The purpose of this study is to evaluate the long-term safety and efficacy of donidalorsen in people with HAE and the effects of donidalorsen on the number of HAE attacks and their impact on quality of life (QoL).

开始日期2022-07-13

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

NCT05139810

/ Completed临床3期

A Phase 3 Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of ISIS 721744 in Patients With Hereditary Angioedema (HAE)

The purpose of this study was to evaluate the safety and efficacy of donidalorsen in participants with HAE and effect of donidalorsen on the quality and pattern of HAE attacks and their impact on quality of life (QoL).

开始日期2021-12-03

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

NCT04549922

/ Completed临床2期IIT

Antisense Therapy to Block the Kallikrein-kinin Pathway in COVID-19: A Phase II Randomized Controlled Trial

Up to 1/3 of all patients infected with COVID-19 can develop complications that require hospitalization. Severe pneumonia associated with acute respiratory distress syndrome (ARDS) is the most threatening and feared complication of COVID-19 infection, with mortality rates close to 50% in some groups.
Autopsies between these severe cases reveal severe capillary involvement, with signs of intense inflammatory changes, microvascular thrombosis, endothelial injury and abnormal tissue repair. The available evidence suggests that abnormal activation or imbalance in the counter-regulation of the kallikrein-kinin system may play a central role in a positive feedback cycle, leading to consequent diffuse microangiopathy. Blockade of the kallikrein-kinin system can therefore prevent deterioration of lung function by reducing inflammation, edema and microthrombosis.
The objective of this phase IIb study is to assess the preliminary effects on the oxygenation parameters of an antisense oligonucleotide that inhibits pre-kallikrein synthesis in patients with moderate to severe COVID-19.

开始日期2020-10-19

申办/合作机构

Associacao Beneficente Siria

[+2]

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2024-12-01·JOURNAL OF CRITICAL CARE

Antisense therapy to block the Kallikrein-kinin pathway in COVID-19: The ASKCOV randomized controlled trial

Article

作者: Buchele, Gustavo ; Gomes, Samara P C ; Santos, Maria Adelaide Dos ; Negrelli, Karina L ; Falavigna, Maicon ; Dal-Pizzol, Felipe ; de Freitas, Flávio Geraldo ; Miranda, Tamiris A ; Germano, Almir ; Gebara, Otávio ; Rosa, Regis G ; Santucci, Eliana Vieira ; Santos, Renato H N ; Zampieri, Fernando G ; Gomes, Jackeline O ; Valeis, Nanci ; Ishihara, Luciana M ; Azevedo, Luciano C P ; Cavalcanti, Alexandre B ; Berti, Isabele Ribeiro ; Machado, Flávia R ; Schettini, Daniel Almeida ; Westphal, Glauco Adrieno ; Janiszewski, Mariano ; Cohn, Danny M ; de Matos Soeiro, Alexandre ; Laranjeira, Ligia N ; Veiga, Viviane C ; de Souza Dantas, Vicente Cés ; Damiani, Lucas P

PURPOSE:

To assess the effect of antisense therapy to block kallikrein-kinin pathway in COVID-19 patients.

MATERIAL AND METHODS:

Randomized, placebo-controlled, double blind, controlled trial enrolling hospitalized COVID-19 patients that required supplementary oxygen to sustain peripheral oxygen saturation. Key exclusion criteria included use of mechanical ventilation or vasopressors, and patients with more than 10 days since symptom onset or more than 48 h of oxygen use. Patients were randomized to either one subcutaneous dose of ISIS721744, an antisense that blocks prekallikrein, or placebo. The primary outcome was the number of days alive and free of oxygen support up to 15 days (DAFOR15). Secondary endpoints included organ failure score, need and duration of mechanical ventilation up to 15 days, and all-cause mortality at 30 days. Exploratory endpoints included physiological parameters, biomarkers, and quality of life.

RESULTS:

From October 10, 2020, to December 09, 2020, 111 patients were randomized at thirteen sites in Brazil (56 to treatment and 55 to control group). Average age was 57.5 years, and most patients were male (68.5%). There were no significant differences in DAFOR15 between groups (5.9 ± 5.2 days for the intervention arm and 7.7 ± 5.1 for the control group; mean difference - 0.65, 95% confidence intervals from -2.95 to 1.36, p = 0.520).

CONCLUSION:

Antisense therapy designed to block the kallikrein-kinin pathway did not demonstrate clinical benefits in increasing days-alive without respiratory support at 15 days in patients with COVID-19 during the first wave in 2020.

CLINICALTRIALS:

GOV IDENTIFIER:

NCT04549922.

2024-07-04·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Efficacy and Safety of Donidalorsen for Hereditary Angioedema

Article

作者: Tachdjian, Raffi ; Wang, Sophie ; Manning, Michael E ; Treadwell, Sabrina ; Lumry, William R ; Reshef, Avner ; Craig, Timothy ; Newman, Kenneth B ; Yarlas, Aaron ; Stobiecki, Marcin ; Gelincik, Asli ; Bordone, Laura ; Riedl, Marc A ; Cohn, Danny M ; Jacobs, Joshua S ; Gokmen, Nihal M ; Karakaya, Gül ; Gompels, Mark M

BACKGROUND:

Hereditary angioedema is a rare disorder characterized by episodic, potentially life-threatening swelling caused by kallikrein-kinin dysregulation. Long-term prophylaxis can stabilize this system. Donidalorsen, an antisense oligonucleotide, specifically reduces prekallikrein expression.

METHODS:

In this phase 3, double-blind, randomized trial, we assigned patients with hereditary angioedema to receive donidalorsen (80 mg subcutaneously) or placebo once every 4 or 8 weeks. The primary end point was the time-normalized number of investigator-confirmed hereditary angioedema attacks per 4 weeks (attack rate) from week 1 to week 25.

RESULTS:

A total of 90 patients received donidalorsen every 4 weeks (45 patients), donidalorsen every 8 weeks (23 patients), or placebo (22 patients). The least-squares mean time-normalized attack rate was 0.44 (95% CI, 0.27 to 0.73) in the 4-week group, 1.02 (95% CI, 0.65 to 1.59) in the 8-week group, and 2.26 (95% CI, 1.66 to 3.09) in the placebo group. The mean attack rate from week 1 to week 25 was 81% lower (95% CI, 65 to 89) in the 4-week group than in the placebo group (P<0.001) and 55% lower (95% CI, 22 to 74) in the 8-week group than in the placebo group (P = 0.004); the median reduction in the attack rate from baseline was 90% in the 4-week group, 83% in the 8-week group, and 16% in the placebo group. The mean attack rate during weeks 5 to 25 was 87% lower (95% CI, 72 to 94) in the 4-week group than in the placebo group (P<0.001) and 60% lower (95% CI, 25 to 79) in the 8-week group than in the placebo group. Donidalorsen administered every 4 weeks resulted in an improvement in the least-squares mean total score for the change at week 25 on the Angioedema Quality-of-Life Questionnaire (scores range from 0 to 100, with a score of 100 indicating the worst possible quality of life) that was 18.6 points (95% CI, 9.5 to 27.7) better than that with placebo (P<0.001). The most common adverse events were erythema at the injection site, headache, and nasopharyngitis; 98% of adverse events were mild or moderate in severity.

CONCLUSIONS:

Donidalorsen treatment reduced the hereditary angioedema attack rate, a finding that supports potential prophylactic use for hereditary angioedema. (Funded by Ionis Pharmaceuticals; OASIS-HAE ClinicalTrials.gov number, NCT05139810.).

