A Multicenter, Randomized, Single-blind, Etomidate-controlled, Phase II Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Methoxyethyl Etomidate Hydrochloride for Sedation/Anesthesia During Gastroscopy/Colonoscopy.

A total of 78 subjects undergoing gastroscopy/colonoscopy were randomly assigned to the methoxetomidate hydrochloride group and the etomidate group according to the ratio of 1:1:1 with etomidate as the control group, 26 cases in each group. All subjects were blinded to treatment allocation. Screening assessments for all subjects will be completed within D-14 to D-2 before the first dose. For all subjects who received the investigational drug, they were required to return to the research center on D2-5 to complete the corresponding examination before being discharged from the group. To preliminarily evaluate the efficacy and safety of ET-26 in gastroscopy/colonoscopy.

开始日期2024-11-15

申办/合作机构

锦州奥鸿药业有限责任公司

CTR20233784 / Completed临床1期

注射用甲氧依托咪酯盐酸盐在非老年与老年受试者中单次给药的药代动力学研究

主要研究目的：1. 评价健康非老年/老年受试者单次静脉注射ET-26-HCl，ET-26的药代动力学特征，为ET-26-HCl临床应用提供指导。次要研究目的：1. 评价健康非老年/老年受试者单次静脉注射ET-26-HCl的药效动力学和安全性；2. 评价健康非老年/老年受试者单次静脉注射ET-26-HCl，依托咪酯酸的药代动力学特征。探索性研究目的：1. 探索CYP2C19基因多态性对ET-26及依托咪酯酸药代动力学参数的影响。

开始日期2023-12-25

申办/合作机构

霍尔果斯邀月咨询有限公司

[+2]

NCT06176716 / Recruiting临床1期

Phase I Clinical Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Pharmacokinetics, and Safety of Intravenous Administration of Methoxyethyl Etomidate Hydrochloride for Injection in Subjects With Mild, Moderate, and Normal Hepatic Dysfunction.

A Phase I clinical study to compare the pharmacokinetics, pharmacokinetics, and safety of intravenous administration of methoxyetomidate hydrochloride for injection in subjects with mild hepatic insufficiency (Child-pugh A), moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh B), and normal hepatic function.Main OBJECTIVE: To evaluate the pharmacokinetic characteristics of metoetomidate hydrochloride for injection in subjects with mild liver dysfunction (Child-Pugh A), moderate liver dysfunction (Child-Pugh B) and normal liver function, and to provide evidence for the clinical application of metoetomidate hydrochloride in patients with liver dysfunction.Secondary objective: To evaluate the safety and pharmacokinetics of metoetomidate hydrochloride for injection in subjects with mild hepatic insufficiency (Child-Pugh A), moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh B), and normal hepatic dysfunction.Exploratory objective: To investigate and analyze the relationship between the pharmacokinetic index (MOAA/S, BIS) and the pharmacokinetic parameters of metoetomidate hydrochloride in subjects with different liver function states in this study.The CYP2C19 genotype of the subjects in the study was analyzed, and the influence of gene polymorphism on pharmacokinetic parameters of metoetomidate hydrochloride was explored according to the data of CYP2C19 genotype.The relationship between in vivo exposure to methoxyetomidate hydrochloride and liver injury was analyzed.

开始日期2023-12-06

申办/合作机构

锦州奥鸿药业有限责任公司

100 项与甲氧依托咪酯盐酸盐相关的临床结果

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100 项与甲氧依托咪酯盐酸盐相关的转化医学

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100 项与甲氧依托咪酯盐酸盐相关的专利（医药）

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项与甲氧依托咪酯盐酸盐相关的文献（医药）

2024-10-01·BRITISH JOURNAL OF ANAESTHESIA

Phase 1 single-centre placebo- and etomidate-controlled study in healthy volunteers to assess safety, tolerability, clinical effects, and pharmacokinetics of intravenous methoxyethyl etomidate hydrochloride (ET-26)

Article

作者: Liu, Jin ; Yin, Qinqin ; Li, Lize ; Diao, Lei ; Deng, Xiaoqian ; Zhang, Wensheng ; Yang, Yang ; Sun, Yi ; Yang, Xiaoran

BACKGROUND:

Methoxyethyl etomidate hydrochloride (ET-26) is a novel etomidate analogue. This is the first-in-human study of a bolus i.v. formulation of ET-26 to assess its safety, tolerability, hypnotic effects, and pharmacokinetics.

METHODS:

We enrolled 58 subjects in a dose-escalating study (stage 1a, 10 cohorts, ET-26 0.05-2.8 mg kg^-1) and 40 subjects in a head-to-head study (stage 1b, four cohorts). Safety estimates included vital signs, adverse events, physical examination, and laboratory tests. Hypnotic effects were evaluated using the Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation (MOAA/S) scale, bispectral index, loss of eyelash reflex, and response to pain. Adrenocortical function was assessed using plasma total cortisol (PTC), and area above the PTC baseline (AUC_PTC) after adrenocorticotropic hormone stimulation. Pharmacokinetics of plasma ET-26 concentrations were investigated.

