The purpose of this study is to evaluate the long-term safety and efficacy of donidalorsen in people with HAE and the effects of donidalorsen on the number of HAE attacks and their impact on quality of life (QoL).

开始日期2022-07-13

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

NCT05139810 / Completed临床3期

A Phase 3 Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of ISIS 721744 in Patients With Hereditary Angioedema (HAE)

The purpose of this study is to evaluate the safety and efficacy of donidalorsen in participants with HAE and effect of donidalorsen on the quality and pattern of HAE attacks and their impact on quality of life (QoL).

开始日期2021-12-03

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

NCT04549922 / Completed临床2期IIT

Antisense Therapy to Block the Kallikrein-kinin Pathway in COVID-19: A Phase II Randomized Controlled Trial

Up to 1/3 of all patients infected with COVID-19 can develop complications that require hospitalization. Severe pneumonia associated with acute respiratory distress syndrome (ARDS) is the most threatening and feared complication of COVID-19 infection, with mortality rates close to 50% in some groups.
Autopsies between these severe cases reveal severe capillary involvement, with signs of intense inflammatory changes, microvascular thrombosis, endothelial injury and abnormal tissue repair. The available evidence suggests that abnormal activation or imbalance in the counter-regulation of the kallikrein-kinin system may play a central role in a positive feedback cycle, leading to consequent diffuse microangiopathy. Blockade of the kallikrein-kinin system can therefore prevent deterioration of lung function by reducing inflammation, edema and microthrombosis.
The objective of this phase IIb study is to assess the preliminary effects on the oxygenation parameters of an antisense oligonucleotide that inhibits pre-kallikrein synthesis in patients with moderate to severe COVID-19.

开始日期2020-10-19

申办/合作机构

Hospital do Coração

[+2]

100 项与 Donidalorsen 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Donidalorsen 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Donidalorsen 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Donidalorsen 相关的文献（医药）

2024-07-04·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Efficacy and Safety of Donidalorsen for Hereditary Angioedema

Article

作者: Tachdjian, Raffi ; Wang, Sophie ; Manning, Michael E ; Treadwell, Sabrina ; Reshef, Avner ; Lumry, William R ; Craig, Timothy ; Newman, Kenneth B ; Stobiecki, Marcin ; Yarlas, Aaron ; Gelincik, Asli ; Bordone, Laura ; Riedl, Marc A ; Cohn, Danny M ; Jacobs, Joshua S ; Gokmen, Nihal M ; Karakaya, Gül ; Gompels, Mark M

BACKGROUND:

Hereditary angioedema is a rare disorder characterized by episodic, potentially life-threatening swelling caused by kallikrein-kinin dysregulation. Long-term prophylaxis can stabilize this system. Donidalorsen, an antisense oligonucleotide, specifically reduces prekallikrein expression.

METHODS:

In this phase 3, double-blind, randomized trial, we assigned patients with hereditary angioedema to receive donidalorsen (80 mg subcutaneously) or placebo once every 4 or 8 weeks. The primary end point was the time-normalized number of investigator-confirmed hereditary angioedema attacks per 4 weeks (attack rate) from week 1 to week 25.

RESULTS:

A total of 90 patients received donidalorsen every 4 weeks (45 patients), donidalorsen every 8 weeks (23 patients), or placebo (22 patients). The least-squares mean time-normalized attack rate was 0.44 (95% CI, 0.27 to 0.73) in the 4-week group, 1.02 (95% CI, 0.65 to 1.59) in the 8-week group, and 2.26 (95% CI, 1.66 to 3.09) in the placebo group. The mean attack rate from week 1 to week 25 was 81% lower (95% CI, 65 to 89) in the 4-week group than in the placebo group (P<0.001) and 55% lower (95% CI, 22 to 74) in the 8-week group than in the placebo group (P = 0.004); the median reduction in the attack rate from baseline was 90% in the 4-week group, 83% in the 8-week group, and 16% in the placebo group. The mean attack rate during weeks 5 to 25 was 87% lower (95% CI, 72 to 94) in the 4-week group than in the placebo group (P<0.001) and 60% lower (95% CI, 25 to 79) in the 8-week group than in the placebo group. Donidalorsen administered every 4 weeks resulted in an improvement in the least-squares mean total score for the change at week 25 on the Angioedema Quality-of-Life Questionnaire (scores range from 0 to 100, with a score of 100 indicating the worst possible quality of life) that was 18.6 points (95% CI, 9.5 to 27.7) better than that with placebo (P<0.001). The most common adverse events were erythema at the injection site, headache, and nasopharyngitis; 98% of adverse events were mild or moderate in severity.

CONCLUSIONS:

Donidalorsen treatment reduced the hereditary angioedema attack rate, a finding that supports potential prophylactic use for hereditary angioedema. (Funded by Ionis Pharmaceuticals; OASIS-HAE ClinicalTrials.gov number, NCT05139810.).

2024-04-01·The journal of allergy and clinical immunology. In practice

Clinical Progress in Hepatic Targeting for Novel Prophylactic Therapies in Hereditary Angioedema

Article

作者: Riedl, Marc A ; Bordone, Laura ; Newman, Kenneth B ; Revenko, Alexey ; Cohn, Danny M