2024-04-01·The journal of allergy and clinical immunology. In practice

Clinical Progress in Hepatic Targeting for Novel Prophylactic Therapies in Hereditary Angioedema

Article

作者: Riedl, Marc A ; Bordone, Laura ; Newman, Kenneth B ; Revenko, Alexey ; Cohn, Danny M

Hereditary angioedema (HAE) is typically caused by a deficiency of the protease inhibitor C1 inhibitor (C1INH). The absence of C1INH activity on plasma kallikrein and factor XIIa leads to overproduction of the vasoactive peptide bradykinin, with resulting angioedema. As the primary site of C1INH and prekallikrein production, the liver is recognized as an important therapeutic target in HAE, leading to the development of hepatic-focused treatment strategies such as GalNAc-conjugated antisense technology and gene modification. This report reviews currently available data on hepatic-focused interventions for HAE that have advanced into human trials. Donidalorsen is an investigational GalNAc₃-conjugated antisense oligonucleotide that binds to prekallikrein mRNA in the liver and reduces the expression of prekallikrein. Phase 2 data with subcutaneous donidalorsen demonstrated a significant reduction in HAE attack rate compared with placebo. Phase 3 trials are underway. ADX-324 is a GalNAc₃-conjugated short-interfering RNA being investigated in HAE. BMN 331 is an investigational AAV5-based gene therapy vector that expresses wild-type human C1INH and is targeted to hepatocytes. A single intravenous dose of BMN 331 is intended to replace the defective SERPING1 gene and enable patients to produce functional C1INH. A first-in-human phase 1/2 study is ongoing with BMN 331. NTLA-2002 is an investigational in vivo clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas9-based therapy designed to knock out the prekallikrein-coding KLKB1 gene in hepatocytes; a phase 1/2 study is ongoing. Findings from these and other ongoing studies are highly anticipated with the expectation of expanding the array of treatment options in HAE.

