者分享这款新药的研发故事。 30余年合作的起点，teplizumab的首次问世 1987年，免疫学家Jeffery Bluestone博士在芝加哥大学工作时遇到了Kevan Herold博士。Herold博士是一名T1D患者，在那个年代，T1D确诊患者面对的是视力丧失、肾衰竭、神经损伤和心脏疾病的惨淡未来，以及每天如何精准控制胰岛素使用量的挑战。对T1D的亲身体验让他决定成为一名医学研究者。在未来的30多年里，他和Bluestone博士共同合作，为了开发预防T1D的抗体疗法而奋斗不息。 ▲Jeffery Bluestone博士（左）和Kevan Herold博士（右）（图片来源：两位工作单位官网） Herold博士和Bluestone博士相识的时候，FDA批准的单克隆抗体只有Ortho Pharmaceuticals公司开发的抗CD3单抗OKT3。这是一款用于预防肾脏抑制排斥的抗体。CD3是T细胞表面表达蛋白，介导T细胞杀伤外来组织。OKT3通过阻断CD3信号传导来防止器官排斥的产生。 Bluestone博士和Herold博士推测，CD3介导器官排斥的机制可能也在T1D患者中出现，在这些患者身体里，CD3错误地引导了T细胞攻击产生胰岛素的β细胞，如果能够阻断CD3通路，那么就有可能阻断T1D的疾病进展。Bluestone博士和同事一起对OKT3进行了进一步改造，降低它的潜在副作用，并且在90年代初期，与Herold博士一起检验了他们的推测。 1992年，他们联合发表了在T1D小鼠模型中的研究，发现改造后的抗CD3单克隆抗体不仅副作用降低，而且可以预防T1D的发生。这款改良的抗CD3单克隆抗体就是后来的teplizumab。两年后，另一支法国科学家领衔的研究团队也有着同样的发现。首次临床概念验证在动物模型中的发现让Bluestone博士和Herold博士非常兴奋，在青少年糖尿病研究基金会（JDRF，现名为Breakthrough T1D）的支持下，他们进行了进一步研究，并且开展了一项小型临床试验，在12名确诊不久的T1D患者中检验teplizumab的效果。2002年，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了他们的研究，首次提供临床证据显示teplizumab能够推迟T1D的疾病进展。同样令人兴奋的是，牛津大学的Herman Waldmann博士带领的团队构建了另一款名为otelixizumab的抗CD3单克隆抗体，他们的研究也发现这款单抗在保存胰岛β细胞功能方面显示出可喜的前景。这些突破性临床试验结果吸引了生物医药公司的浓厚兴趣。MacroGenics公司囊获了teplizumab的开发权益，并与礼来（Eli Lilly and Company）公司合作展开名为PROTÉGÉ的3期临床试验，旨在评估teplizumab在新确诊T1D患者中保存胰岛β细胞功能的效果。同时Tolerx公司与GSK合作，在T1D患者中展开评估otelixizumab功效的3期临床试验。如果两项试验成功，抗CD3抗体有望成为治疗T1D患者的首款免疫疗法。然而，事实的发展并不总是如人们预期的那样。命悬一线在接下的几年里，由于种种原因，这两项3期临床试验均没有达到试验的主要终点。PROTÉGÉ试验的入组患者构成和临床终点的选择可能导致了试验失败，而检验otelixizumab的临床试验由于担心药物的潜在副作用，导致用药剂量不足而未能观察到预期的效果。虽然事后回溯可以找出临床试验失败的种种原因，但是这些结果直接导致MacroGenics公司中止了teplizumab的临床试验和开发项目。礼来公司也退出了teplizumab的研发合作。虽然Bluestone和Herold博士并未放弃teplizumab，并且试图说服MacroGenics公司将它卖给其他公司继续进行开发，但是在两项3期临床试验失败的情况下，谁又会愿意投入大量资金来支持teplizumab的开发呢？“人们觉得它不会成功，”Bluestone博士回忆道，“我筹集不到资金，无法创建新公司。” Teplizumab治疗T1D的前景此时命悬一线，大多数人认为这大概是它故事的终点。