Hereditary angioedema (HAE) is typically caused by a deficiency of the protease inhibitor C1 inhibitor (C1INH). The absence of C1INH activity on plasma kallikrein and factor XIIa leads to overproduction of the vasoactive peptide bradykinin, with resulting angioedema. As the primary site of C1INH and prekallikrein production, the liver is recognized as an important therapeutic target in HAE, leading to the development of hepatic-focused treatment strategies such as GalNAc-conjugated antisense technology and gene modification. This report reviews currently available data on hepatic-focused interventions for HAE that have advanced into human trials. Donidalorsen is an investigational GalNAc₃-conjugated antisense oligonucleotide that binds to prekallikrein mRNA in the liver and reduces the expression of prekallikrein. Phase 2 data with subcutaneous donidalorsen demonstrated a significant reduction in HAE attack rate compared with placebo. Phase 3 trials are underway. ADX-324 is a GalNAc₃-conjugated short-interfering RNA being investigated in HAE. BMN 331 is an investigational AAV5-based gene therapy vector that expresses wild-type human C1INH and is targeted to hepatocytes. A single intravenous dose of BMN 331 is intended to replace the defective SERPING1 gene and enable patients to produce functional C1INH. A first-in-human phase 1/2 study is ongoing with BMN 331. NTLA-2002 is an investigational in vivo clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas9-based therapy designed to knock out the prekallikrein-coding KLKB1 gene in hepatocytes; a phase 1/2 study is ongoing. Findings from these and other ongoing studies are highly anticipated with the expectation of expanding the array of treatment options in HAE.

2024-03-03·Expert opinion on investigational drugs

Kallikrein inhibitors for angioedema: the progress of preclinical and early phase studies

Review

作者: Farkas, Henriette ; Balla, Zsuzsanna

INTRODUCTION:

Hereditary angioedema (HAE) is a rare genetic disorder characterized by recurrent edema and predominantly caused by the dysregulation of the kinin-kallikrein system.

AREAS COVERED:

This manuscript presents the results of preclinical and early clinical trials of newer drugs targeting the dysregulated kinin-kallikrein system. ATN-249 is an oral drug that has shown promising results in preclinical and Phase I studies, and good tolerability in the prophylactic treatment of attacks. KVD900 is also an oral agent developed for the on-demand treatment of HAE attacks. It has shown positive results in Phase I/II studies, with rapid absorption. The third drug, IONIS-PKKRx, is an antisense oligonucleotide targeting plasma prekallikrein mRNA. It has shown a dose-dependent reduction of plasma prekallikrein levels and proenzyme activation in Phase I/II studies, and has shown promising results. STAR-0215 is a long acting anti-activated kallikrein monoclonal antibody. A Phase 1a single ascending dose trial evaluated its safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. Lastly, NTLA-2002 is an investigational gene-editing therapy.

EXPERT OPINION:

The targeted treatment of the dysregulated kinin-kallikrein system with specific inhibitors is promising for the prevention of angioedema attacks. Ongoing phase III studies will provide further insight into the efficacy and long-term safety of these novel therapies, potentially expanding treatment options for HAE treatment.