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2025-02-23

·生物制药进展杂评

ASO也要“卷”递送？从全球ASO管线看主流递送技术变迁

博观而约取，我们可提供的医药领域咨询业务（可点击了解详情） 2023年12月21日，Eplontersen于获FDA批准上市，成为第一个获批上市的GalNAc偶联ASO药物。作为ASO领军企业，经过多年的升级迭代，Ionis基于ligand-conjugated antisense（LICA）平台，已开发出多种配体用于靶向各种组织，如ASO分子与糖/多肽/抗体/Fab片段等偶联，通过ASGR/GLP1R/TfR1等细胞表面受体递送至肝/胰/肌肉等组织和器官。递送系统是小核酸药物研究的重要课题，首款GalNAc-ASO的获批，或许ASO药物也要开始进入“递送系统”时代。回头看已上市的ASO产品，均未使用特殊的递送载体，仅仅是采用结构修饰，虽然可以一定程度上解决直接递送的问题，但给药剂量也限制了其应用方式和安全性，因此需要高效的体内递送系统。随着人们对ASO机理的认识、以及递送方式的发展，基于作用部位、注射途径、风险收益的平衡下等诸多因素下，越来越多的经过结构修饰并携带特殊递送系统的ASO药物正在进行临床研究。本文将基于全球已上市和在研ASO管线进展，对ASO递送技术变迁进行概述，仅供参考。 1 早期：裸ASO→化学修饰→核苷类似物 ASO起源于1978年，哈佛大学科学家Zamecni等人设计合成了一条与劳斯肉瘤病毒基因互补的短RNA，并发现这条短RNA可以在体外培养的组织中抑制病毒的复制，首次提出反义核酸概念。然而，天然存在的ASO具有较差的稳定性和非常低的特异性，并且在体内具有许多副作用。ASO起初的形式是未经过化学修饰的RNA或DNA，尽管展示了初步的效果，但也有明显缺陷，包括容易被降解、亲和力较弱、脱靶毒性、带有负电荷导致无法有效穿透细胞膜、无法与血浆蛋白结合导致肾脏清除速率较快。为了克服上述缺陷，多种化学修饰最终被成功应用。化学修饰作为增强寡核苷酸药物递送的最有效方法之一，特别是以PMO、LNA、cEt、2' OMe/F/MOE、5'-VP/Chol、3'-PUFA等修饰方式的不断改进，优化了与RNA或蛋白亲和力以及耐酶解稳定性方面。总体上，基于修饰技术的不断升级，在ASO药物的发展历程中，前后产生了共三代ASO药物。第一代：PS骨架全DNA结构磷酸骨架最常用的化学修饰是硫代磷酸（PS），即将核苷酸中磷酸骨架中的一个非桥氧用硫进行替代，PS改造可以抵抗核酸酶的降解，并增强其与血浆蛋白的结合能力，降低肾脏清除速率，提高半衰期。 PS 是第一代 ASO 药物中常见的化学修饰，现在依然经常在核酸药物中使用。首款获批的ASO药物Fomivirsen 1998年上市，被FDA批准用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒性视网膜炎。Fomivirsen结构为21个碱基长度的硫代磷酸骨架DNA，可与CMV IE2蛋白的mRNA特异性结合。形成的DNA/RNA杂合体被RNase H识别，靶mRNA被酶降解，可以抑制IE2蛋白的翻译表达，从而抑制CMV的复制增殖。 Fomivirsen的结构第二代：gapmer设计与糖2’修饰 PS骨架修饰在高浓度时，降低了寡核苷酸与靶标的亲和力，使机体产生炎症反应，为了增强亲和力，提高抵抗核酸酶的降解能力，减少炎症反应，出现了具有糖基修饰的二代核酸药物。第二代核酸药物以Gapmer为中间DNA，两端侧翼为RNA的序列设计。中间部分糖2’位未经修饰，从而不影响RNase H识别及对靶RNA的降解活性。两段侧翼RNA糖2’位修饰，常见的改造包括 2’-OME、2’-OMe、2’-F，这些改造可进一步增强对核酸酶的抵抗，并可以增强其与互补核苷酸链的结合能力。碱基修饰在核酸药物开发中非常常见，比如假尿苷、2-硫代尿苷、5-甲基胞苷等。这些修饰能降低免疫系统的识别，避免被核酸酶水解。已批准的gapmer ASO治疗药物的序列 2013年获批的Mipomersen、2018年获批的Inotersen、2019年获批的Volanesorsen、2023年获批的Tofersen均为gapmer设计，且均使用了PS、2’MOE和5-甲基胞苷的化学改造。第三代：核苷酸类似物修饰除了对RNA进行修饰，核苷酸类似物也是增强递送的重要手段。其中，PMO（磷酸二酰胺吗啉代寡核苷酸）和PNA（肽核酸）最具代表性。由于PMO和PNA都是不带电荷的核酸分子，它们可以共价结合到带电荷的delivery-promoting moieties如细胞穿透肽 (CPP)。PMO和PNA的缺点是与血浆蛋白的相互作用很小，这意味着会通过尿液排泄迅速清除。这个领域内的寡核苷酸药物包括Eteplirsen（Exondys 51），Golodirsen （Vyondys 53），Vitolarsen （Viltepso），Casimersen（Amondys 45），这四种药物均用于治疗DMD，使用PMO修饰。 Eteplirsen和Golodirsen的结构 2 GalNAc-ASO递送系统：白热化地带虽然已上市的ASO产品未使用特殊的递送载体，仅仅是采用结构修饰，但ASO作为一个由数十个核苷酸或者核苷酸类似物组成的寡聚物，仍然算是一个生物大分子，拥有生物大分子的通病——吸收困难。不管化学修饰如何，ASO的大小、亲水性和电荷对体循环、组织外渗、细胞摄取和内体逃逸都对药物开发构成了另外的挑战。为了克服ASO的细胞摄取与内体逃逸效率低等障碍，提升药物靶向性和生物利用度，目前借助递送系统开发ASO已成为了趋势。与siRNA一样，ASO同样可以通过共价偶联或纳米颗粒的形式形成递送系统。其中，GalNAc（N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine））是目前ASO应用最广泛的递送系统，Eplontersen的获批使得GalNAc成为唯一得到监管机构批准上市的生物缀合物ASO递送系统。 GalNAc是唾液酸受体（ASGPR）的靶向配体，可以与实质肝细胞表面的ASGPR特异性结合，实现细胞的快速胞吞。该技术具有高度的肝靶向特异性，给药后高效富集到肝组织，进入其他组织的量非常少。将GalNAc以三价态标记到siRNA/ASO上，形成GalNAc-siRNA/ASO，便可实现特异性高效肝脏靶向递送，在肝脏研究或肝脏疾病治疗方面具有很好的应用潜力。研究人员发现，将ASO连接GalNAc能够有效地将ASO递送至肝细胞，并使活性增强10倍。 GalNAc修饰的ASO与siRNA ASO-GalNAc递送系统诞生于Ionis的2.0/2.5代反义寡核苷酸技术平台。N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）部分可以连接到反义寡核苷酸（ASOs）的5′-或3′-末端，以改善对肝细胞的递送。作为近年来炙手可热的小核酸递送技术，GalNAc技术最早出现在2014年，当年Ionis公司和Alnylam公司都发表了GalNAc技术，Ionis公司的GalNAc技术是与ASO偶联，而Alnylam公司的GalNAc技术是与siRNA偶联。2019年底，FDA批准全球首款GalNAc-siRNA偶联物Givlaari上市。虽然首款GalNAc-ASO相比GalNAc-siRNA上市晚了四年，但目前许多其他制药公司，如Dicerna Pharmaceuticals、Silence Therapeutics、Arbutus Biopharma 和 Arrowhead Pharmaceuticals，也在开发 GalNAc 偶联产品。随着首款上市，临床进展最快的ASO-GalNAc依然来自Ionis，有三款产品进入临床3期。部分临床在研GalNAc-ASO Donidalorsen Donidalorsen（IONIS-PKK-LRx）是一款潜在“best-in-class”反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在作为遗传性血管性水肿（HAE）的预防疗法。Donidalorsen通过2′-O-甲氧基乙基修饰，采用Ionis先进的LIgand-C结合Antisense（LICA）技术，在ASO上偶联GalNAc3分子，靶向肝脏递送donidalorsen，抑制前激肽释放酶产生，从而减少缓激肽的释放。 2024年1月，Ionis宣布其在研反义寡核苷酸（ASO）疗法donidalorsen用于治疗遗传性血管水肿（HAE）患者的3期OASIS-HAE研究获得积极结果。该疗法达主要终点，可显著降低患者HAE发作比率。基于这些数据，Ionis正准备向美国FDA递交新药申请（NDA），而拥有donidalorsen在欧洲商业化独家权利的大冢（Otsuka）亦准备向欧洲药品管理局（EMA）递交上市许可申请（MAA）。Ionis计划在年中时于医学会议上公布该试验详细结果。Olezarsen Olezarsen（IONIS-APOCIII-LRx）是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，靶向肝脏APOC III mRNA，可以选择性地抑制APOC III的合成。而抑制APOC III的合成可能是降低甘油三酯水平的有效途径。2023年9月26日，Ionis宣布其在研新药Olezarsen用于治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）的III期Balance研究取得积极结果，达到主要疗效终点，能够显著改善患者的甘油三酯水平，同时也展现出良好的安全性和耐受性。为此，Ionis计划于2024年初向美国食品药品管理局（FDA）提交新药申请，此外还将向欧盟监管机构提交申请。pelacarsen pelacarsen（tqj230）是其由化学修饰的反义寡核苷酸（aso）与三触角n-乙酰半乳糖胺（galnac）结合组成，通过GalNAc递送系统，进入肝细胞，与载脂蛋白(a)mRNA结合，靶向抑制载脂蛋白(a)在肝脏中的合成，从而降低血浆中的脂蛋白(a)。目前I期（NCT02414594）和II期（NCT03070782）试验已完成，可降低Lp(a)水平，且没有严重的不良反应。III期试验（NCT04023552）主要观察其对心血管疾病患者的主要心血管事件的影响，该临床试验正在进行中。Pelacarsen将有望成为首个靶向强效降低脂蛋白(a)并带来心血管获益的药物。 3 下一代ASO递送系统：势如破竹与siRNA的递送升级思路一致，虽然ASO-GalNAc递送系统应用已逐渐成熟，但靶向肝外组织和其它细胞类型，以及如何更安全、稳定、高效的实现递送，依然极具挑战，目前对递送系统的升级策略包括开发AOC、多肽偶联物、LNP、外泌体、聚合物等等，以提升药物半衰期、提升细胞摄取能力、避免脱靶效应、减少副作用。反义寡核苷酸疗法的递送系统概述来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s40824-022-00292-4AOC：旨在突破肝外靶向在ADC概念的影响下，AOC已成为靶向寡核苷酸药物递送的潜在载体。