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项与 重组人源化抗PD-L1单克隆抗体(Taizhou HoudeAoke Biomedical Co., Ltd.) 相关的临床试验A Multicenter, Open-Label, Single-arm Phase II Study of LP002 in Subjects With Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-cell Lymphoma
LP002 is a humanized monoclonal antibody targeting programmed death ligand-1 (PD-L1), which prevents PD-L1 from binding to PD-1 and B7.1 receptors on T cell surface, restores T cell activity, thus enhancing immune response and has potential to treat various types of tumors. In this study, the efficacy and safety of LP002 for the treatment of relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma will be evaluated.
A Single-arm, Open-lable, Multicenter, Phase II Clinical Study of LP002 in Combination With Chemotherapy for Patients With Extensive Stage Small Cell Lung Cancer
LP002 is a highly selected recombinant humanized anti-PD-L1 monoclonal antibody. This is a single-arm, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of LP002 in combination with chemotherapy in patients with extensive stage samll cell lung cancer.
重组人源化抗PD-L1单克隆抗体LP002注射液联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的II期临床研究
LP002联合依托泊苷和卡铂治疗广泛期小细胞肺癌的无进展生存期(PFS)
100 项与 重组人源化抗PD-L1单克隆抗体(Taizhou HoudeAoke Biomedical Co., Ltd.) 相关的临床结果
100 项与 重组人源化抗PD-L1单克隆抗体(Taizhou HoudeAoke Biomedical Co., Ltd.) 相关的转化医学
100 项与 重组人源化抗PD-L1单克隆抗体(Taizhou HoudeAoke Biomedical Co., Ltd.) 相关的专利(医药)
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项与 重组人源化抗PD-L1单克隆抗体(Taizhou HoudeAoke Biomedical Co., Ltd.) 相关的新闻(医药)2024年8月21日,乐普生物发布2024半年报:截至2024年6月30日止六个月,公司收入1.33亿元(人民币),主要来自普佑恒(普特利单抗注射液)的销售收入;普佑恒收入约为9480万元,较2023年同期增长115.4%。
除此以外,公司行政开支3080万元,较2023年同期减少21.1%;研发开支约人民币2.17亿元,较2023年同期减少6.6%,具体细节支出如下:
截至2024年6月30日,现金及现金等价物约人民币5.14亿元,相较于2023年年底(12月31日)增加8760万元。
一
公司简介
乐普生物是一家立足中国、面向全球的聚焦于肿瘤治疗领域(尤其是靶向治疗及免疫治疗)的创新型生物制药企业,致力于通过先进的ADC技术开发平台开发创新型ADC,开发出更优化、更创新的药物,更好地服务于癌症患者的未被满足的临床需求;并与公司已上市PD-1单抗普特利单抗开发IO+ADC 联用疗法,充分发挥管线协同作用。此外,公司还通过合作引进溶瘤病毒产品,建立了丰富且差异化管线。
二
技术平台
乐普生物的生物药研发能力包括三个针对不同生物疗法的专门平台,包括ADC技术平台、抗体发现平台、具备先进工艺的分析开发平台。此体系为发现及开发下一代ADC及免疫肿瘤候选药物的可靠基础性技术解决方案。
1、ADC技术平台
公司拥有完全一体化的ADC技术平台,涵盖ADC的研究、开发和制造的全过程。乐普生物的ADC平台的主要功能包括(i)抗体、链接体及有效载荷的工艺开发;(ii)先进的偶联技术;(iii)实现对DAR进行精确控制的优化技术;(iv)抗体、链接体及有效载荷的优质分析及评估;及(v)符合cGMP标准的ADC DS及DP制造及质量控制。
其中,Hi-TOPi为乐普生物建立的新一代ADC技术平台,其设计特点包括:Linker在血液循环中高度稳定,在肿瘤细胞中高效释放毒素;Payload为新型TOP1抑制剂,具有更高的活性,因其并非Pgp的底物,因此具有克服耐药性的潜力;在临床前多种肿瘤PDX模型和CDX模型中表现出优异的疗效与安全性。
目前,公司已开发出四种处于临床阶段的ADC候选药物及一种与一名第三方透过合营企业共同开发的候选药物。乐普生物领先的ADC产品MRG003及MRG002已在临床研究中显示出良好的疗效及安全性。
2、抗体发现平台
公司创建了10^11级的天然全人源化抗体库。平台的体外筛选体系将借助噬菌体展示技术,克服依赖动物免疫系统产生抗体的局限性。相比传统杂交瘤技术通常需要4-6个月的筛选过程,平台的体外筛选技术可以大幅缩短创新候选药物的开发周期至4-6周。
此外,公司还利用纳米抗体和scFv等蛋白结合域,构建了三特异性抗体T细胞连接器平台,用以解决T细胞实体瘤响应率不足的问题。TOPAbody作为新一代T cell engager平台,其设计特点为同时启动TCR信号和共刺激途径,T细胞激动活性局限于肿瘤微环境中,避免潜在的外周免疫激活引起的毒性作用。