项与 Donidalorsen 相关的新闻（医药）

2025-01-06

·药智网

由罕见病到慢病到肿瘤，小核酸开启新药研发第三次浪潮

前言小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的pre-mRNA或mRNA，通过调控蛋白质的表达，从而实现治疗疾病的目的。小核酸药物从转录后水平进行治疗，攻克难以成药的特殊蛋白靶点，具备治疗“不可成药”疾病的潜力，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮的引领者。分类与作用机制广义的小核酸药物包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）、小激活RNA（saRNA）、向导RNA（sgRNA）等。已获批和在研的核酸药物以ASO和siRNA、Aptamer为主。小核酸药物主要类型及作用机制[1] 分类 ASO siRNA miRNA Aptamer 长度 13-30个核苷酸 21-25个碱基对约22个核苷酸 20-100个核苷酸单双链单链双链单链单链靶点 mRNA、miRNA、Pre-mRNA mRNA mRNA protein 作用位点细胞核、细胞质细胞质细胞质细胞外作用机制抑制/降解mRNA，剪接调控、上调蛋白质翻译切割 mRNA 抑制/降解mRNA 功能抑制来源：文献检索，药智咨询整理小核酸药物相比现有疗法优势显著小核酸药物相比现有的小分子和抗体药物，具有靶点筛选快、治疗领域更广、安全性更高、疗效更久、研发成功率高等优点。继而，随着未来研发技术的不断进步，小核酸药物有望成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新主流疗法。小核酸药物和小分子药物、抗体药物对比[1] 类别小核酸药物小分子药物抗体药物分子量中（＞7kDa）小（＜500da）大（＞150kDa）靶点丰富度高中低作用类型碱基互补配对静电力吸附蛋白相互作用特异性强中强半衰期长（以月计）短（以小时计）中（以周计）免疫原性低低中-高基因污染风险无无无生产成本中低高新产品早期设计时间数周数月数月新产品开发难度较低中高给药方式主要静脉注射首选口服首选静脉或皮下安全性/毒性已上市药物常见不良反应：肝肾毒性和超敏反应脱靶效应、潜在毒性免疫不良反应来源：文献检索，药智咨询整理参考小核酸领域头部企业Alnylam的研发成功率，从临床I期到III期的累计转化率达到66.7%，相比靶向药（10.3%）和医药行业整体的研发成功率（5.7%）整整高6-12倍。Alnylam公司超高的临床转化率与小核酸药物本身的特性，还有整体小核酸行业技术平台的通用延展性强密不可分。图1 Alnylam RNAi药物和靶向药研发成功率对比[2] 来源：AInylam Pharmaceuticals官网全球已上市小核酸药物概览目前，全球已有21款小核酸药物获批上市，包括13款ASO药物、6款siRNA药物和2款核酸适配体药物。其中，遗传罕见病是目前获批最多的适应症类别，共有16款药物针对遗传罕见病，3款针对眼科疾病，1款针对心血管疾病，1款针对血液肿瘤并发症，可见小核酸药物的临床应用正在逐渐探索罕见病以外的疾病领域。靶点差异性较大，但递送系统主要为GalNAc。原研公司主要为 Ionis 、Alynlam、Sarepta等，上市药物共占比78.9%。值得关注的是，2024年上市的Geron公司研发的Rytelo（imetelstat），用于治疗低危骨髓增生异常综合征患者的输血依赖性贫血，这款基于寡核苷酸的药物是首个获得 FDA 批准的端粒酶抑制剂，也是端粒酶自1984年被发现以来的首款靶向疗法。Imetelstat的上市，充分验证了该技术路径的可行性，开创了小核酸药物研发的新市场。全球已上市小核酸药物注：*代表已退市来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理罕见病—慢病—肿瘤在研管线概览据药智数据统计，全球小核酸药物在研管线共739条，从管线的适应症来看，排名前五的疾病依次是肿瘤（24%）、遗传病 (22%)、感觉器官疾病 (13%)、心血管系统疾病 (12%) 、消化代谢性疾病（9%）。此外，小核酸药物也在皮肤病、血液病、泌尿、感染等多个领域布局。图2 全球小核酸药物在研适应症分布来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 1、遗传性罕见病：从无药可治到临床进展迅速遗传性罕见病通常由基因突变导致，致病靶点明确便于小核酸设计，同时罕见病多“无药可治”可以加速进行临床以及罕见病对药物安全性耐受度较高等，因此小核酸药物在罕见病适应症上率先突破。已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病适应症就有7种，涉及16个产品（表3），3个产品申请上市，10个产品处于临床III期（表4），相对于其他疾病领域，小核酸药物在罕见病领域研发进展迅速。全球在研罕见病小核酸药物（临床后期）来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 2、慢病领域在研管线梳理 Alnylam/诺华共同开发的Leqvio是首款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物，相继于2021年和2023年在美国和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域，极具里程碑意义。目前有多款小核酸药物正在被开发用于高血脂、动脉粥样硬化、高血压、传染性肝病等慢病的治疗，一场全新的慢病治疗药物研发竞赛已开启。高血脂及动脉粥样硬化：高血脂、动脉粥样硬化是常见的脂代谢异常疾病。肝脏是脂代谢的重要路径，转运内源性甘油三酯和胆固醇的脂蛋白在肝脏合作，刺激肝脏脂蛋白合成因子会导致血脂升高；因此擅长肝靶向的小核酸药物在降血脂方面展现出良好的治疗前景。近年新兴降脂治疗靶点不断涌现[3]，包括载脂蛋白C（ApoC）、脂蛋白a（Lp(a)）、血管生成素样蛋白（ANGPTL）等，目前已有3款新产品已进入临床III期，临床试验数据均展现出较好的降脂效果。表5 全球在研脂代谢异常小核酸药物管线梳理（临床后期）药品类别药品名称靶点适应症研发单位全球最高阶段 siRNA ARO-APOC3 ApoC-III 高甘油三酯血症 Arrowhead 临床Ⅲ期 (2024-09-04) Lepodisiran Sodium ASGPR; Lp(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病 Dicerna；礼来临床Ⅲ期 (2024-02-27) 奥帕司兰 olpasiran (突破性治疗) Lp(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病 Arrowhead；安进临床Ⅲ期 (2022-10-12) ASO 佩拉卡生 pelacarsen(突破性治疗) ASGPR; Apo(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病 Akcea；诺华临床Ⅲ期 (2024-04-24) 来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理高血压：从上游靶点高效/长效控制血压高血压是一种常见慢性病，也是心血管疾病的主要危险因素，常见致病通路是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。而AGT（Angiotensinogen，血管紧张素原）位于RAAS通路最上游，由肝脏合成，抑制后可降低高血压。Alnylam和Ionis针对AGT均有所布局（Zilebesiran 、IONIS-AGT-LRx），目前全球也只有这两款产品进入临床II期。表6 全球在研高血压小核酸药物管线梳理公司 Alny lam lonis 产品名称 Zilebesiran 1ONIS-AGT-LRx 技术路径 GaINAc-siRNA ESC+ Gen2+LICA-ASO 临床进展 Ph2 Ph2 靶点 AGT AGT 适应症 HTN HTN 用法用量 <800mg sc q3M 80mg sc qM 有效性 SBP CFB>10mmHg (单次注射剂量≥200mg) SBP CFB:-8 vs -2 mmHg DBP CFB:-1 vs 4 mmHg 来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理乙肝：以小核酸为基石多药联用，冲刺功能性治愈慢性乙型肝炎一直是全球重大公共卫生问题，亟待得到有效治疗，功能性治愈是目前临床慢乙肝治疗的短期目标。国内外指南中主流抗乙肝病毒（HBV）治疗分为两类[4]：一类是干扰素，另一类就是核苷与核苷酸类似物，统称为NAs，作用机制是降低HBsAg水平同时激活自身免疫系统抗病毒反应。相比之下，RNA干扰（RNAi）疗法能在更上游阻断HBV复制，并且在临床试验中显著降低HBsAg水平，具备作为基石疗法冲刺乙肝功能性治愈的潜力。