RESULTS:

No severe adverse events occurred; the most common adverse events were myoclonus (53.8%) and injection pain (47.4%), which were transient and resolved spontaneously. Vital signs remained stable. ET-26 produced rapid-onset, short-duration unconsciousness. At the 95% effective dose (ED₉₅, 0.8 mg kg^-1), ET-26 produced unconsciousness with a similar onset time (1.9 [0.6] min vs 2.1 [1.3] min) and slightly shorter duration (2.9 [0.9] vs 4.8 [1.8]) compared with etomidate 0.3 mg kg^-1, and resulted in higher AUC_PTC (614 [454] vs -932 [555] nmol h^-1). ET-26 showed linear pharmacokinetics, and a two-compartment model best described the pharmacokinetics.

CONCLUSIONS:

ET-26 was tolerated in healthy volunteers up to 2.8 mg kg^-1. It produced rapid-onset, short-acting unconsciousness with stable cardiovascular and respiratory properties. Adrenocortical function was better preserved compared with etomidate 0.3 mg kg^-1.

CLINICAL TRIAL REGISTRATION:

ChiCTR2100047525 (https://www.chictr.org.cn/index.aspx, ChiCTR2100047525).

2019-12-01·BMC pharmacology & toxicology4区 · 医学

Behavioral and steroidogenic pharmacology of phenyl ring substituted etomidate analogs in rats

4区 · 医学

ArticleOA

作者: Hofmann, Alissa ; Raines, Douglas E ; McGrath, Megan

BACKGROUND:

Cushing's syndrome is an endocrine disorder characterized by the overproduction of adrenocortical steroids. Steroidogenesis enzyme inhibitors are the mainstays of pharmacological treatment. Unfortunately, they produce significant side effects. Among the most potent inhibitors is the general anesthetic etomidate whose GABA_A receptor-mediated sedative-hypnotic actions restrict use. In this study, we defined the sedative-hypnotic and steroidogenesis inhibiting actions of etomidate and four phenyl-ring substituted etomidate analogs (dimethoxy-etomidate, isopropoxy-etomidate, naphthalene-etomidate, and naphthalene (2)-etomidate) that possess negligible GABA_A receptor modulatory activities.

METHODS:

In the first set of experiments, male Sprague-Dawley rats were assessed for loss of righting reflexes (LoRR) after receiving intravenous boluses of either etomidate (1 mg/kg) or an etomidate analog (40 mg/kg). In the second set of experiments, rats were assessed for LoRR and their abilities to produce adrenocortical and androgenic steroids after receiving 2-h infusions (0.5 mg kg^- 1 min^- 1) of either etomidate or an etomidate analog.

RESULTS:

All rats that received etomidate boluses or infusions had LoRR that persisted for minutes or hours, respectively. In contrast, no rat that received an etomidate analog had LoRR. Compared to rats in the vehicle control group, rats that received etomidate analog infusions had plasma corticosterone and aldosterone concentrations that were reduced by 80-84% and 68-94%, respectively. Rats that received etomidate infusions had plasma corticosterone and aldosterone concentrations that were also significantly reduced (by 92 and 96%, respectively). Rats that received etomidate or isopropoxy-etomidate had significant reductions (90 and 57%, respectively) in plasma testosterone concentrations whereas those that received naphthalene-etomidate had significant increases (1400%) in plasma dehydroepiandrosterone concentrations. Neither etomidate nor any etomidate analog significantly affected plasma androstenedione and dihydrotestosterone concentrations.

CONCLUSIONS:

Our studies demonstrate that the four phenyl-ring substituted etomidate analogs form a novel class of compounds that are devoid of sedative-hypnotic activities and suppress plasma concentrations of adrenocortical steroids but vary in their effects on plasma concentrations of androgenic steroids.

2018-02-01·The Journal of pharmacology and experimental therapeutics3区 · 医学

Dimethoxy-etomidate: A Nonhypnotic Etomidate Analog that Potently Inhibits Steroidogenesis