具体来说，AOC是一类抗体与寡核苷酸偶联合成的新型嵌合生物分子。作为新型药物，AOC通过将单抗和寡核苷酸偶联，达到有效的靶向治疗能力，相比寡核苷酸具有精准靶向和更好的药代动力学特性。借助AOC理念开发ASO药物，目前进展较快的公司为Dyne Therapeutics，其正在利用其专有的FORCE™平台开发AOC，可以实现向肌肉组织靶向给药、延长给药间隔时间、可重复给药、可针对疾病的遗传基础阻止或逆转疾病的发展。此外，AOC先驱Avidity也正在研究借助AOC手段将抗体和PMO偶联，AOC-1044正在被开发用于治疗DMD。部分临床在研fab-ASO偶联物具体来说，Dyne借助FORCE™平台设计的产品具有三个部分： ①抗原结合片段（Fabs），可与肌肉细胞（TfR1）上高表达的受体结合，从而能够靶向递送至骨骼肌、心脏肌和平滑肌。Dyne认为，与单克隆抗体（mAb）相比，Fab具有显着的肌肉输送优势，包括增强组织渗透性、增加耐受性和降低免疫系统激活风险。 ②连接子（Linker），选择依据是它在放行的产品中被证明安全和有效，以及它在肌肉细胞内释放治疗药物的稳定性和能力。 ③载荷（Payload），选择如ASO，PMO，siRNA或小分子等，旨在mRNA层面解决疾病的遗传问题。 FORCE™ 平台作用机制 DYNE-101由与片段抗体（Fab）偶联的反义寡核苷酸组成，Fab与肌肉上高表达的转铁蛋白受体1（TfR1）结合。它旨在实现靶向肌肉组织递送，目的是减少细胞核中的有毒DMPK RNA、释放剪接蛋白、允许正常mRNA处理和正常蛋白翻译，并有可能阻止或逆转疾病进展。DYNE-101已被欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗强直性肌营养不良1型（DM1）。 2024年1月，Dyne Therapeutics公布了其在研抗体偶联ASO药物DYNE-101在1/2期临床试验中获得积极数据。结果显示，DYNE-101在DM1患者中表现出剂量依赖性的剪接矫正、肌肉递送和DMPK敲除。多肽偶联物：提升组织/细胞靶向、细胞穿透或内涵体溶解特性细胞穿透肽（cell-penetrating peptide, CPP）是一种有吸引力的配体来源，可赋予治疗性寡核苷酸偶联物以组织/细胞靶向、细胞穿透或内涵体溶解特性。CPP通常是一种短于30个氨基酸的肽段，自然界多种天然蛋白的结构域具有细胞穿透肽的功能。多肽-ASO偶联物目前已有若干个团队将CPP应用于ASO的开发。CPP与电荷中性ASO化学物质（如PMO和PNA）的直接化学偶联后，取得了相当好的引导效果，可以有效地帮助ASO进入细胞。进展较快的多肽-ASO偶联物已进入临床2期。Sarepta Therapeutics开发的 SRP-5051是下一代肽磷酸二酯吗啉寡聚物(PPMO)化合物，由eteplirsen与专利的细胞穿透肽(CPP)偶联而成，用以针对抗肌萎缩蛋白外显子51。此外，PepGen Ltd.开发的PGN-EDO51也进入了临床2期。部分临床在研多肽-ASO偶联物基于强大的LICA平台，Ionis也在开发基于多肽的组织靶向递送平台，利用Bicycles大环形多肽设计LICA ASO，实现骨骼、心肌递送。 Bicycle的双环肽技术通过化学修饰，将由9-15个氨基酸构成的小分子多肽（分子量1.5-2K Da）固定在特定的构象上。它们集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性；同时，由于它们分子量较小，使得其能够快速深入地渗透组织，从而实现从组织内部靶向病灶；其肽类的性质则提供了可调控的药物动力学半衰期和肾脏清除途径，从而避免了其他药物形式中常见的肝脏和胃肠道毒性。脂质纳米颗粒(LNP)：优化稳定性和生物分布通过用脂质包裹药物进行递送的方式，研究已经超过40年。这种递送方式的好处，不仅增加药物的循环时间，降低其毒性，还可以通过降低药物的降解速度而增加药物的药效。如今，随着脂质纳米颗粒(lipid nanoparticles, LNP)被广泛使用至siRNA和mRNA，针对ASO的LNP递送方式也正在如火如荼研究中。常见的用于ASO的LNP载药系统 LNPs适宜的粒径(直径范围为10-500 nm)、具有生物相容性和可生物降解特性，使得LNPs-ASOs 能够逃避单核吞噬细胞系统(MPS)的摄取，从而延长了LNPs-ASOs的循环时间，使其能够通过更强的渗透性和滞留作用，被动有效地靶向细胞并释放 ASOs。它们还通过在结构相变过程中诱导 LNPs膜与靶细胞之间的脂质融合，来改善细胞对ASO的摄取，并通过促进细胞摄取后的内体逃逸来帮助ASOs向靶基因迁移。部分临床在研LNP-ASO药物我国领先企业也正在对传统的LNP技术进行升级，如成立于 2013 年的海昶生物研发了四价-三价脂质纳米粒（QTsome™）基因递送平台，该平台采用独特的两种阳离子脂质，可以在特定条件下电离，利用其对环境 pH 的敏感性，使药物的组织分布和给药均达到最优，稳定性也有很大程度的提高。此外，QTsome™ 还具有较高的生物安全性和较低的毒性。 QTsome™作用机制（来源：海昶生物）基于QTsome™平台，海昶生物对治疗原发性肾癌的HC0201进行了纳米脂质体优化，形成了差异化创新的抗原发性肝癌药物HC0301，两者为同一核酸API Mychexin，但HC0301通过纳米脂质体技术，使它的稳定性和生物分布得到更佳的优化，同时对肿瘤内皮细胞和肿瘤微环境还有一些靶向的作用，通过递送系统使药物精准作用肝脏，因此用于肝癌，而未采用递送系统则是用于治疗原发性肾癌。此外，相比于HC0201，HC0301在给药剂量、给药周期上有很大的优化，提升了临床的依从性。外泌体：助力肿瘤杀伤外泌体是内涵体来源，经由多泡体与质膜融合以后释放到细胞外的，直径介于50-150nm之间的膜性囊泡状小体。外泌体内部含有多种生物学大分子，包括蛋白质、核酸和磷脂等。外泌体可在细胞间传输各种各样的生物大分子，因此作为一种药物递送方式，具有显著的先天优势： 1）外泌体是“天然驯化”的纳米载体，本身内含多种有效成分，因此可以适用的负载药物成分类型非常丰富，包括小分子、核酸和重组蛋白等； 2）外泌体是内源性的纳米颗粒，免疫源性较低，因此安全性高； 3）外泌体可以循环至人体所有的腔室，具有比较好的组织选择性； 4）可以对外泌体进行复杂的工程化改造，通过基因或者化学等方式，对外泌体的成分以及生物学功能进行调控，从而能够更好地服务于我们的治疗目的。 Codiak BioSciences 发现了 2 种高度丰富的外泌体蛋白 PTGFRN 和 BASP1，使用这些蛋白质作为支架可将感兴趣的治疗性分子引导到外泌体的表面或内腔。其中其表面荷载 ASO 的外泌体疗法 exoASO-STAT6已进入临床一期，该产品被设计为能够选择性地递送反义寡核苷酸以破坏肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的STAT6信号传导，并诱导抗肿瘤免疫反应。聚合物纳米载体：多种多样的化学和物理特性聚合物纳米载体递送是天然高分子或合成高分子通过吸附、共价结合、交联和包埋等方式结合药物，运输到体内病变部位的一种递送方式。聚合物纳米载体的主要优点源于其多种多样的化学和物理特性，其化学组成、分子量、多分散系数等物理化学性质可以根据递送核酸类药物的种类而设计。大多数聚合物纳米载体的共同特点是结合了阳离子基团，其有助于聚合物包裹负电荷的核酸类药物，也有利于结合细胞膜上负电荷的糖蛋白。常见的用于ASO的聚合物载药系统聚酰胺胺（PAMAM）由于其多价结构，含有数百个伯胺末端的偶联位点，便于在酸性环境中质子化并通过质子海绵效应实现内体逃逸，因此成为目前广泛研究的ASO载体。通过PAMAM的胺基部分与细胞特异性配体连接，可以提高递送靶标的特异性。因此，以PAMAM为递送载体的肿瘤细胞基因治疗也成为治疗肿瘤的一个手段。资料来源：东方富海、药渡、Advances in oligonucleotide drug delivery、新药故事、伯科生物、新芽基因、Cortellis Falzarano MS, Passarelli C, Ferlini A. Nanoparticle delivery of antisense oligonucleotides and their application in the exon skipping strategy for Duchenne muscular dystrophy. Nucleic Acid Ther. 2014; 24:87–100. Huang, S., Hao, XY., Li, YJ.et al. Nonviral delivery systems for antisense oligonucleotide therapeutics. Biomater Res 26, 49 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s40824-022-00292-4 Yang L, Ma F, Liu F, Chen J, Zhao X, Xu Q. Efcient Delivery of Antisense Oligonucleotides Using Bioreducible Lipid Nanoparticles In Vitro and In Vivo. Mol Ther Nucleic Acids. 2020;19:1357–67. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10. 1016/j.omtn.2020.01.018. 48. Li H, Liu Y, Chen L, Liu Q, Qi S, Cheng X, Lee YB, Ahn CH, Kim DJ, Lee RJ. Folate receptor-targeted lipid-albumin nanoparticles (F-LAN) for thera‑ peutic delivery of an Akt1 antisense oligonucleotide. J Drug Target. 2018;26(5–6):466–73. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1080/1061186x.2018.1433678. 49. Cheng X, Yu D, Cheng G, Yung BC, Liu Y, Li H, Kang C, Fang X, Tian S, Zhou X. T7 Peptide-Conjugated Lipid Nanoparticles for Dual Modulation of Bcl-2 and Akt-1 in Lung and Cervical Carcinomas. Mol Pharm. 2018;15(10):4722– 32. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.molpharmaceut.8b00696. 50. 王峻峰,谭曼曼,王颖,et al.核酸类药物的修饰和递送研究进展[J].浙江大学学报:医学版, 2023, 52(4):417-428