表7 全球在研慢乙肝小核酸药物管线梳理公司 lonis/GSK Alnylam/VIR/腾盛博药 Arrowhead /J&J Dicerna/Roche Arbutus/齐鲁制药产品名称 Bepirovirsen/GSK836 VIR-2218 JNJ-3989 RG6346/DCR-HBVS AB-729 技术路径 ASO GaINAc-siRNA ESC+ GaINAc-siRNA Ga INAc-siRNA GaINAc-siRNA 临床进展 Ph3 Ph2 Ph2b Ph2 Ph2 靶点 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列适应症 HBV HBV HBV HBV HBV 临床数据给药第24周病毒学响应率：28%(w/NA)、29%(w/o NA)。停药后24周HBV DNA转阴比例降至10% VIR-2218+PEG-IFNa给药第48周病毒学响应率：31% VIR-2218+VIR-3434结束给药HBsAg较基线下降≥2 log10 给药第48周病毒学相应率：19.1%(200mg +NA） HBsAg降幅达到1.6~1.9log10 HBsAg降幅达到1.9~2.2log10 来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 3、肿瘤：治疗机理丰富，与现有疗法形成协同效应行业发展早期，众多海外小核酸企业均有布局肿瘤适应症，但当时的化学修饰和递送系统发展尚不成熟，药物进入体内后难以到达病灶，靶点/适应症选择不理想，单一靶点由于肿瘤异质性无法对肿瘤细胞完全清除，导致临床效果不佳，有多个管线处在终止/暂停状态。但考虑到RNAi疗法可特异性靶向多个基因干涉肿瘤细胞的增殖、血管生成、转移、化疗抗性或影响肿瘤微环境等从而治疗肿瘤，治疗机理丰富，目前仍有企业在多方尝试通过RNAi疗法与现有肿瘤疗法的联合治疗，形成良好的协同效应。目前，暂无针对肿瘤的小核酸药物上市，排除已终止管线，有2款产品进入临床III期，有10款产品进入临床II期。国内企业如：圣诺生物、海昶生物走在前列，展现出较强的小核酸药物创新能力。表8 全球在研肿瘤小核酸药物管线梳理来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 3款新药2025年有望获批（Plozasiran、Donidalorsen与Fitusiran） Plozasiran Plozasiran（ARO-APOC3）作为一款由Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻研发的靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法，适应症主要针对家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS)与高甘油三酯血症等。相对传统小分子降脂药物，Plozasiran所在的核酸类降脂疗法领域，一方面在作用上更长效，持久降低胆固醇的特性有助于在一定程度上简化患者血脂管理；另一方面，近80%的三酸甘油脂水平中位数减少与83%的急性胰腺炎发生率降低在有效性方面也有明显区别于其他疗法。根据cortellis预测，Pelacarsen 2030年销售额有望突破6.67亿美元。 Donidalorsen Donidalorsen作为一款由Ionis设计的潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，适应症为遗传性血管性水肿(HAE)。其设计思路为通过精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致HAE攻击的通路。 2023年，Donidalorsen被FDA授予了孤儿药资格认定，数据显示其在治疗遗传性血管性水肿患者的临床实验中，以每月和每两月的给药方案下，达到了患者HAE发作频率显著且持续降低超过90%，月均HAE发作率相较于基线进一步降低了62%，超84%的患者更倾向于使用donidalorsen。目前，PDUFA行动日期定为 2025年8月21日，如果成功获批，Donidalorsen将成为首款治疗HAE的药物，根据cortellis预测2030年其全球销售有望达4.30亿美元。 Fitusiran Fitusiran（ALN-AT3）是一款利用Alnylam的ESC-GalNAc偶联技术，靶向SERPINC1 mRNA的GalNAc-siRNA结合物，增加皮下注射疗效与持久性的RNAi疗法药物，适应症为血友病A或B患者。相较传统凝血因子替代疗法与基因疗法，其最主要的临床优势在于无论这些患者体内是否带有凝血因子抑制物，Fitusiran都可以用于降低抗凝血酶(AT,antithrombin)含量、提升凝血酶生产，以此恢复止血平衡并避免出血。并且，每月皮下注射一次的用药频率对患者的吸引力巨大，是血友病治疗由传统替代治疗向永久性基因疗法演变的折中产品。在ALN-AT3SC-004试验中，与需要浓缩凝血因子的患者比较，使用fitusiran的患者年出血率下降约89.9%。两组实验结果皆显示，使用fitusiran的亚组中位年出血率为0。 Fitusiran注射液的上市申请已于2024年5月获得NMPA受理，同年6月获得美国FDA受理。根据cortellis预测，Fitusiran 2030年销售额有望达到2.98亿美元。 2款重磅「活跃」药物（Zilebesiran与Bepirovirsen） Zilebesiran Zilebesiran（ALN-AGT01）是一款由Alnylam/罗氏共同研发的经皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研siRNA药物，适应症为高血压。它可以靶向降低RAAS系统最上游靶点AGT的mRNA水平，减少AGT产生。另外Zilebesiran仅靶向肝内的AGT，并不会限制肝外的AGT的产生，从而改善肾脏和其他组织对局部RAAS的耐受性。在KARDIA-1试验中，Zilebesiran治疗3个月时收缩压均降低，且在第6个月时，收缩压仍维持降低状态，从平均降低≥15mmHg（第3个月）到平均降低≥14mmHg（第6个月）。治疗疗程只需要半年一针，这一点能极大帮助更多服药依从性较差或治疗不达标的高血压患者来长期管理血压，改善其生活质量。根据cortellis预测，zilebesiran 2030年销售额有望达到3.1亿美元。 Bepirovirsen Bepirovirsen是一款由lonis和GSK共同研发的反义寡核苷酸（ASO），用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。它具有双重治疗机制，在抑制HBV复制的同时促进免疫系统对HBV的清除，这种独特的作用模式有利于实现CHB的功能性治愈，即血液中HBsAg水平低于检测下限，且无需继续药物治疗，可依靠患者自身免疫力控制病情。已公布的Ⅱb期临床试验中期结果显示，停药24周后，约9%-10%接受300毫克bepirovirsen治疗的患者保持乙肝表面抗原及DNA检测阴性，其中半数患者产生抗乙肝蛋白抗体，表明免疫系统被有效激活。这意味着， Bepirovirsen有望成为慢性乙型肝炎功能性治愈的新希望，特别是对那些基线 HBsAg 水平较低的患者。小结小核酸药物历经四十多年的发展，在罕见病领域已进入相对成熟的阶段，上市十余款药物已证明其成药性；在肿瘤领域还处于探索阶段，大多管线处于临床前期。最具前景的是慢病领域，随着新型的化学修饰、递送系统的推出，小核酸药物展示出一些颠覆性技术的特质，尤其是可能会改变慢性病的治疗理念和策略，如只需半年使用一次的长效高血压zilebesiran，有望功能性治愈乙肝的Bepirovirsen，这些变化可能会带来小分子药物、单克隆抗体式的医药产业格局重构。参考文献： Miao Y, et al. Current status and trends in small nucleic acid drug development: Leading the future. Acta Pharm Sin B. 2024 Sep;14(9):3802-3817. Alnylam 官网《Alnylam Forward Looking Statements》 Brandts J, Ray KK. Novel and future lipid-modulating therapies for the prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2023 Sep;20(9):600-616. World Health Organization. Guidelines for the prevention, diagnosis, care and treatment for people with chronic hepatitis B infection[R]. Geneva: World Health Organization, 2024. 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