3区 · 医学

Article

作者: Raines, Douglas E ; Ma, Celena ; McGrath, Megan

Cushing's syndrome is characterized by the overproduction of adrenocortical steroids. Steroidogenesis inhibitors are mainstays of medical therapy for Cushing's syndrome; unfortunately, adverse side effects and treatment failures are common with currently available drugs. The general anesthetic induction agent etomidate is among the most potent inhibitors of adrenocortical steroidogenesis. However, its use as a treatment of Cushing's syndrome is complicated by its sedative-hypnotic activity and ability to produce myoclonus, central nervous system actions thought to be mediated by the GABA_A receptor. Here, we describe the pharmacology of the novel etomidate analog (R)-ethyl 1-(1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-1H-imidazole-5-carboxylate (dimethoxy-etomidate). In contrast to etomidate, dimethoxy-etomidate minimally enhanced GABA-evoked GABA_A receptor-mediated currents even at a near-saturating aqueous concentration. In Sprague-Dawley rats, dimethoxy-etomidate's potency for producing loss of righting reflexes-an animal model of sedation/hypnosis-was 2 orders of magnitude lower than that of etomidate, and it did not produce myoclonus. However, similar to etomidate, dimethoxy-etomidate potently suppressed adrenocortical steroid synthesis primarily by inhibiting 11β-hydroxylase. [³H]etomidate binding to rat adrenocortical membranes was inhibited by dimethoxy-etomidate in a biphasic manner with IC₅₀ values of 8.2 and 3970 nM, whereas that by etomidate was monophasic with an IC₅₀ of 22 nM. Our results demonstrate that, similar to etomidate, dimethoxy-etomidate potently and dose-dependently suppresses adrenocortical steroid synthesis by inhibiting 11β-hydroxylase. However, it is essentially devoid of etomidate's GABA_A receptor positive modulatory and sedative-hypnotic activities and produces no myoclonus, providing proof of concept for the design of etomidate analogs without important central nervous system actions for the pharmacologic treatment of Cushing's syndrome.