上市批准寡核苷酸核酸药物

2025-02-20

·生物制品圈

2025年值得关注的首创药物

首创药物，简单来说，就是有着全新作用机制的治疗方法，为攻克那些棘手的病症开辟了新的道路。在 2024 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 50 种新分子实体，其中有 24 种被认定属于首创药物。那么到了 2025 年，这个数字会不会更上一层楼呢？就拿 cobenfy 来说，它可是近三十年来首个获批的新型精神分裂症药物。这款药是由 Karuna Therapeutics 公司研发的，后来被百时美施贵宝收购。它的特别之处在于，通过作用于毒蕈碱受体，靶向人体的胆碱能系统，和传统的基于多巴胺的治疗方法完全不一样。还有 rezdiffra，它是首个获批用于治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH，这是一种慢性肝脏疾病）的疗法。展望 2025 年，药物审批方面肯定会有不少惊喜，有好几款首创疗法都即将崭露头角。那么，2025 年 FDA 的审批情况会怎样呢？下面就来详细看看那些有望在 2025 年获批的十种首创药物。 1.Donidalorsen 研发公司：Ionis Pharmaceuticals 适应症：遗传性血管性水肿（HAE）技术：反义寡核苷酸 Donidalorsen 是 Ionis Pharmaceuticals 公司研发的，用来治疗遗传性血管性水肿（HAE）。HAE 是一种罕见的遗传病，患者身体各个部位会反复出现严重的肿胀（也就是血管性水肿）。这些肿胀发作起来毫无预兆，还伴随着疼痛，如果呼吸道也受到影响，有时候甚至会危及生命。 Donidalorsen 属于反义寡核苷酸，它的作用是减少前激肽释放酶（PKK）的产生。PKK 是一种蛋白质，在激活炎症介质的过程中起着关键作用，而炎症介质会引发 HAE 发作。Donidalorsen 会专门找到肝细胞中负责产生 PKK 的信使 RNA（mRNA），然后把它降解掉，这样一来，PKK 的水平就降低了，HAE 发作的频率和严重程度也就跟着减少了。目前治疗 HAE 的方法，包括 C1 酯酶抑制剂、激肽释放酶抑制剂和缓激肽受体拮抗剂，这些药都得通过静脉注射或者皮下注射，而且可能需要频繁给药。 Donidalorsen 从 PKK 的基因产生这个源头入手，提供了一种全新的治疗思路。它有可能通过比较少的给药次数，就能更持久地预防 HAE 发作。这种作用机制和现有的主要针对抑制血液中已存在蛋白质的疗法完全不同。而且，比起目前的治疗方案，Donidalorsen 因为是靶向作用，可能副作用也会更少，患者也更容易坚持用药。临床研究显示，在两年的治疗期间，Donidalorsen 能一直有效地预防 HAE 发作。 2. Fitusiran 研发公司：赛诺菲（Sanofi）适应症：A 型和 B 型血友病技术：小干扰 RNA（siRNA） Fitusiran 是赛诺菲研发的，是一款针对 A 型和 B 型血友病的首创候选药物。血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，患者的血液没办法正常凝结，哪怕只是受了点小伤，也会大量出血。这种病是因为特定凝血因子缺乏或者功能有问题引起的。 Fitusiran 是一种小干扰 RNA（siRNA）疗法，它的目的是降低抗凝血酶的产生。抗凝血酶是一种抑制血液凝固的蛋白质。通过降低抗凝血酶的水平，Fitusiran 希望能让凝血酶生成得更多，重新让止血过程恢复平衡，这样就能预防血友病患者出血了。传统治疗血友病的办法，是定期静脉输注凝血因子浓缩物，来补充患者缺失或者不足的凝血因子。但是这种方法，给药次数很频繁，而且患者可能会产生抑制剂，让凝血因子替代治疗的效果变差，给患者带来了很大负担。Fitusiran 通过皮下注射给药，而且不依赖凝血因子，不管患者有没有产生抑制剂都能用。在 3 期临床试验里，Fitusiran 预防性治疗和按需治疗比起来，年化出血率明显降低了。比如说，研究报告显示，66% 有抑制剂的患者，在九个月的治疗期间都没有出现出血情况。 3. Ivonescimab 研发公司：由中国的基石药业（Akeso Biopharma）研发，Summit Therapeutics 获得全球（不含中国）许可适应症：肿瘤学（主要针对非小细胞肺癌，可能扩展至其他癌症类型）技术：双特异性抗体基石药业研发的这款候选药物，主要是用来治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的，也有可能对其他类型的癌症有效果。Ivonescimab 是一种人源化双特异性抗体，它能同时瞄准癌症进展过程中的两条关键通路：程序性死亡蛋白 1（PD - 1）：PD - 1 是免疫细胞上的一种检查点蛋白，当它和它的配体 PD - L1 结合的时候，免疫反应就会被抑制，癌细胞就能趁机逃避免疫系统的检查。Ivonescimab 会和 PD - 1 结合，阻止它和 PD - L1 相互作用，这样就能增强身体对肿瘤细胞的免疫反应了。血管内皮生长因子（VEGF）：VEGF 能促进新血管（也就是血管生成）的形成，给肿瘤提供营养，让肿瘤能生长。Ivonescimab 会和 VEGF 结合，抑制这个过程，切断肿瘤的血液供应。 Ivonescimab 同时针对 PD - 1 和 VEGF，既增强了抗肿瘤免疫力，又抑制了肿瘤血管生成。传统的癌症疗法一般只针对一条通路，可肿瘤生物学很复杂，这样就限制了疗效。和只抑制 PD - 1 或者 VEGF 的疗法比起来，Ivonescimab 这种综合治疗方法，有可能产生更强的抗肿瘤效果。临床研究显示，Ivonescimab 在晚期实体瘤患者身上，展现出了很有希望的抗肿瘤活性，而且安全性也能控制。 4. Mirdametinib 研发公司：SpringWorks Therapeutics 适应症：1 型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤技术：选择性抑制剂 SpringWorks Therapeutics 正在研发一种针对 1 型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤的候选药物。1 型神经纤维瘤病（NF1）是一种遗传性疾病，会影响神经组织的生长和发育，是由 NF1 基因突变引起的。NF1 基因能编码一种叫神经纤维瘤蛋白的物质，这种蛋白能调节细胞生长，起到肿瘤抑制的作用。但是 NF1 基因突变了，细胞就会不受控制地增殖。丛状神经纤维瘤（PNs）是 NF1 患者身上会出现的一种特定肿瘤，它沿着周围神经生长，是由异常神经组织和结缔组织组成的复杂网络。虽然它不是癌性的，但是可能会到处生长，引发严重的并发症。 Mirdametinib 是 MEK1 和 MEK2 的选择性抑制剂，MEK1 和 MEK2 是 MAPK/ERK 信号通路的关键部分。这条通路在很多肿瘤里，包括 NF1 相关肿瘤，通常都过度活跃。Mirdametinib 通过抑制 MEK1/2，减少了下游蛋白 ERK1 和 ERK2 的磷酸化和激活，这样就能降低肿瘤细胞的增殖和存活能力了。关键的 2b 期试验表明，Mirdametinib 能明显缩小肿瘤，而且安全性也能控制。目前针对 1 型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤的治疗选择不多，特别是针对成年患者。Mirdametinib 可以口服，还能穿透中枢神经系统，给那些没什么治疗选择的患者，提供了一种方便的治疗方案。 5. Plozasiran 研发公司：Arrowhead Pharmaceuticals 适应症：严重高甘油三酯血症（SHTG）和家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）技术：RNA 干扰（RNAi） Arrowhead 公司的这款首创候选药物，正在针对严重高甘油三酯血症（SHTG）和家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）进行研发，很有希望在 2025 年上市。SHTG 的特点就是血液里甘油三酯水平特别高。甘油三酯是一种脂肪脂质，在身体里储存起来供能，但是水平太高就会引发严重的健康问题。 FCS 是一种罕见的遗传病，因为乳糜微粒（负责在血液里运输甘油三酯的脂蛋白颗粒）积累，导致甘油三酯严重升高。 Plozasiran（以前叫 ARO - APOC3）是一种 RNA 干扰（RNAi）疗法，能减少载脂蛋白 C - III（APOC3）的产生。APOC3 是甘油三酯代谢的关键调节因子，它的水平升高，和甘油三酯增加以及胰腺炎和心血管疾病的高风险都有关系。 Plozasiran 会专门让肝细胞中 APOC3 基因的 mRNA 转录本沉默，减少 APOC3 的合成，这样就能降低血液里富含甘油三酯的脂蛋白水平了。目前，严重高甘油三酯血症和 FCS 的治疗选择有限，一般就是饮食限制和降脂药物，但是这些方法可能没办法把甘油三酯水平控制好。临床研究表明，Plozasiran 在降低甘油三酯水平方面效果很显著。