曙光初现不过Bluestone和Herold博士从未放弃，他们对PROTÉGÉ试验的数据进行了进一步分析，发现这项试验中接受teplizumab治疗的患者体内胰岛素的代谢产物C肽的水平与安慰剂组相比显著升高。这意味着接受teplizumab治疗的患者生产了更多的胰岛素。虽然当时C肽水平并没有得到FDA认可成为临床试验的终点，但是C肽水平的数据进一步增强了Bluestone和Herold博士的信心。图片来源：123RF 然而，对teplizumab的信心并不能解决如何获得资金来进行一项新的teplizumab临床试验的问题。幸运的是，美国国立卫生研究院（NIH）得到拨款展开了当时最大规模的T1D预防临床试验，在尚未确诊T1D的高风险患者中检验不同疗法的预防效果。Bluestone和Herold博士说服了项目负责人帮忙赞助一项名为TN-10的临床试验，在尚未确诊T1D的高风险患者中检验teplizuamb的效果。 “这是第一次我在学术报告中看到观众起立鼓掌” TN-10的临床试验进展并非一帆风顺，在患者招募时遇到了多重挑战。因为加入这项临床试验的人群尚未确诊患上T1D，这意味着研究人员需要说服看起来健康的参与者接受可能具有潜在风险的创新疗法的治疗。这项试验原定招募160名患者，但是由于患者招募速度缓慢，研究人员最终决定只招募80名患者。由于试验的随机双盲设计，只有40名患者接受了teplizuamb的治疗，这样小的样本量能够显示出teplizuamb的疗效吗？ 2019年6月，Herold博士在美国糖尿病协会（ADA）年会上宣布了TN-10临床试验的卓越结果。接受teplizuamb治疗的患者发展为T1D的时间与安慰剂组相比推迟了两年以上。几个月后，《新英格兰医学杂志》发表了临床试验结果。这意味着T1D患者有望迎来首个改变疾病进程的免疫疗法！ Bluestone博士在Herold博士汇报TN-10结果时坐在观众席里。“这是第一次我在学术报告的时候看到观众起立鼓掌。”他说。然而，临床试验的成功并不意味着teplizuamb迈过了FDA批准的终点线。再度碰壁这个时候，新成立的Prevention Bio公司已经从MacroGenics公司获得了teplizuamb的开发权益，并且已经开始一项名为PROTECT的新临床试验。鉴于TN-10试验的优异结果，Prevention Bio决定基于TN-10试验的临床试验结果递交teplizuamb的上市申请。在审评teplizuamb的上市申请过程中，FDA的专家委员会以10：7的投票结果，支持teplizuamb预防T1D的疗效。不过投票结果非常接近，意味着teplizuamb能否获批仍然难以预测。 2021年6月，Prevention Bio公司收到了FDA的完整回复函（CRL），FDA并未对teplizuamb临床试验数据提出任何疑问，但是由于在TN-10试验中使用的teplizumab是以前由礼来公司生产的库存，而上市产品将由Prevention Bio公司利用新技术生产，这两种产品是否具有可比性需要临床试验来证实。这给teplizuamb的批准带来新的挑战，难道需要启动一个新的临床试验来检验两种产品的可比性？TN-10试验耗时5年，难道要再等5年？冲过终点线幸运的是，这时Prevention Bio公司已经开始了名为PROTECT的新临床试验，在这项临床试验中，有些患者接受的teplizumab来自礼来公司生产的药物库存，而另一部分患者接受的teplizumab由Prevention Bio公司生产。如果试验数据显示这两种药的效果相当，就可以回答FDA提出的问题。在收到CRL后7个月，Provention Bio与FDA分享了PROTECT的数据，并且重新递交了teplizumab的上市申请。这一次，teplizumab成功冲过了终点线。在OKT3被改造成为teplizumab约31年之后，FDA在2022年11月17日批准它（商品名Tzield）在某些高危患者中预防T1D的进展。 Teplizumab的批准是T1D治疗上的重要里程碑，作为首个改变T1D疾病进程的免疫疗法，它改变了针对疾病症状的治疗策略。