项与甲氧依托咪酯盐酸盐相关的新闻（医药）

2024-05-06

·赛柏蓝

药企高管年薪Top10

编者按：本文来自药智头条，作者赵言午；赛柏蓝授权转载，编辑相宜2023年业绩大戏已接近尾声，除了企业营收和净利润等数据是圈内外关注热点外，高管年薪也备受关注。截至2024年4月29日，A股上市药企高管薪酬TOP10上榜人物为李革、欧雷强、王可心、吴以芳、吴晓滨、Wenjie Zhang、陈民章、文德镛、张小林和崔霁松，上述年薪TOP10高管的企业分布却并不分散，均来自5家药企。A股上市药企高管2023年薪酬TOP10资料来源：同花顺问财、各药企2023年报；以上数据为人工统计，如有疏漏或错误请指正01高薪的摇篮在上市药企高管年薪TOP10名单中，虽然榜首并非复星医药高管，但其却有4位高管挤进了TOP10榜单，领先所有制药企业，但回顾复星医药2023年业绩，其营收414亿元，净利润23.86亿元，分别下降5.81%与36.04%。而在四位登榜的复星高管中，王可心和吴以芳分别作为复星医药的联席董事长和董事长，是公司的最核心人物，在业绩下滑的情况下，两人薪酬对比去年分别减少22.02%和4.36%；不过2023年7月才开始任职的Wenjie Zhang，仅半年就拿到了1162.95万元的薪酬待遇，则主要得益于执行总裁外的另一重身份，即创新药事业部联席首席执行官，无独有偶，文德镛作为复星医药首席执行官，也以26.21%的涨幅成为4人中唯一年薪正增长的高管，足见复星医药将“创新”看待得多么的重要。据复星医药年报，其已上市的主要创新产品及核心品种共有20款，虽多数为引进产品，但自研新药品种同样不容小觑，并且随着斯鲁利单抗注射液（汉斯状）和阿基仑赛注射液（奕凯达）的获批上市，复星医药近年来在自主研发创新上的努力，也取得阶段性成果。斯鲁利单抗注射液是复星医药首款自主研发创新型单抗，且在2023 年12月获印度尼西亚BPOM批准，成为首个在东南亚国家获批上市的国产PD-1单抗；阿基仑赛注射液，是国内首个获批上市的 CAR-T细胞治疗产品。2023年，复星医药销售额过10亿的单品有3款，分别为注射用曲妥珠单抗（汉曲优）、利妥昔单抗注射液（汉利康）和斯鲁利单抗注射液（汉斯状），斯鲁利单抗注射液作为复星医药创新药的代表，已成为重磅产品引领营收业绩。而就自研创新药而言，复星医药2023年报显示，其自研未获批的创新药产品有多达30款，进展最快的为FCN-159、SAF-189、FCN-437c、ET-26和HLX04-O，最高已推进至3期临床或上市申请阶段。复星医药自研创新药管线资料来源：复星医药2023年报值得一提还有，复星医药在创新药研发上加快了海外扩展进展，其中，美国为主要阵地，已有FCN-338、SAF-189、HLX07、HLX42和VT-101等5款产品同时在美国开展临床试验，此外，FCN-159和HLX04-O开展了国际多中心临床试验。系列创新药成果都侧面印证了“创新”在复星医药中的重要地位，相关新药负责人能拿到行业顶尖的年薪或许也就在意料之中了，但无论如何仍不得不佩服复星医药的慷慨。02顽强的CXO行业近年来，CXO领域可谓是历经磨难，不断受到美国政策打压，以及韩国CXO抢单的影响，加上创新药的持续“寒冬”，已经历了多重波折，而在此场景下，药明康德仍能占据高管年薪TOP10榜单中两个席位确实出乎意料，其中，李革以4196.86万元继续稳坐头把交椅，陈民章薪酬同比增长9.70%，作为CXO行业的“老大”，药明康德向外界传达出了顽强的信号。柳暗花明又一村。虽然创新药还未走出“寒冬”，叠加外界众多不利影响，但国家层面雪中送炭，给予了最强“温暖”，2024年政府工作报告中，创新药首次被提及，充分表明了国家支持创新药的决心及信心。随之而来的是广州、珠海和北京等各地陆续制定创新药新政，以北京征求意见稿为例，在时间上给予最大“照顾”，将临床试验启动整体用时压缩至28周以内，并推动实施“药品补充申请审评时限从200日压缩至60日、药品临床试验审批时限从60日压缩至30日”的国家创新试点。此外，对创新药企实施重点项目“保姆”式的服务，在注册申报、许可办理等方面“一品一策”、提前介入、全程指导，并对符合条件的新药新技术费用，不计入DRG病组支付标准，单独支付。随着全国范围各具特色的创新药政策陆续出台，将为CXO药企承接国外创新药进入中国市场的临床订单提供更大的便利，CXO资本市场信心也将逐步恢复。03biotech高管年薪更可期更有意思的是，上榜薪酬TOP10的高管背后的5药企中，百济神州、迪哲医药和诺诚健华都是创新biotech企业，且其均未能摘U，2023年报显示，百济神州净利润亏损8.82亿美元，迪哲医药净利润亏损11.08亿元，诺诚健华净利润亏损8.87亿元，似乎发展阶段的药企待遇更好。百济神州2023年总营收24.59亿美元，其中，产品收入21.90亿美元，同比增长75.54%，营收的大幅上涨，让其亏损进一步收窄，同比减亏56.0%。为百济神州业绩做出最大贡献的是泽布替尼，2023年全球销售额同比增长128.53%达到近13亿美元，成为国产创新药首个“十亿美元分子”，占产品总收入的近60%，作为第二代BTK抑制剂，泽布替尼是首个且唯一一个有效性优于伊布替尼的BTK抑制剂。值得一提的是，百济神州自研产品让其营收结构发生了根本性且持续向好的转变，3款自研产品合计收入已由2020年占产品总收入的66.34%增长至2023年的83.74%，且3款自研产品年度收入均持续增长。数据来源：百济神州2020年-2023年报目前已在中国、美国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国和瑞士在内的70个市场获批，2023年12月，美国FDA批准泽布替尼进行说明书更新，纳入对比伊布替尼治疗R/R CLL优效性结果，2024年，“十亿美元分子”将向“二十亿美元分子”冲刺迪哲医药和诺诚健华获批的产品虽少，但在市场上表现出不俗的战斗力。迪哲医药的舒沃替尼（舒沃哲）在2023年8月获国家药监局批准上市，仅用4个月时间就有9128.86万元的销售额，而迪哲医药2023年的营收均来自舒沃替尼，据2024年Q1季报，第一季度营收8131.86万元，因其未有其他产品获批上市，分析该笔营收依然来自舒沃替尼，这也意味着舒沃替尼2024年的市场放量更为迅猛。值得一提的是，舒沃替尼的临床潜力还在进一步挖掘中，据迪哲医药2023年报，舒沃替尼还有3项适应症正在同步临床中，其中，一线治疗EGFR Exon20in突变型晚期NSCLC的适应症全球临床试验已处于3期阶段，市场开发区域包括中国、美国和欧洲等重要市场。图片来源：迪哲医药2023年报诺诚健华同迪哲医药一样，产品收入来源虽然单一，仅靠奥布替尼（宜诺凯），但该产品却是一款潜在同类最佳的高选择性、共价不可逆的口服BTK抑制剂，与其他主要已上市BTK抑制剂相比，拥有更精准的BTK激酶选择性，更佳的PK/PD特性，和良好的安全性与有效性，2023年销售额为6.71亿元，同比增长18.52%，占主营业务收入的91.16%。图片来源：诺诚健华2023年报奥布替尼的市场潜在价值巨大，除了已获批的r/rCLL/SLL/MCL适应症外，还有多种血液瘤和自免疾病适应症处于临床阶段，值得一提的是，奥布替尼正在向美国市场进军，r/rMCL适应症预计2024年在美国获批，此外，1L治疗 CLL/SLL适应症也预计在2024年获批。图片来源：诺诚健华2023年报没有重磅产品，哪敢如此豪横，百济神州、迪哲医药和诺诚健华的高管能获得高薪回报，正是基于对产品的市场表现以及未来持续放量的信心。04结语动辄数千万元的年薪着实让人羡慕，然而，付出才有回报。参考来源：相关药企季报、年报END内容沟通：13810174402医药代表交流群扫描下方二维码加入银发经济市场机遇交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