比如说，在严重高甘油三酯血症患者中，用 Plozasiran 治疗后，大多数患者的甘油三酯水平都降到了和急性胰腺炎风险相关的 500mg/dL 这个阈值以下。而且，其他和甘油三酯相关的脂蛋白参数也变好了。 6. RGX - 121 研发公司：REGENXBIO 适应症：2 型粘多糖贮积症（MPS 2，又称亨特综合征）技术：基因疗法 2 型粘多糖贮积症（MPS 2），一般也叫亨特综合征，是一种罕见的隐性遗传病，是因为艾杜糖醛酸 - 2 - 硫酸酯酶（I2S）缺乏引起的。这种酶负责分解糖胺聚糖（GAGs），GAGs 是参与构建结缔组织的复杂糖分子。因为没有足够的 I2S，GAGs 就在全身细胞里积累起来，造成进行性损伤，影响多个器官和中枢神经系统（CNS）。这种积累会引发一系列症状，像发育迟缓、器官肿大、骨骼异常还有神经功能衰退。目前的治疗方法，比如静脉注射酶替代疗法（ERT），很难穿过血脑屏障，所以在解决这种病的神经症状方面效果不太好。 RGX - 121 是一种一次性基因疗法，它用腺相关病毒（AAV9）载体，把编码 I2S 酶的基因直接送到中枢神经系统。通过把 I2S 基因的功能性拷贝送到中枢神经系统细胞里，RGX - 121 希望能恢复 I2S 酶的产生，这样就能分解积累的 GAGs，有可能阻止或者逆转神经症状的发展。这种靶向递送，就是为了给中枢神经系统提供 I2S 酶的永久来源，解决现有酶替代疗法的局限。在正在进行的 CAMPSIITE 试验里，RGX - 121 已经显示出很有希望的结果。特别值得一提的是，接受关键剂量水平 RGX - 121 治疗的患者，脑脊液（CSF）里硫酸乙酰肝素（HS）D2S6（一种脑疾病活动的关键生物标志物）水平中位数降低了 85%，都快接近正常水平了，而且这种效果能持续长达两年。 REGENXBIO 已经和 FDA 完成了生物制品许可申请（BLA）前的会议，这对 RGX - 121 的加速审批很有帮助。这就意味着，这款首创药物很有可能在 2025 年获得 FDA 批准，成为首个获批用于治疗 MPS 2 的基因疗法。 7. Suzetrigine 研发公司：福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）适应症：中重度急性疼痛和周围神经性疼痛技术：非阿片类镇痛药 Suzetrigine（以前叫 VX - 548）是一种口服镇痛药，能选择性抑制电压门控钠通道 NaV1.8。NaV1.8 主要在周围痛觉神经元里表达，在疼痛信号传递过程中起着关键作用。Suzetrigine 通过靶向 NaV1.8，调节疼痛传递，而且不会影响其他钠通道，这样可能就能降低和非选择性镇痛药相关的副作用风险。目前的疼痛管理办法，经常得靠阿片类药物，但是这类药物有成瘾风险，还有其他不良反应。要是 Suzetrigine 在 2025 年获批，福泰制药的这款首创候选药物，就能给疼痛管理提供一种非阿片类的替代方案。 Suzetrigine 在治疗中重度急性疼痛方面，已经显示出疗效了。在 3 期临床试验里，它达到了主要终点，做了手术的患者，和用安慰剂的比起来，疼痛明显减轻了。不过，在神经性疼痛治疗方面，结果有好有坏，Suzetrigine 和安慰剂比起来，在减轻疼痛方面没有明显差异。 8. Telisotuzumab vedotin 研发公司：艾伯维（AbbVie）适应症：c - met 蛋白过表达的非小细胞肺癌（NSCLC）技术：抗体偶联药物 Telisotuzumab vedotin（也叫 Teliso - V）是一种抗体偶联药物（ADC），专门针对 c - Met 蛋白过表达的癌症。c - Met 是一种受体酪氨酸激酶，参与细胞生长、存活还有转移等过程。在很多癌症里，包括非小细胞肺癌，c - Met 过表达都和肿瘤进展还有不好的预后有关系。这种抗体偶联药物主要由两部分组成：单克隆抗体（telisotuzumab）：这个抗体能专门和癌细胞表面的 c - Met 蛋白结合。细胞毒性剂（单甲基奥瑞他汀 E - MMAE）：一旦抗体和 c - Met 结合了，ADC 就会被癌细胞吞进去。在细胞里面，MMAE 就会被释放出来，让细胞周期停滞，然后引发程序性细胞死亡。目前，还没有专门针对非小细胞肺癌中 c - Met 过表达的获批癌症疗法。Telisotuzumab vedotin 把细胞毒性剂直接送到表达 c - Met 的肿瘤细胞里，有希望提高疗效，同时还能最大程度减少对正常组织的伤害。 2024 年 9 月，艾伯维向 FDA 提交了 Telisotuzumab vedotin 用于之前接受过治疗的非小细胞肺癌的生物制品许可申请（BLA），这款首创药物很有希望在 2025 年上市。 9. UGN - 102 研发公司：UroGen Pharma 适应症：低级别中危非肌肉浸润性膀胱癌（LG - IR - NMIBC）技术：基于水凝胶的配方 UGN - 102 把化疗药物丝裂霉素和 UroGen 公司专有的反向热凝胶技术结合在了一起。这种配方在温度比较低的时候是液体状态，可以直接注入膀胱，到了膀胱里，温度升高到体温，就会变成凝胶，这样就能让丝裂霉素和膀胱壁长时间接触，增强药物消灭癌细胞的能力。目前，低级别中危非肌肉浸润性膀胱癌的标准治疗方法是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），这是一种切除肿瘤的手术。但是 TURBT 有出血、感染等风险，而且复发率比较高。UGN - 102 提供了一种不用做手术的替代方案，在门诊就能给药，有可能减少重复手术的次数。在 3 期试验里，UGN - 102 在第一次使用三个月后的完全缓解率达到了 79.6%。在达到完全缓解的患者里，82.3% 在 12 个月的时候还保持着缓解状态，说明疗效很持久。而且，试验还显示，不管是不是和 TURBT 一起用，UGN - 102 和单独用 TURBT 比起来，把疾病复发、进展或者死亡的风险降低了 55%。要是在 2025 年获批，这款首创候选药物就会成为 FDA 批准的首个用于低级别中危非肌肉浸润性膀胱癌的非手术治疗方法。 10. UX111 研发公司：Ultragenyx Pharmaceuticals 适应症：A 型桑德霍夫综合征（Sanfilippo syndrome type A，又称 3A 型粘多糖贮积症，MPS 3A）技术：基因疗法 A 型桑德霍夫综合征（Sanfilippo Syndrome type A），也叫 3A 型粘多糖贮积症（MPS 3A），和亨特综合征有点像，是一种罕见的遗传病，是因为硫酸乙酰肝素 N - 硫酸酯酶缺乏引起的。这种酶缺乏，就会导致硫酸乙酰肝素在人体细胞里积累。这种积累主要影响中枢神经系统，会造成进行性神经退行性变。得了 MPS 3A 的孩子，一般会出现发育迟缓、行为问题、睡眠障碍，还有认知和运动功能下降。目前，还没有针对这种病根本病因的获批治疗方法。 UX111 是一种基因疗法，它用 AAV 载体，把编码硫酸乙酰肝素 N - 硫酸酯酶的 SGSH 基因的功能性拷贝，直接送到中枢神经系统，通过单次静脉输注来治疗。一旦成功输送，功能性基因就能让缺乏的酶产生出来，促进积累的硫酸乙酰肝素分解。临床研究显示，UX111 降低了脑脊液里硫酸乙酰肝素的水平，这是疾病活动的一个生物标志物。而且，初步数据表明，接受治疗的患者，神经认知功能可能得到了稳定或者改善。 Ultragenyx Pharmaceuticals 打算申请 UX111 的加速审批。FDA 已经同意把脑脊液里的硫酸乙酰肝素作为评估该疗法疗效的替代终点。Ultragenyx 在 2024 年 12 月提交了生物制品许可申请（BLA），UX111 有望成为首个获批治疗 A 型桑德霍夫综合征的药物。 2025 年的 FDA：高效运转的审批机构根据 Citeline 的 Biomedtracker 预测，FDA 在 2025 年预计会批准近 70 种药物并扩大药品标签适应症。在这 70 个潜在候选药物中，肿瘤学领域一如既往地占据主导地位。此外，2019 年 FDA 曾表示，预计到 2025 年每年批准 10 - 20 种细胞和基因治疗产品。所以，如果说肿瘤学是 FDA 批准药物的首要疾病领域，那么细胞和基因治疗无疑是技术层面的领军者。今年，我们将见证 FDA 关于细胞和基因治疗产品审批热潮的预测能否成为现实。肥胖症是过去几年的热门话题，在 2025 年依旧备受关注。要是几个月前撰写这篇文章，诺和诺德的肥胖症药物 CagriSema 很可能会出现在这份名单中。然而，其临床试验结果令人失望，甚至导致该公司市值缩水 1250 亿美元。虽然它仍值得一提，但 2025 年对 CagriSema 而言，似乎更多的是开展新试验，而非获批上市，也许 2026 年才是它的 “高光时刻”。随着 2025 年的推进，行业将密切关注这些首创候选药物能否发挥潜力。对于患有 2 型粘多糖贮积症等罕见病的患者，以及面临非小细胞肺癌等侵袭性癌症的患者来说，这些首创疗法为他们带来了改善病情的希望，在某些情况下，甚至是首个可行的治疗选择。参考来源：Ten promising first-in-class drugs on track for FDA approval in 2025 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