siRNA寡核苷酸信使RNA临床3期上市批准

2025-01-06

·otsuka.co.jp

European Medicines Agency Commences Review of Donidalorsen in Hereditary Angioedema

RSS Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (Otsuka) announces that the European Medicines Agency (EMA) has accepted for review the Marketing Authorisation Application (MAA) for the hereditary angioedema（HAE）drug candidate donidalorsen (generic name; development code is ISIS 721744) for routine prevention of recurrent attacks of HAE in adults and adolescents aged 12 years and older. The drug was discovered and developed by Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Ionis), a leader in RNA-targeted medicines based in California, as a treatment for hereditary angioedema attacks. HAE is an autosomal-dominant genetic disease characterized by unpredictable and frequently severe swelling of the skin, gastrointestinal (GI) tract, upper respiratory tract, face, and throat. Edema of the GI tract and larynx can cause abdominal pain and breathlessness, and in severe cases, may be life-threatening. This disease is rare, occurring in approximately 1 in 50,000 people, and is thought to have no racial predilection; approximately 75 percent of cases are familial. （Guideline for HAE 2023 by the Japanese Association for Complement Research） Donidalorsen is an investigational RNA-targeted medicine designed to reduce the production of prekallikrein, or PKK, interrupting the pathway that leads to HAE attacks. The Phase 2 study demonstrated efficacy in reducing HAE attacks and a favorable safety and tolerability profile. In the Phase 3 OASIS-HAE and OASISplus studies, donidalorsen delivered positive data across multiple measures of disease including significant and sustained reduction in mean monthly HAE attack rate, including when self-administered via autoinjector. Orphan drug designation has been received in the U.S. and EU, and in November 2024, Ionis announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) had accepted for review a New Drug Application (NDA) for donidalorsen. Otsuka entered into a licensing agreement with Ionis in December 2023 in which Otsuka acquired exclusive rights to commercialize donidalorsen in Europe. Subsequently, in June 2024, Otsuka acquired exclusive commercial rights covering the Asia-Pacific region, including Japan. Otsuka is globally deploying rare disease treatments targeting conditions such as autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). By delivering this medication to patients with HAE in Europe and in Asia-Pacific, we are committed to addressing unmet medical needs.