细胞疗法财报临床3期上市批准免疫疗法

2024-04-07

·药渡

科瑞斯生物——三大技术平台助力药企进军千亿级别离子通道药物市场

来源：药渡撰文：四月的雨编辑：哦呼离子通道在人体内具有重要作为，作为细胞膜上的“门户”，离子通道控制着离子们的进进出出。而离子通道药物则可以影响这些离子通道，从而调节细胞内外的离子流动，进而改变细胞的功能。例如此类药物可以调节心脏细胞上的钠离子通道，从而调整心脏的节律。离子通道药物由于具有广阔的适应症，如心血管疾病、疼痛以及肿瘤等，因此具有广泛的应用前景。最为重要的是，离子通道药物潜力巨大。离子通道被认为是继GPCR之后第二大类药物靶点，但目前400多个编码离子通道的基因仅仅几十个得到初步的研究。销售额方面，离子通道药物全球销售额大约200亿美元，超千亿人民币，未来还有较大上升空间。离子通道药物虽然潜力巨大，研发壁垒也是较高，纵观研发史，多家巨头药企折戟在此。离子通道药物研发的成与败在众多的在研离子通道药物中，一些药物由于选择性差、毒性大或疗效不佳等原因而导致了最终的失败。在过去的几年，小分子离子通道药物尤其是Nav1.7/Nav1.8抑制剂的遭遇最为悲惨。2018年10月，Biogen宣布其在研Nav1.7抑制剂Vixotrigine临床2期试验失败，临床试验结果表明Vixotrigine未能达到减少患者平均每日疼痛的预期目标。几乎同时，罗氏也宣布终止了从Xenon收购的同类药物RG6029，另一个卖到梯瓦的Xenon同类药物TV-45070遭相似命运。作为VX-548的“兄弟”，VX-150却也难逃失败的命运。VX-150由于药代动力学性质差、临床剂量过大、存在安全性隐患等原因终止了其临床二期。明雨过后见彩虹，离子通道药物终于传来大捷喜讯。2024年1月30日，Vertex公布Nav1.8抑制剂VX-548治疗中至重度急性疼痛的临床3期数据，数据显示，与安慰剂相比,使用VX-548治疗的受试者疼痛有统计学意义上的显著改善,并且在腹部成形术和子宫切除术的随机对照试验中,疼痛在临床意义的减轻。VX-548的单臂研究显示,在长达14天的大范围手术和非手术性疼痛情况下,使用VX-548进行治疗是有效的。在所有三项研究中,VX-548都是安全的。Vertex计划在2024年中期向FDA提交新药申请。作为近年来首款非阿片类急性疼痛药物，VX-548的获批具有里程碑意义。电压门控一直为离子通道药物研发热点，下表1为以Nav1.8靶点为代表的部分在研药物，除VX-548取得临床3期试验成功外，当前还有多款处于临床2期阶段，除此以外还有多款药物处于临床1期阶段，这里就不再一一列举。全球Nav1.8抑制剂研发管线数量并不多，其中还有相当一部分因各种原因被终止临床，目前全球对于离子通道药物的研发仍有巨大的进步空间。表1.在研离子通道药物（部分）除电压门控以外，配体门控、TRP通道等也是当今研发主流靶点，适应症涉及疼痛、咳嗽、癫痫、脑卒中以及退行性疾病、抑郁症以及癫痫等多项适应症。涉及靶点包括嘌呤受体（P2X2, P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7等）、GABA受体（α1β3γ2, α2β2γ2, α5β2γ2, α6β2γ2等）以及NMDA受体（NR1/2A, NR1/2B；NR1/2C, NR1/2D等）等多种，下表2为部分在研药物。表2.在研药物（部分）作为配体门控受体，P2X3以及GABA受体与多种疾病直接相关，并且逐渐成为“优质”靶点。以GABA受体为例，目前该靶点在研药物适应症主要包括抑郁症、癫痫以及麻醉等多种，皆为中枢神经领域的适应症，这也是当今离子通道药物研发的重要方向。进度方面，由奥鸿医药/华西医院所研发的麻醉药物ET-26以处于临床3期阶段，除此以外，还有多款药物处于临床2期阶段。离子通道靶点——高壁垒下蕴含巨大潜力与机遇众多药企在离子通道药物新药研发上折戟沉沙可以看出离子通道药物研发难度之高，究其根本原因则是离子通道药物特异性差、成药性差、研发过程复杂并且副作用难以控制，最后导致了研发成本的升高。对于离子通道药物的研发，其中涉及了药物化学、生物学、药理学等多个领域的知识和技术。高壁垒下蕴藏大机遇，目前离子通道靶向药物的全球销售大约在200亿美元左右。适应症方面，离子通道药物适用于心律失常、疼痛、癫痫、抑郁、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病以及糖尿病等多个领域，由于适应症范围广阔，未来离子通道药物市场将进一步提高。对于离子通道药物，人体内参与编码离子通道的基因多达400多个，但目前仅有60余个得到初步研究，仍有大量离子通道的功能及与疾病的关系有待阐明，当某一基因或某几个基因的研究获得突破时，或许离子通道药物的研发将更上一层楼，所以未来离子通道药物潜力巨大。当某款离子通道药物取得突破时，迎接它的便是巨大的机遇，VX-548便是如此。