寡核苷酸siRNA信使RNA临床研究并购

2025-02-20

·ir.ionispharma.com

New positive donidalorsen data to be presented at AAAAI/WAO Joint Congress highlight sustained HAE attack rate reduction and disease control

– Data also show significant and clinically meaningful improvements in quality-of-life measures in new analyses from Phase 3 and Phase 2 clinical program – –With a PDUFA date of August 21, 2025 , donidalorsen positioned to be Ionis’ second independent commercial launch – CARLSBAD, Calif. --(BUSINESS WIRE)--Feb. 20, 2025-- Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: IONS) today announced that it will present additional data from the pivotal Phase 3 OASIS and OASISplus studies, as well as three year data from the Phase 2 open-label extension (OLE) study of donidalorsen, the company’s investigational RNA-targeted prophylactic medicine for hereditary angioedema (HAE). Results will be presented at the 2025 American Academy of Allergy , Asthma & Immunology (AAAAI) / World Allergy Organization (WAO) Joint Congress in San Diego, California . The New Drug Application (NDA) for donidalorsen to prevent attacks of HAE in adult and pediatric patients 12 years of age and older is currently under review with the U.S. Food and Drug Administration (FDA), with a target action date of August 21, 2025 . “While there’s been notable advancement in the HAE treatment landscape, there is still an urgent need for a medicine that effectively reduces attacks, is well tolerated and simple to administer. Across the breadth of presentations at the congress, we believe the totality of the clinical evidence underscores the potential of donidalorsen to be the prophylactic treatment of choice for people living with HAE,” said Kenneth Newman , M.D., senior vice president, head of clinical development, Ionis. “In new analyses from our OASISplus prospective switch cohort, donidalorsen continued to demonstrate the ability to reduce the HAE attack rate burden and improve quality of life in patients previously on other prophylactic treatments, with the simplicity of monthly or every two-month self-administration via an autoinjector. As a first-in-class RNA-targeted medicine, we believe donidalorsen has the potential to advance the prophylactic treatment paradigm for HAE.” Ionis will have 11 presentations, as follows: Efficacy and Safety of Donidalorsen In Adolescent Patients with Hereditary Angioedema: A Subanalysis of the Phase 3 OASIS-HAE Study Featured Poster Presentation: March 2 , 3:30-5:00pm PT (Poster 890) Presenting Author: Joshua Jacobs Hereditary Angioedema Disease Control after Switching to Donidalorsen from Prior Long-Term Prophylaxis: Results from the OASISplus Open-Label Extension Study Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 601) Presenting Author: Marc Reidl Improvements in Quality-of-Life in Patients with HAE Receiving Donidalorsen: Post Hoc Analysis from the OASIS-HAE Study Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 648) Presenting Author: Danny Cohn Patient-Reported Injection-Site Pain and Treatment Satisfaction after Switching from Long-Term Prophylaxis to Donidalorsen for the Treatment of Hereditary Angioedema: Results from the OASISplus Study Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 599) Presenting Author: Marc Reidl Psychometric Validation of Angioedema Quality-of-Life Questionnaire in Hereditary Angioedema: Results from the OASIS-HAE Study Poster Presentation: February 28, 2025 , 2:45-3:45pm PT (Poster 216) Presenting Author: Aaron Yarlas Long-Term Analysis of the Phase 2 Open-Label Extension of Donidalorsen in Patients With Hereditary Angioedema Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 654) Presenting Author: Michael Manning Correlation between Subjective and Objective Disease Control in Hereditary Angioedema: Association between the Angioedema Control Test and Attack Rate Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 647) Presenting Author: Danny Cohn Long-Term Prophylaxis for Hereditary Angioedema: Real-World Experience in Selected US Allergy Clinics Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 739) Presenting Author: Huamin Henry Li The Patient Experience of Hereditary Angioedema: Findings from a Racially Diverse Sample of Adult Patients Poster Presentation: February 28, 2025 , 2:45-3:45pm PT (Poster 215) Presenting Author: Aaron Yarlas Patient Preferences for Attributes of Prophylactic Treatment in Hereditary Angioedema: A Discrete-Choice Experiment Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 696) Presenting Author: Kathleen Villa Participant Reported Ease-of-Use with a Prefilled, Single-dose, Disposable Autoinjector for the Treatment of Hereditary Angioedema Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 699) Presenting Author: Hetal Khatri Featured Poster Presentation: March 2 , 3:30-5:00pm PT (Poster 890) Presenting Author: Joshua Jacobs Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 601) Presenting Author: Marc Reidl Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 648) Presenting Author: Danny Cohn Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 599) Presenting Author: Marc Reidl Poster Presentation: February 28, 2025 , 2:45-3:45pm PT (Poster 216) Presenting Author: Aaron Yarlas Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 654) Presenting Author: Michael Manning Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 647) Presenting Author: Danny Cohn Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 739) Presenting Author: Huamin Henry Li Poster Presentation: February 28, 2025 , 2:45-3:45pm PT (Poster 215) Presenting Author: Aaron Yarlas Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 696) Presenting Author: Kathleen Villa Poster Presentation: March 2, 2025 , 9:45-10:45am PT (Poster 699) Presenting Author: Hetal Khatri Ionis previously reported positive results from the Phase 3 OASIS-HAE and OASISplus studies. Data from both studies were first presented at the 2024 European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Annual Congress in Valencia, Spain , and results from OASIS-HAE were published in The New England Journal of Medicine . About Hereditary Angioedema (HAE) HAE is a rare and potentially life-threatening genetic condition that involves recurrent attacks of severe swelling (angioedema) in various parts of the body, including the hands, feet, genitals, stomach, face and/or throat. HAE is estimated to affect more than 20,000 people in the U.S. and Europe . In the U.S. , doctors frequently use prophylactic treatment approaches to prevent and reduce the severity of HAE attacks in patients. About Donidalorsen Donidalorsen is an investigational RNA-targeted medicine designed to target prekallikrein (PKK), which plays an important role in activating inflammatory mediators associated with acute attacks of hereditary angioedema (HAE). By reducing the production of PKK , donidalorsen could be an effective prophylactic approach to preventing HAE attacks, if approved. Donidalorsen is an investigational medicine that has not been approved for the treatment of any disease by regulatory authorities. About Ionis Pharmaceuticals, Inc. For three decades, Ionis has invented medicines that bring better futures to people with serious diseases. Ionis currently has six marketed medicines and a leading pipeline in neurology, cardiology and select areas of high patient need. As the pioneer in RNA-targeted medicines, Ionis continues to drive innovation in RNA therapies in addition to advancing new approaches in gene editing. A deep understanding of disease biology and industry-leading technology propels our work, coupled with a passion and urgency to deliver life-changing advances for patients. To learn more about Ionis, visit Ionis.com and follow us on X (Twitter), LinkedIn and Instagram. Ionis Forward -looking Statements This press release includes forward-looking statements regarding Ionis' business and the therapeutic and commercial potential of our commercial medicines, donidalorsen, additional medicines in development and technologies. Any statement describing Ionis' goals, expectations, financial or other projections, intentions or beliefs is a forward-looking statement and should be considered an at-risk statement. Such statements are subject to certain risks and uncertainties including those inherent in the process of discovering, developing and commercializing medicines that are safe and effective for use as human therapeutics, and in the endeavor of building a business around such medicines. Ionis' forward-looking statements also involve assumptions that, if they never materialize or prove correct, could cause its results to differ materially from those expressed or implied by such forward-looking statements. Although Ionis' forward-looking statements reflect the good faith judgment of its management, these statements are based only on facts and factors currently known by Ionis. Except as required by law, we undertake no obligation to update any forward-looking statements for any reason. As a result, you are cautioned not to rely on these forward-looking statements. These and other risks concerning Ionis' programs are described in additional detail in Ionis' annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2024 , and most recent Form 10-Q, which are on file with the Securities and Exchange Commission . Copies of these and other documents are available from the Company. In this press release, unless the context requires otherwise, "Ionis," "Company," "we," "our" and "us" all refer to Ionis Pharmaceuticals and its subsidiaries. Ionis Pharmaceuticals ® is a registered trademark of Ionis Pharmaceuticals, Inc. View source version on businesswire.com: https://www.businesswire.com/news/home/20250219736352/en/ Ionis Investor Contact: D. Wade Walke , Ph.D. IR@ionis.com 760-603-2331 Ionis Media Contact: Hayley Soffer media@ionis.com 760-603-4679 Source: Ionis Pharmaceuticals, Inc.