临床结果引进/卖出孤儿药临床2期临床3期

2024-12-31

·BiG生物创新社

2025年值得关注的9个小核酸里程碑事件

2024年行至尾声，随着小核酸技术的不断发展，国内外迎来多项里程碑事件： 2024年有两款小核酸药物获批上市，分别为Geron公司的Rytelo（imetelstat），用于治疗低危骨髓增生异常综合征 (LR-MDS) 患者的输血依赖性贫血；Ionis的Tryngolza（olezarsen），用于治疗成人家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）；截至目前全球小核酸药物获批总数为21款；国产小核酸在世界舞台展露头角，年初舶望制药、瑞博生物先后完成两项重大海外授权交易；商业化方面，里程碑药物Leqvio在今年前9个月销售额同比增长130%至5.31亿美元，突破10亿美元大关指日可待；学界方面，10月7日，2024年诺贝尔生理学或医学奖授予miRNA的发现者——来自麻省大学医学院的Victor Ambros和来自哈佛大学医学院/麻省总医院的Gary Ruvkun，以表彰他们发现miRNA及其在转录后基因调控中的作用...... 未来，小核酸药物有望继续在未满足医疗需求的领域发挥重大作用。本文总结了2025年值得关注的小核酸领域重要里程碑，多种机制如RNAi、RNA编辑、miRNA等均有望取得新进展，一些疾病领域如血友病、肥胖等也有望迎来新的希望。 2025年小核酸领域里程碑事件（来源：JonesResearch，公开资料） 01 赛诺菲/Alnylam：血友病siRNA疗法有望于明年3月获得批准决定 Fitusiran（ALN-AT3）是一款利用Alnylam的ESC-GalNAc偶联技术，靶向SERPINC1 mRNA的GalNAc-siRNA结合物，增加皮下注射疗效与持久性的RNAi疗法药物，用以预防性治疗血友病A或B患者，无论这些患者体内是否带有凝血因子抑制物。Fitusiran被设计用以降低抗凝血酶(AT,antithrombin)含量、提升凝血酶生产，以此恢复止血平衡并避免出血。 Fitusiran在两项3期ATLAS-A/B和ATLAS-INH随机对照试验中表现出显著效果，研究结果发表在《柳叶刀》和《柳叶刀-血液病学》杂志上，与对照组相比，Fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。此外，Fitusiran的给药方式为每月一次皮下注射，相较于需要频繁注射的预防性凝血因子，为患者提供了更多的便利和更高的依从性。在安全性上，报告的Fitusiran最常见不良事件与重度血友病A和血友病B基础疾病相关风险一致。 2024年5月7日，Fitusiran注射液的上市申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，有望实现中国率先上市。FDA则将这款药的PDUFA日期定为2025年3月28日。 02 Alnylam：vutrisiran有望于明年3月获得ATTR-CM适应症批准Vutrisiran是一种小干扰RNA（siRNA）药物，每3个月皮下注射一次，此前已被FDA批准用于治疗遗传性ATTR多发性神经病，目前正在被开发用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。HELIOS-B是一项针对ATTR-CM 患者的随机、双盲、安慰剂对照的多中心全球3期研究。该研究表明，vutrisiran对ATTR-CM 患者的死亡和心血管事件结果、功能能力和生活质量具有良好影响：在 30 个月时，单药治疗患者的全因死亡率降低了35%，全因死亡率和复发性心血管事件综合指标降低33%。 2024年11月，Alnylam Pharmaceuticals宣布FDA已接受该公司针对 vutrisiran的补充新药申请 (sNDA) 进行审查，基于公司使用优先审查凭证，根据处方药用户费用法案（PDUFA），FDA设定了2025年3月23日的行动日期目标。同时FDA已通知公司，目前不打算召开顾问委员会会议来审查此申请。 03 Regulus：2025H1将公布首款miRNA疗法1b期MAD研究最终数据常染色体显性多囊肾病（ADPKD）由PKD1或PKD2基因突变引起，是人类最常见的单基因疾病之一，也是导致终末期肾病的主要原因。该病特征是在肾脏中发育出多个充满液体的囊肿，过度的肾囊肿细胞增殖最终导致大约50%的ADPKD患者在60岁时发展为终末期肾病。仅在美国，就有大约160,000名患者被诊断，全球患病率估计为400万-700万。 RGLS8429是一种针对ADPKD治疗的新型下一代寡核苷酸，旨在抑制miR-17并优先靶向肾脏。在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）中，miR-17表达的增加会推动囊肿的增殖。通过阻断miR-17的活性，可以减少关键增殖信号通路的影响。在临床前模型中，RGLS8429已显示出在肾功能、大小和其他疾病严重程度指标上的明显改善。Regulus完成的1期SAD研究数据表明，RGLS8429耐受性良好，没有报告严重的不良事件，且在测试的四个剂量中血浆暴露量大致呈线性。 1b期MAD研究是一项双盲、安慰剂对照、基于体重的剂量和开放标签固定剂量试验，用于评估RGLS8429在成年ADPKD患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学（PK/PD）。该研究正在评估三种不同基于体重的剂量水平（第1-3队列）和一个固定剂量水平（第4队列）的RGLS8429治疗，包括测量尿多囊蛋白PC1和PC2的变化、调整后的总肾体积（htTKV）、囊肿结构和整体肾功能。在1b期MAD研究中，Regulus分别在2023年9月、2024年3月和2024年6月宣布了来自第一、第二和第三队列患者的顶级数据。2024年10月8日，Regulus官宣其已完成1b期MAD研究中针对ADPKD患者的第四队列的26名患者入组。第四队列的患者正在接受每两周一次、为期三个月的300 mg RGLS8429固定剂量。预计2025年初得到大量受试者的主要数据；最终数据预计在2025年上半年揭露。 04 ProQR：2条RNA编辑首发管线有望于明年初启动临床试验 2023年3月29日，ProQR Therapeutics公布了最初的管线项目，专注于起源于肝脏的疾病，包括靶向NTCP的治疗胆汁淤积症的AX-0810和靶向B4GALT1的治疗心血管疾病的AX-1412，并预计在2024年底/2025年初启动临床试验。ProQR专有的Axiomer®RNA编辑平台已在多个临床前体外、类器官和体内模型中证明其活性；在啮齿动物和非人类灵长类动物中观察到高达50%的编辑率。此外，Axiomer在临床前模型中的广泛适用性也得到证明，该模型能够通过改变功能、改变翻译后修饰和改变蛋白质相互作用来调节蛋白质。 AX-0810：胆汁淤积症是由肝脏中胆汁酸的积聚引起的。如果不进行治疗，损害会经过各个阶段，最终导致肝功能衰竭。