VX-548临床3期试验的成功意义重大，意味着患者不再局限于阿片类药物的选择。三期临床成功，对于全球第一大药物市场的美国来说意义重大。依据CDC数据，阿片类药物过量致死率正加速升高，截至2021年，死于药物过量的人数是1999年的六倍多，从2020年到2021年，药物过量死亡人数增加了16%以上，在2021年近10.7万例药物过量死亡中，涉及阿片类药物超75%。由此可见，VX-548获批后必然会成为众多患者的新选择，市场销售额有望款速扩增。图1.美国阿片过量致死率（图片来源：参考文献2）全球多家药企一直在致力于探索新型的镇痛药物，不仅能媲美阿片类药物的镇痛效果，还可以提高安全性并且避免成瘾，如今VX-548应运而生，必然会为Vertex带来巨大的收益。Vertex在VX-150上面折戟沉沙，但是VX-548的成功让其一扫阴霾，或许这就是离子通道药物高壁垒下蕴含巨大潜力与机遇的奇妙之处。科瑞斯生物——三大技术平台助力药企进军千亿级别离子通道药物市场药物研发当然要紧跟相关的指导原则与法规。2019年，FDA颁布了新的离子通道临床前心脏风险评估指导原则，这意味着对于离子通道药物的。临床前对药物心脏安评的结果，将直接关乎到项目的成败。而科瑞斯生物拥有全球顶级的离子通道新药研发服务及药物的临床前心脏风险评估平台，可为客户提供优质的服务，确保项目更快、更稳的推进。科瑞斯生物成立于2013年，是国内最早能提供离子通道靶点新药研发及专业化临床前药物心脏安全评估平台的企业。公司拥有多套先进的仪器和设备，能够提供从细胞到整体动物的不同水平的测试平台以及高通量化合物筛选平台。目前科瑞斯生物拥有三大服务平台，将助力您更好的进行离子通道药物研发。国内首家可提供临床前心脏安全评估平台科瑞斯生物临床前心脏安全评估平台涉及的技术主要包括手动膜片钳、细胞内动作电位记录、离体心脏灌流系统以及无创伤遥感系统等。由于离子通道药物临床上经常发生由于心电图QT延长而导致的室性扭转性心律失常(TdP)，这将导致药物的研发失败或药物退市。并且由于室性扭转性心律失常的产生几率非常低且在大多数临床实验中是检测不到的，所以药物前临床研发中进行心脏安评是非常有必要的。检测项目主要包括观察药物对hERG离子通道，心电图QTc及心脏上其他主要离子通道包括钠、钙、钾通道等8-10种离子通道的作用、药物对心肌细胞动作电位、离体心脏QTc的影响等，其中hERG及体外QTc是目前新药临床申请所必须提供的数据之一。而科瑞斯生物曾参与FDA及相关机构的CiPA 的工作，在心脏安评方面具有丰富的经验以及过硬的平台技术。图2.科瑞斯生物临床前心脏安全评估平台以离子通道为靶点的新药研发平台离子通道是细胞膜或细胞器膜表面的可以形成离子通透性通道的蛋白质，广泛参与机体细胞的众多生理过程，譬如：神经传导，肌肉收缩，感觉的形成，细胞的分泌，细胞增生和分化，学习与记忆，免疫反应等。离子通道的功能异常会导致诸多疾病，因此离子通道是非常具有吸引力的药物靶点，在新药研究中有着重要作用。科瑞斯生物离子通道为靶点的新药研发平台主要包括四大板块，分别为镇痛、房颤、离体心脏缺血模型以及脑片长时程增强记录。图3.科瑞斯生物离子通道新药研发平台临床前药物研发服务平台科瑞斯生物临床前药物研发服务平台业务包括靶点验证、活性化合物发现、活性化合物到先导化合物的筛选以及先导化合物的优化。目前科瑞斯生物已经开发出近100种离子通道相关的研发及化合物筛选平台，适应症方面则包括镇痛、癫痫、抑郁症、中风、慢性咳嗽以及心衰等多种。图4.科瑞斯生物临床前药物研发服务平台除此以外，科瑞斯生物与Reaction Biology Corporation (RBC)达成战略伙伴关系，RBC药物研发服务平台可提供细胞试验服务、生化试验服务、生物物理测定服务、重组蛋白以及动物实验等多项服务。科瑞斯生物建立的药物心脏安评平台及新药研发平台，是中国国内首个专业化的药物心脏风险评估公司，其技术在国内处于先进地位，并且与国际保持同步。小结离子通道药物有望为许多疾病的治疗带来新的可能性，但在开发和应用过程中，仍需深入的研究以确保药物安全有效的用于临床。关于科瑞斯科瑞斯·总部电话：0513-68015200邮箱：infor@pharmacorelab.com地址：江苏省海门市临江新区海门生物医药科技创业园科瑞斯·分公司地址：中国(上海)自由贸易试验区蔡伦路780号6D座参考文献[1]https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-vx-548-phase-3-program[2]https://www.hanghangcha.com/pdf.html[3]科瑞斯生物官网及宣传手册本土Biotech与MNC合作进入2.0时代：汇总分析３起医药并购案例【药企裁员风波不断】三月汇总FDA九个月内批准的三种DMD治疗方法点击蓝字 | 关注我们