Bluestone博士在接受药明康德内容团队采访时表示，这种药物实际上是在患者真正在临床上被确诊之前就对他们进行治疗，尽管他们已经患有自身免疫性1型糖尿病。因此，这种策略将改变成本结构，因为它将避免这些破坏性疾病所带来的一些最昂贵的下游后果。 Teplizumab的研发历程充满了各种各样的挑战和挫折，它最终的成功离不开科学家、研发人员、患者组织等各方面人士的热忱、执着和不懈的奉献。他们的坚韧不拔，对未来的希望和信念，带来了改变T1D患者生活的创新疗法。让我们向所有的创新者致以崇高的敬意。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Beating the Odds: The Improbable Story of How Perseverance, Belief, and Luck Led to the Approval of the First Life-Changing Immune Therapy for Type 1 Diabetes. Retrieved August 2, 2024, from https://www.breakthrought1d.org/news-and-updates/beating-the-odds-the-improbable-story-of-how-perseverance-belief-and-luck-led-to-the-approval-of-the-first-life-changing-immune-therapy-for-type-1-diabetes [2] Jeffrey Bluestone, PhD. Retrieved August 2, 2024, from https://profiles.ucsf.edu/jeffrey.bluestone [3] Kevan Herold, MD. Retrieved August 2, 2024, from https://medicine-yale-edu.libproxy1.nus.edu.sg/profile/kevan-herold/ [4] Herold et al., (1992). Prevention of Autoimmune Diabetes With Nonactivating Anti-CD3 Monoclonal Antibody. Diabetes, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.2337/diab.41.3.385 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

免疫疗法上市批准

100 项与奥昔珠单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D08959	奥昔珠单抗	-	DB05496

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
1型糖尿病	临床3期	美国	GSK Plc	2008-07-29
1型糖尿病	临床3期	加拿大	GSK Plc	2008-07-29
1型糖尿病	临床3期	丹麦	GSK Plc	2008-07-29
1型糖尿病	临床3期	芬兰	GSK Plc	2008-07-29
1型糖尿病	临床3期	德国	GSK Plc	2008-07-29
1型糖尿病	临床3期	意大利	GSK Plc	2008-07-29
1型糖尿病	临床3期	西班牙	GSK Plc	2008-07-29
1型糖尿病	临床3期	瑞典	GSK Plc	2008-07-29
1型糖尿病	临床3期	英国	GSK Plc	2008-07-29
格雷夫斯眼病	临床2期	英国	GSK Plc	2010-07-07