原发性硬化性胆管炎(PSC)和胆道闭锁(BA)通常需要肝移植，这两种类型的胆汁淤积疾病目前还没有批准的药物。AX-0810旨在引入在人类遗传学中发现的功能丧失(LOF)变体，以防止肝脏中胆汁酸的再摄取。基于其作用机制，AX-0810有潜力成为一系列胆汁淤积疾病的疾病修饰治疗方式。 AX-1412：AX-1412针对B4GALT1的心血管疾病，心血管疾病（CVD）是影响心脏和血管的一系列健康问题，例如动脉粥样硬化可能导致严重的心脏病发作、心力衰竭和中风等问题。AX-1412在B4GALT1基因中引入了一个变体，该变体与人类遗传学中发展心血管疾病的风险明显降低有关。ProQR计划将靶向B4GALT1的AX-1412推进至早期临床概念验证阶段，然后寻求合作伙伴。 05 Wave Life Sciences：预计于2025Q1启动WVE-007首次人体研究 WVE-007是一种研究性GalNAc偶联的小干扰RNA（siRNA），是Wave首个进入临床开发阶段的siRNA项目，WVE-007旨在抑制 INHBE，达到燃烧脂肪、维持肌肉的目的；有望采用每年一次或两次给药方式实现健康减肥。在使用饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠模型的临床前研究中，采用单剂量WVE-007可达到与索马鲁肽相当的体重减轻，且不会造成肌肉损失；联用索马鲁肽可使体重减轻量翻倍。另一项研究中，停用索马鲁肽治疗时，WVE-007 还可以防止体重反弹。2024年12月23日，Wave Life Sciences宣布已提交其针对沉默抑制素βE（INHBE）的GalNAc缀合的小干扰RNA（GalNAc-siRNA）药物WVE-007 ，用于治疗肥胖症的临床试验申请（CTA），并预计于2025年第一季度启动WVE-007的首次人体研究。即将开展的1 期研究是一项针对超重或肥胖成年人的临床试验，旨在评估药物的安全性、耐受性、药代动力学和靶标参与的生物标志物，身体组分以及代谢健康程度。 06 诺华/Ionis：预计于2025年公布Pelacarsen的III期试验结果 Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，靶向Apo(a) mRNA，抑制其翻译成脂蛋白(a)的蛋白。其原研是IONIS，2019年和Norvartis达成合作协议共同开发。2023年初，Royalty Pharma买入IONIS持有的Pelacarsen的剩余权益的25%。目前Pelacarsen已完成I期与II期的临床研究。II期研究表明，Pelacarsen 20 mg QW降低Lp(a)最高可达80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。 Pelacarsen 正在开展 Lp(a) 水平升高的患者进行心血管结局的III期试验（NCT04023552），预计结果将于 2025 年公布。Pelacarsen将有望成为首个靶向强效降低脂蛋白(a)并带来心血管获益的药物。根据cortellis预测，Pelacarsen2030年销售额有望达到25.78亿美元。 07 Ionis：预计于2025年公布Zilganersen的III期试验结果 Zilganersen是一种针对神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）mRNA的研究性反义药物，旨在抑制GFAP的产生。被开发为亚历山大病（AxD）的潜在治疗方法，AxD是由GFAP基因的功能突变引起的，其特征是进行性恶化，包括技能和独立性的丧失，通常导致儿童期或成年早期死亡。一项双盲、安慰剂对照的 3 期试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04849741）正在对 2 至 65 岁 AxD 患者进行 zilganersen 的安全性和有效性评估。研究参与者按 2:1 的比例随机分配接受 zilganersen 或安慰剂，每 12 周鞘内注射一次，直至第 49 周。该研究的主要终点是双盲治疗期结束时 10 米步行测试（步行速度评估）相对于基线的百分比变化。根据 Ionis Pharmaceuticals 的说法，预计顶线数据将在 2025 年下半年公布。 08 Ionis：预计于2025年公布Olezarsen针对重度高甘油三酯血症（sHTG）的III期试验结果 Olezarsen是一种反义寡核苷酸疗法，旨在抑制机体产生apoC-III。2024年12月，美国FDA宣布批准Ionis Pharmaceuticals所开发的'first-in-class'反义寡核苷酸（ASO）疗法Tryngolza（olezarsen），用于作为饮食控制的辅助治疗，以降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯（TG）。 Ionis还在评估Olezarsen用于治疗严重高甘油三酯血症（sHTG）的三个3期临床试验——CORE、CORE2和ESSENCE，所有三个试验在2024年上半年完成了入组。CORE和CORE2招募了超过1000名空腹甘油三酯水平≥500 mg/dL的sHTG患者；ESSENCE招募了超过1400名空腹甘油三酯水平≥150 mg/dL至<500 mg/dL的高甘油三酯患者，这些患者被诊断出患有动脉粥样硬化性心血管疾病和/或处于风险之中，以及空腹甘油三酯≥500 mg/dL的患者。sHTG是一种常见且危及生命的状况，可能导致严重的健康并发症，包括可能致命的急性胰腺炎（AP）。预计数据将在2025年下半年公布。 09 Ionis：HEA反义疗法有望于明年8月获得批准决定 Donidalorsen是一种在研的 RNA 靶向药物，旨在靶向激肽释放酶 (PKK)，它在激活与遗传性血管性水肿 (HAE) 急性发作相关的炎症介质方面发挥着重要作用。Donidalorsen由Ionis采用先进的LICA技术，在ASO上偶联GalNAc3分子，靶向递送至肝脏，抑制前激肽释放酶产生，从而减少缓激肽的释放。LICA技术通过靶向递送ASO，可降低产生疗效所需的用药剂量，延长ASO疗法的疗效持续时间。研究表明，该疗法只需每月皮下注射一次，就能够产生显著疗效，并且Donidalorsen的抑制作用没有导致凝血活性增加或纤溶活性减少，这对于前激肽释放酶作为内在凝血途径的组成部分来说是一个重要的发现。 2024年11月4日，Ionis宣布美国FDA已受理donidalorsen 的新药申请 (NDA)，用于预防成人和 12 岁及以上儿童患者遗传性血管性水肿 (HAE) 发作，PDUFA行动日期定为 2025 年 8 月 21 日。如果获得批准，donidalorsen 将成为首款治疗遗传性血管性水肿的RNA 反义疗法。资料来源：各公司官网、浩渺观、JonesResearch 共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