临床2期并购临床3期临床失败临床成功

2024-04-01

·药渡Daily

复星医药：艰难突围的一年

近日，复星医药发布最新年报，2023年，其总营收414.00亿元，其中制药板块营收302.22亿元，同比下降1.91%。从数据上看，营收净利双降，不太乐观。复星医药董事长吴以芳在2023年度线上业绩说明会上也承认，“这确实是复星医药非常艰难的一年”。但就在这艰难的一年里，通过焦点重新定位，复星医药还是取得了很不错的成绩，并非全线溃败。01强夺“二哥”地位关于总营收同比下降的原因，复星医药解释称，同比变动主要是由于新冠相关产品包括复必泰（mRNA新冠疫苗）、捷倍安（阿兹夫定片）、新冠抗原及核酸检测试剂等收入同比大幅下降的影响。扣除新冠相关产品的影响，2023年复星医药的总营收增长约12.43%，这部分增长中，复宏汉霖贡献了主要力量。谁是国内创新药“二哥”，信达生物率先站了出来表示当仁不让，但复宏汉霖却一脸不服。的确，复宏汉霖有不服的资本。2023年，复宏汉霖的总营收大幅增长67.8%，达到了53.95亿元；净利润更是暴涨12.41亿元，实现盈利5.46亿元，成功扭亏。旗下五大“神抗”齐齐发力，迅猛之势，无人能挡。汉曲优是国内首款获批上市的国产曲妥珠单抗，2020年8月开始国内市场商业化上市。2023年，汉曲优国内实现销售收入为26.44亿元，涨幅56.1%；国外收入约6950万元，同时实现曲妥珠单抗原液境外销售收入2310万元。汉利康（利妥昔单抗）和汉达远（阿达木单抗）的商业化由复星医药负责，2023年分别实现销售收入5.19亿元、5860万元；汉贝泰（贝伐珠单抗）于2023年1月才开始国内市场商业化，2023年全年实现销售收入1.19亿元。而最出乎意料的是PD-1汉斯状（斯鲁利单抗）的收入。来源：官网斯鲁利单抗于2022年3月开始国内市场商业化上市，2023年就实现了销售收入11.19亿元，较去年同期增长约7.87亿元，涨幅230.2%，增长态势迅猛。如此成就很大程度上源自于斯鲁利单抗的适应症差异化布局策略。斯鲁利单抗获批的第一个适应症，是少有玩家触及的微卫星高度不稳定性实体瘤，此前仅有百济神州的替雷利珠单抗获批此适应症；此后，在2022年10月和2023年1月，斯鲁利单抗接连获批治疗鳞状非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌两项肺癌适应症。在治疗方案“荒漠”的小细胞肺癌领域，继多款抗PD-1单抗产品接连折戟后，斯鲁利单抗首次取得了突破性进展，成为全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的PD-1，其15.8个月中位OS（总生存期）刷新全球小细胞肺癌的免疫治疗记录。2023年9月，斯鲁利单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物用于PD-L1阳性的不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗也得到获批；2023年12月，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的上市申请也获得了受理。截至目前，斯鲁利单抗荣获2023年《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》、《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《CSCO食管癌诊疗指南》、《CSCO结直肠癌诊疗指南》和《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》等9部指南推荐。在成立之初，复宏汉霖并没有盲目地投身于风险极大的创新药研发中，而是选择了一条更为稳妥的道路：从生物类似药入手，巩固好基本盘再发力创新药研发。如果从业绩层面考量，复宏汉霖的这一策略已经得到了想要的结果，甚至算得上是国内创新药企中的优等生。2023年的扭亏为盈，已经让国内诸多Biotech望尘莫及。除去复宏汉霖这个承载创新重任的子公司，复星医药凭着自身过硬的核心竞争力，将外延式发展持续推进。02“拿来主义”复星医药的真正实力，体现在其商业化能力上。根据最新年报显示，复星医药中国境内制药板块拥有商业化团队近5000人，海外商业化团队约1000人。国内拥有这个数量级的商业化团队，也就头部几家。作为外延式发展的代表，复星医药热衷于替别人卖药，而Biotech也需要强大的商业化团队来迅速铺货，在这样的双向奔赴下，多个重磅被复星医药收入囊中。