临床结果临床3期临床2期

100 项与 Donidalorsen 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
遗传性血管性水肿	申请上市	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2024-11-04
I型和II型遗传性血管性水肿	临床3期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-03
I型和II型遗传性血管性水肿	临床3期	比利时	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-03
I型和II型遗传性血管性水肿	临床3期	保加利亚	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-03
I型和II型遗传性血管性水肿	临床3期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-03
I型和II型遗传性血管性水肿	临床3期	丹麦	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-03
I型和II型遗传性血管性水肿	临床3期	法国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-03
I型和II型遗传性血管性水肿	临床3期	德国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-03
I型和II型遗传性血管性水肿	临床3期	以色列	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-03
I型和II型遗传性血管性水肿	临床3期	意大利	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-03

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05139810 (OASIS-HAE, CTgov)	临床3期	I型和II型遗传性血管性水肿 \| 遗传性血管性水肿	91	Donidalorsen (Pooled Placebo)	網範網膚蓋願範鏇積齋(獵鹽鹹鏇願窪網願鑰範) = 顧範窪窪艱鏇選齋構窪網窪繭餘積餘顧構觸簾 (夢壓築膚鬱憲構糧糧簾, 膚選蓋廠衊積觸膚觸淵 ~ 艱鹹膚齋廠鹹廠鏇鹹製) 更多	-	2025-03-06
				Donidalorsen (Cohort A: Donidalorsen 80 mg)	網範網膚蓋願範鏇積齋(獵鹽鹹鏇願窪網願鑰範) = 壓簾膚壓積醖簾獵選觸網窪繭餘積餘顧構觸簾 (夢壓築膚鬱憲構糧糧簾, 繭蓋遞鑰鏇觸襯遞繭壓 ~ 網餘襯願鏇獵齋淵膚鹹) 更多
NCT04307381 (Corporate Publications) 人工标引	临床2期	遗传性血管性水肿	17	DonidalorsenDonidalorsen 80 mg SC Q4W	製壓齋膚網廠鏇遞顧壓(鏇顧廠鬱壓齋鑰製製壓) = 襯糧餘壓鑰築網網夢壓醖繭襯醖顧鹽艱衊積蓋 (範觸鏇網鹹顧餘廠鬱窪, 7.81)	积极	2024-10-30
				Donidalorsen 80 mg SC Q8WDonidalorsen 80 mg SC Q8W	憲鹽積餘襯膚淵壓糧蓋(糧繭夢鬱網襯選範繭積) = 醖簾構醖壓蓋齋築廠憲願廠廠醖繭鹽遞觸獵構 (膚鹽構壓積繭壓窪製夢 ) 更多
NCT04307381 (Phase 2 OPEN-LABEL EXTENSION OF DONIDALORSEN, ACAAI2024)	临床2期	遗传性血管性水肿 plasma prekallikrein	17	Donidalorsen 80 mg Q4W	繭鏇選積觸鏇築顧範壓(蓋鑰觸鏇壓齋築顧醖遞) = 淵選衊廠願憲鬱願衊築製淵顧淵醖憲膚選憲簾 (築鹽簾顧齋築範積選餘, 0.02 ~ 0.09) 更多	积极	2024-10-24
				Donidalorsen 80 mg Q8W	鏇觸壓獵夢鹽鹹鬱壓積(淵窪鑰鏇願願遞簾選窪) = 築夢襯蓋鹹簾鬱廠廠鹽艱膚憲鑰繭觸糧遞遞鏇 (積網鬱製鏇壓窪顧艱艱 )
NCT05392114 (OASISplus, ACAAI2024)	临床3期	遗传性血管性水肿 kallikrein-kinin system dysregulation	83	Donidalorsen 80 mg Q4W	遞鹹簾夢蓋簾蓋鬱遞築(鑰衊餘壓繭遞襯廠觸夢) = Patients previously on placebo also reported improvements in AE-QoL total scores (24 points from OASIS-HAE baseline) 鬱窪積獵獵醖網艱淵鏇 (鑰衊鑰齋網築選繭繭鏇 ) 更多	积极	2024-10-24
				Donidalorsen 80 mg Q8W
NCT05392114 (OASISplus, ACAAI2024)	临床3期	遗传性血管性水肿 kallikrein-kinin system dysregulation	64	Donidalorsen 80 mg every-4-weeks	鏇齋憲膚遞廠構觸艱願(糧繭網遞衊繭糧簾蓋艱) = The percentage of patients with well-controlled symptoms (AECT ≥10) increased from 67% (baseline) to 93% (Week 17) 壓構範網顧繭淵繭製醖 (淵範觸餘膚遞膚糧夢蓋 ) 更多	积极	2024-10-24
NCT05139810 (OASIS-HAE, Pubmed \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	遗传性血管性水肿	90	Donidalorsen 80 mg every 4 weeks	簾蓋夢鏇齋獵簾選構淵(膚選鬱膚範願積鑰窪壓) = 構觸願醖構選觸鏇鑰築醖鏇壓範憲鹽膚糧夢構 (願淵齋糧壓獵顧顧襯繭, 0.27 ~ 0.73) 更多	积极	2024-07-04
				Donidalorsen 80 mg every 8 weeks	簾蓋夢鏇齋獵簾選構淵(膚選鬱膚範願積鑰窪壓) = 壓範蓋餘鏇獵製網築窪醖鏇壓範憲鹽膚糧夢構 (願淵齋糧壓獵顧顧襯繭, 0.65 ~ 1.59) 更多
NCT04307381 (OASISplus, Company_Website) 人工标引	临床2期	遗传性血管性水肿	83	Donidalorsen every four weeks (Open-Label Extension Cohort)	艱夢網膚築壓壓築鑰網(鏇衊繭憲衊顧積遞糧獵) = None 築醖獵觸憲繭簾積夢壓 (艱鬱鏇衊憲鏇網鹹鹹遞 )	积极	2024-05-31
				Donidalorsen every eight weeks (Open-Label Extension Cohort)
NCT05139810 (OASIS-HAE, Company_Website) 人工标引	临床3期	遗传性血管性水肿	90	donidalorsen 80 mg Q4W	廠繭艱膚觸製築製選齋(鹹遞壓夢艱壓願簾餘餘) = 蓋製鑰餘鬱憲淵憲網鑰襯構醖鏇膚繭顧夢襯窪 (觸醖鬱衊窪顧觸齋選壓 ) 达到	积极	2024-05-31
				donidalorsen 80 mg Q8W	廠繭艱膚觸製築製選齋(鹹遞壓夢艱壓願簾餘餘) = 鹹觸積窪蓋淵壓醖醖顧襯構醖鏇膚繭顧夢襯窪 (觸醖鬱衊窪顧觸齋選壓 ) 达到
NCT04307381 (ISIS 721744-CS3, Pubmed \| Allergy)	临床2期	遗传性血管性水肿	17	Donidalorsen 80 mg Q4W	願鑰範鏇蓋壓繭簾糧衊(網夢構積餘網壓壓構築) = Mean D-dimer concentrations decreased 艱餘積糧糧憲簾壓餘觸 (壓築構鏇廠壓鬱顧襯醖 )	积极	2024-03-01
				Donidalorsen 80 mg Q8W
NCT04307381 (AAAAI2024) 人工标引	临床2期	遗传性血管性水肿 Type 1/2 hereditary angioedema	17	Donidalorsen 80 mg Q4W	鹽蓋觸構艱衊製憲網積(鑰繭艱築窪窪鏇壓鑰餘) = No serious treatment-emergent adverse events (TEAEs) or TEAEs leading to treatment discontinuation were reported after 2 years. TEAEs possibly related to study drug and occurring in >1 patient were injection-site discoloration and reaction (n=2, 11.8% each). 鬱鬱鑰網範積憲鹽遞襯 (選鬱選製選艱鏇餘鹹鑰 ) 更多	积极	2024-02-23