siRNA上市批准临床3期临床结果

100 项与 Donidalorsen 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
遗传性血管性水肿	申请上市	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2024-11-04

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04307381 (Corporate Publications) 人工标引	临床2期	遗传性血管性水肿	17	DonidalorsenDonidalorsen 80 mg SC Q4W	製鑰鬱鬱餘壓獵艱齋觸(獵願製積醖鏇壓構糧構) = 鏇鏇築糧醖鏇蓋選鹽築鹹廠顧製淵壓獵醖獵範 (憲獵壓鏇顧獵鬱鑰夢蓋, 7.81)	积极	2024-10-30
				Donidalorsen 80 mg SC Q8WDonidalorsen 80 mg SC Q8W	鹹襯鏇壓鹹壓鹹淵築窪(網觸糧範積衊獵願廠簾) = 範糧遞獵餘繭蓋廠壓網網糧鹽餘鹹獵糧積範積 (願齋鏇鏇鹹願廠鹹襯獵 ) 更多
NCT04307381 (Phase 2 OPEN-LABEL EXTENSION OF DONIDALORSEN, ACAAI2024)	临床2期	遗传性血管性水肿 plasma prekallikrein	17	Donidalorsen 80 mg Q4W	製夢範窪鹽繭鏇鑰顧蓋(壓鹽築餘淵網築餘顧淵) = 窪蓋壓繭壓蓋構積餘築網壓淵衊範憲夢選淵淵 (衊餘鹹夢廠夢鹹淵網觸, 0.02 ~ 0.09) 更多	积极	2024-10-24
				Donidalorsen 80 mg Q8W	襯繭網製淵遞膚襯淵壓(糧蓋獵築醖築繭糧願襯) = 範齋壓鬱顧襯衊醖顧鑰構膚鑰觸淵簾構觸壓簾 (遞選鹽鑰壓鑰壓構蓋網 )
NCT05392114 (OASISplus, ACAAI2024)	临床3期	遗传性血管性水肿 kallikrein-kinin system dysregulation	64	Donidalorsen 80 mg every-4-weeks	獵鹹鹹廠壓蓋鑰壓築鑰(築廠遞夢製蓋範鏇餘鬱) = The percentage of patients with well-controlled symptoms (AECT ≥10) increased from 67% (baseline) to 93% (Week 17) 糧膚鏇鹹繭積鏇範觸鹹 (顧獵夢憲鹽顧壓鑰鑰膚 ) 更多	积极	2024-10-24
NCT05392114 (OASISplus, ACAAI2024)	临床3期	遗传性血管性水肿 kallikrein-kinin system dysregulation	83	Donidalorsen 80 mg Q4W	憲艱糧齋遞鬱夢淵膚膚(憲醖製鹽鹽齋淵顧遞鏇) = Patients previously on placebo also reported improvements in AE-QoL total scores (24 points from OASIS-HAE baseline) 襯艱窪夢鏇壓鑰製淵膚 (築壓夢鬱範廠鏇淵獵觸 ) 更多	积极	2024-10-24
				Donidalorsen 80 mg Q8W
NCT05139810 (OASIS-HAE, Pubmed) 人工标引	临床3期	遗传性血管性水肿	90	Donidalorsen 80 mg every 4 weeks	餘艱壓衊醖願積衊鑰衊(製鹹鏇獵鑰顧餘鹹獵膚) = 範壓築襯繭顧繭壓積鬱衊鏇網蓋廠鏇淵選憲簾 (夢製衊繭繭製繭艱齋齋, 0.27 ~ 0.73) 更多	积极	2024-07-04
				Donidalorsen 80 mg every 8 weeks	餘艱壓衊醖願積衊鑰衊(製鹹鏇獵鑰顧餘鹹獵膚) = 繭鏇顧繭範觸願淵廠淵衊鏇網蓋廠鏇淵選憲簾 (夢製衊繭繭製繭艱齋齋, 0.65 ~ 1.59) 更多
NCT05139810 (OASIS-HAE, Company_Website) 人工标引	临床3期	遗传性血管性水肿	90	donidalorsen 80 mg Q4W	鏇鹽繭壓憲鹽獵憲淵艱(構鏇衊淵選艱鹽醖齋構) = 構選憲壓淵觸醖齋鏇製夢觸廠築夢糧獵顧願簾 (壓膚夢襯鑰醖襯膚願鏇 ) 达到	积极	2024-05-31
				donidalorsen 80 mg Q8W	鏇鹽繭壓憲鹽獵憲淵艱(構鏇衊淵選艱鹽醖齋構) = 艱齋衊願範網鹹餘廠網夢觸廠築夢糧獵顧願簾 (壓膚夢襯鑰醖襯膚願鏇 ) 达到
NCT04307381 (OASISplus, Company_Website) 人工标引	临床2期	遗传性血管性水肿	83	Donidalorsen every four weeks (Open-Label Extension Cohort)	製選選構餘觸艱壓鏇蓋(鹽餘鹹淵廠衊遞蓋廠鏇) = None 構糧淵遞願蓋鬱淵憲餘 (範網繭築憲網蓋鏇繭製 )	积极	2024-05-31
				Donidalorsen every eight weeks (Open-Label Extension Cohort)
NCT04307381 (AAAAI2024) 人工标引	临床2期	遗传性血管性水肿 Type 1/2 hereditary angioedema	17	Donidalorsen 80 mg Q4W	窪夢繭壓淵積遞糧襯構(鹹網齋壓艱鏇醖鹹積糧) = No serious treatment-emergent adverse events (TEAEs) or TEAEs leading to treatment discontinuation were reported after 2 years. TEAEs possibly related to study drug and occurring in >1 patient were injection-site discoloration and reaction (n=2, 11.8% each). 齋願簾壓蓋餘艱壓鹽鬱 (夢壓願壓艱壓夢鏇蓋鏇 ) 更多	积极	2024-02-23
NCT05139810 (OASIS-HAE, PRNewswire) 人工标引	临床3期	遗传性血管性水肿	91	donidalorsen	壓夢積鑰網齋鹽襯醖構(築鬱獵簾鑰網鹽艱製膚): P-Value = <0.001 更多	积极	2024-01-22
				placebo
NCT04030598 (ISIS 721744-CS2, ACAAI2023) 人工标引	临床2期	遗传性血管性水肿	17	donidalorsen	網鑰鹹獵鏇遞願餘選築(觸獵餘鬱範網範膚製選) = 憲夢獵構膚餘鏇蓋築鏇願齋糧醖簾齋選鹽積鹹 (窪繭艱範鏇廠鹹獵積襯 )	积极	2023-11-09