2023年，复星医药独家商业化许可的4款产品分别于中国境内获批上市，包括我国自主研发的首款钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）倍稳（盐酸凯普拉生片）、长效重组人粒细胞集落刺激因子产品珮金（拓培非格司亭注射液）、新一代拟钙剂旁必福（盐酸依特卡肽注射液）以及创新晶型的心衰和高血压治疗药物一心坦（沙库巴曲缬沙坦钠片）。凯普拉生由柯菲平医药研发，复星医药负责商业化。一直以来，抑酸药物市场由质子泵抑制剂（PPI）类药物主导，目前国内已上市奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等多种药物，均属于此类，PPI药物的市场规模目前已达百亿级别。相较于PPI药物，P-CAB药物有着自身优势，具备首剂全效、抑酸持久、方便服用、不受进餐影响等特点，也正因为如此，P-CAB目前已经成为相关疾病治疗指南中的推荐用药。未来P-CAB将逐渐替代PPI药物，在国内消化道溃疡和胃食管返流病的潜在用药空间巨大。珮金（拓培非格司亭）由特宝生物生产，复星医药负责商业化。根据药渡数据，国内已上市的升白药类药物（包括中药制剂、小分子化药等）总市场规模大约为100亿元，其中长效G-CSF产品销售额64.79亿元，短效G-CSF销售额23.04亿元。拓培非格司亭为1类新药长效G-CSF，采用了40kD Y型分支聚乙二醇（PEG）分子对重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）进行修饰，并通过选择性修饰和制备工艺，以N端氨基酸和第17位赖氨酸（K17）作为主要修饰位点，在药物半衰期、有效血药浓度的稳定性和降低药物使用剂量和不良反应发生风险上具有一定优势。国内2022年长效G-CSF市场竞争格局来源：药渡数据新一代拟钙剂旁必福盐酸依特卡肽，是一种新型、长效拟钙剂。拟钙剂作为治疗血液透析在透患者继发性甲状旁腺功能亢进症的一线用药，可以降低甲状旁腺激素（PTH）、血钙、磷水平，活性维生素D及其类似物与拟钙剂合用可以减少拟钙剂导致低血钙的风险。网状Meta分析则显示在所有药物治疗中依特卡肽实现PTH达标可能性最高，依特卡肽是最有效的拟钙剂，优于西那卡塞1.78倍。沙库巴曲缬沙坦钠是全球首款ARNi药物，原研药是诺华研制，商品名：Entresto。2023年，Entresto的全球销售额达到60.35亿美元，成为诺华最畅销的产品。根据药渡数据，2023年前三季度，Entresto在中国的销售额达到30.78亿元。复星医药独家代理的一心坦是全球法规市场首个通过创新晶型突破原研专利获批上市的沙库巴曲缬沙坦钠片仿制药，有望抢夺Entresto在中国的市场份额。上市几款由复星医药独家代理的药品，不论从市场前景，还是稀缺程度，都是具有“爆款”潜质的产品。除了代理众多重磅产品的商业化，复星医药“拿来主义”战略下的一众License-in也取得了不错的研发进展。复星医药许可引进创新药研发管线来源：官网2023年，复星医药许可引进并经后续自主研发的创新型定点抗体偶联药物FS-1502用于治疗HER2阳性不可手术切除的局部晚期或转移性乳腺癌于中国境内启动III期临床研究；许可引进的靶向人类BRAF蛋白V600E突变的小分子抑制剂HLX208用于治疗BRAF V600E突变的成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和Erdheim-Chester病（ECD）于2023年4月被纳入突破性治疗药物程序；与四川大学华西医院共同研发的ET-26（注射用甲氧依托咪酯盐酸盐）用于成人全身麻醉诱导于2023年10月中国境内启动III期临床研究。03结语作为国内颇具话题度的Bigpharma，复星医药的成绩单历来备受关注。经历了嘈杂的新冠疫情时代，复星医药的左冲右突似乎没吃到什么红利，反倒吃尽了红利消退的苦。但作为一家国际化程度较高的Bigpharma，复星医药的韧性十足，调整迅速，已基本消化新冠相关产品下降带来的影响，突围成功。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料复星医药官网、年报、公告等《药企年报解读|新冠业务拖累复星医药业绩销售费用增至97亿》，北京商报，2024年03月26日

财报疫苗信使RNA上市批准核酸药物

100 项与甲氧依托咪酯盐酸盐相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
麻醉	临床3期	中国	四川大学华西医院（四川省国际医院）	2023-10-11
麻醉	临床3期	中国	霍尔果斯邀月咨询有限公司	2023-10-11
麻醉	临床3期	中国	成都力思特制药股份有限公司	2023-10-11
麻醉	临床3期	中国	锦州奥鸿药业有限责任公司	2023-10-11
镇静	临床2期	中国	成都力思特制药股份有限公司	2024-11-07
镇静	临床2期	中国	四川大学华西医院（四川省国际医院）	2024-11-07