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02000817 (DEFEND, EASD2019)	临床1期	1型糖尿病 EBV reactivation \| Cytokine Release Sdr (CRS)	40	Otelixizumab 9 mg	醖衊獵繭淵鏇願構製餘(艱鬱廠網築衊鏇獵製繭) = All patients on active treatment experienced at least one AE (limited to the dosing period) related to CRS, none of which was classified as severe 鏇醖鹽襯衊衊願窪築襯 (獵鑰壓鹽構獵鏇衊鹽鏇 ) 更多	不佳	2019-09-18
				Otelixizumab 18 mg
NCT02000817 (DEFEND, CTgov)	临床1/2期	1型糖尿病	30	Placebo (Placebo)	遞廠衊選壓顧選齋憲鹹(觸鹹鏇觸壓遞鏇壓獵獵) = 窪繭獵觸觸憲範觸築簾衊壓範糧膚築網齋艱觸 (廠積壓鹹選選願選範醖, 鏇壓夢壓壓廠顧網選鑰 ~ 鹹遞觸願築蓋繭構蓋鹽) 更多	-	2019-06-24
				Otelixizumab (Otelixizumab 9 mg)	遞廠衊選壓顧選齋憲鹹(觸鹹鏇觸壓遞鏇壓獵獵) = 製願鹹窪糧簾鹹壓觸築衊壓範糧膚築網齋艱觸 (廠積壓鹹選選願選範醖, 選憲淵憲觸鏇夢襯製壓 ~ 築簾齋積積願膚醖壓簾) 更多
NCT00451321 (TTEDD, CTgov)	临床2期	1型糖尿病	88	Otelixizumab (Otelixizumab <3.0 mg)	蓋壓選糧艱顧淵選範鏇(網鑰選選艱糧簾廠築網) = 鬱夢鑰鏇範淵廠積壓襯壓鑰獵襯鹽願餘蓋顧蓋 (餘艱夢襯積蓋壓蓋繭鬱, 膚壓壓範淵顧齋憲醖觸 ~ 鬱夢衊鹽衊夢餘製簾顧) 更多	-	2017-11-13
				Otelixizumab (Otelixizumab 3.1 mg)	蓋壓選糧艱顧淵選範鏇(網鑰選選艱糧簾廠築網) = 艱觸顧獵蓋繭鬱夢艱鬱壓鑰獵襯鹽願餘蓋顧蓋 (餘艱夢襯積蓋壓蓋繭鬱, 鹽遞簾膚醖淵廠齋遞選 ~ 艱蓋齋憲艱獵顧鬱構遞) 更多
NCT00678886 (DEFEND-1, CTgov)	临床3期	1型糖尿病	272	placebo infusion plus physician determined standard of care (Placebo)	鑰簾製鏇簾觸鑰襯顧鏇(齋鬱艱艱窪遞鑰壓襯壓) = 構餘獵鏇淵齋壓範繭製築鏇獵遞鏇醖觸鏇憲範 (淵鹽鏇鑰廠遞餘鹽製願, 糧願衊憲壓衊淵窪積醖 ~ 蓋壓顧遞齋構鬱觸選夢) 更多	-	2017-10-03
				otelixizumab infusion plus physician determined standard of care (Otelixizumab)	鑰簾製鏇簾觸鑰襯顧鏇(齋鬱艱艱窪遞鑰壓襯壓) = 壓夢製積鏇觸餘網餘範築鏇獵遞鏇醖觸鏇憲範 (淵鹽鏇鑰廠遞餘鹽製願, 範鑰憲齋鏇簾簾糧顧廠 ~ 襯製鏇構網膚遞願夢膚) 更多
NCT01123083 (DEFEND-2, CTgov)	临床3期	1型糖尿病	179	Placebo (Placebo)	繭壓構艱獵鹹淵鬱蓋憲(艱繭淵鏇鏇襯築鏇淵淵) = 餘鏇網鬱鹹壓艱顧繭夢範製築鹽繭鏇選膚遞範 (艱遞壓蓋憲襯積製網窪, 獵壓築醖衊觸齋鏇壓襯 ~ 蓋齋築網簾夢觸遞餘淵) 更多	-	2017-09-15
				Otelixizumab (Otelixizumab)	繭壓構艱獵鹹淵鬱蓋憲(艱繭淵鏇鏇襯築鏇淵淵) = 繭憲鏇鹽蓋範齋齋鑰選範製築鹽繭鏇選膚遞範 (艱遞壓蓋憲襯積製網窪, 繭獵糧遞願膚獵範淵憲 ~ 壓醖衊積網壓選鏇廠繭) 更多
NCT01114503 (CTgov)	临床2期	格雷夫斯眼病	2	Otelixizumab	積鹹構遞蓋網選鏇網選(網蓋網鏇繭餘構憲憲艱) = 壓窪積廠窪餘鹹積鹹鏇蓋鹹糧淵艱願顧鹽選積 (顧艱鹽鏇蓋廠憲窪顧觸, 艱獵齋繭廠襯壓鹽壓壓 ~ 廠築鑰遞觸繭範鬱醖網) 更多	-	2017-08-03
NCT01222078 (CTgov)	临床2期	1型糖尿病	1	otelixizumab	鏇選艱範鏇壓齋壓繭積(願淵廠構網糧壓選鏇簾) = 憲願夢築夢糧遞範憲構構憲膚醖齋襯獵廠觸構 (積窪衊蓋餘襯顧齋範鏇, 網憲築餘憲憲鬱築製窪 ~ 壓築窪淵製鹽製糧廠積) 更多	-	2017-06-16