3、分析开发平台
该平台具备抗体及ADC工艺的分析开发平台支撑最具成本效益的批量生产能力。包括以下主要功能:(i)构建符合GMP的细胞库;(ii)可改进产品纯化的分离及纯化工艺;及(iii)抗体生物药特征的分析方法及检测技术。
利用乐普生物具备工艺的分析开发平台,公司优化了自有管线产品HX008及LP002的生产工艺,在临床研究中已显示前景广阔的安全性及疗效。
三
交易合作
公司致力于通过内部研发与战略合作相结合的方式,辅助搭建自身技术平台的同时,持续开发市场差异化管线,加强自主生产能力,在中国通过专业的销售及营销团队,在国际通过合作开展管线产品的商业化。
2022年3月,乐普创一生物和百奥赛图宣布达成合作协议,乐普创一将利用其具有差异化优势的T细胞连接器平台,结合百奥赛图通过其自主开发的类TCR抗体技术平台筛选针对双方约定靶点的全人抗体序列,共同开发针对胞内肿瘤相关抗原的创新性抗体药物。
2023年12月,双方合作开发针对胞内靶点的三特异性T细胞连接器取得里程碑式进展。在合作达成以来短短的一年时间里,双方已筛选到靶向WT1/HLA-A02的T细胞连接器-WT1xCD3x4-1BB三抗,针对对多种血液瘤和实体瘤均表现出优异的抗肿瘤活性,具有同类首创,及同类最优的开发潜质。
2023年2月,康诺亚生物和乐普生物共同宣布,与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。根据协议条款,由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM Biosciences(简称“KYM”)将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款,以及高达低双位数的分层特许权使用费;阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。
四
公司管线及产品介绍
目前,乐普生物的产品管线覆盖三大领域,分别为免疫治疗、ADC靶向治疗和溶瘤病毒药物,包含1种商业化阶段候选药物;7种临床阶段候选药物(包括6种靶向疗法,1种免疫治疗药物)。
1、普特利单抗
普特利单抗是一款靶向PD-1单抗,已于2022 年获批治疗MSI-H/dMMR 实体瘤和黑色素瘤。该药物创新性地采用抗体工程技术,于Fc区引入三重突变,提高FcRn的结合亲和力,从而大幅延长其半衰期,显示出振奋人心的临床疗效及良好的患者依从性。
与已上市或进入III期临床试验的所有抗PD-1抗体相比,普特利单抗的半衰期均值为21.8(单次给药)及38.2天(稳态)。此外,普特利单抗差异化识别PD-1的关键表位N58,结合后可使得免疫细胞的PD-1表达下降,以及降低其与肿瘤细胞PD-L1的结合能力,进而发挥信号阻断作用。
公司旨在通过将自主研发的PD-1 单抗与丰富的ADC 候选药物联用,在IO+ADC 浪潮中充分兑现管线价值;目前,公司已启动两项IO+ADC 联用临床I/II 期研究,探索MRG003+普特利单抗在头颈鳞癌和鼻咽癌、MRG002+普特利单抗治疗HER2+尿路上皮癌中的疗效。此外,还在开展溶瘤病毒CG0070与普特利单抗联合治疗BCG无应答NMIBC患者的相关试验。
2、MRG003
MRG003是一种由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷MMAE分子通过vc链接体偶联而成的ADC,其以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR,通过内吞进入肿瘤细胞后释放强效的有效载荷,从而导致肿瘤细胞死亡。此前,该药物用于治疗晚期鼻咽癌(NPC)获得美国食品和药物监督管理局(FDA)授予快速通道资格(FTD)和突破性治疗药物(BTD)认定、并获CDE授予BTD认定。
在针对NPC 的IIa 期研究中,既往经至少一线含铂方案和PD-1/L1 抑制剂治疗失败或不耐受的患者分别接受MRG0032.0mg/kg(n=30)或2.3mg/kg(n=31)治疗。主要研究终点是按照RECIST 1.1 标准评估的ORR,次要研究终点包括DCR、DoR、PFS 和安全性。结果显示:截至2023 年3 月15 日,2.0mg/kg 剂量组共有28 例患者可评估,ORR 为39.3%,DCR为71.4%,mDoR 为6.8 个月,mPFS 为7.3 个月。2.3mg/kg剂量组共有29 例患者可评估,ORR 为55.2%,DCR 为86.2%,mDoR 为6.8 个月,mPFS 未成熟。
在安全性上,大多数常见的治疗相关不良事件(TRAEs)包括皮疹(49.2%)、瘙痒(41.0%)、贫血(34.4%)和脱发(31.1%);根据CTCAE 5.0 标准,大多数TRAEs 为1 级或2 级。治疗相关的严重不良事件(SAE)的发生率为11.5%(7/61)。由于TRAEs 的剂量降低发生率为13.1%(8/61),3 名患者停止了治疗(4.9%)。未观察到与治疗相关的死亡事件。
目前,MRG003 针对NPC的注册性IIb 期临床已完成入组,预计将于2024 年下半年申报上市;针对头颈鳞癌(HNSCC)的III 期临床正在进行中;针对NPC 及HNSCC 适应症在美国获批IND。
此外,公司探索MRG003与普特利单抗联用治疗实体瘤的III期试验,且已完成I期试验;截至2024年1月30日,I期研究中的ORR及DCR分别53.8%及84.7%;其中在至少接受一次肿瘤评估的NPC及HNSCC患者中,ORR分别为77.8%及60%,DCR分别为100%及80%。
3、MRG004A
MRG004A是一种组织因子(TF)靶向并通过定点偶联获得的创新ADC药物。TF 是一种跨膜糖蛋白,在血管分布密集的器官中大量表达,如脑、肺、胎盘、心脏和肾脏。肿瘤细胞中多种信号通路诱导TF 表达,并参与肿瘤细胞的增殖、存活、迁移以及肿瘤血管生成。MRG004A 采取差异化设计,选择高TF 亲和力的人源化抗TF 单抗实现快速内化,1 个小时内即可观测到MRG004 发生内化,对凝血的影响最小。
MRG004A已获得FDA授予孤儿药资格认定和快速通道资格;临床前研究试验中,在多个TNBC、卵巢癌及PDAC的CDX 与PDX 模型中观察到MRG004A 体内抗肿瘤活性。目前,该药物正在美国及中国进行I/II期临床研究,并已在胰腺癌、三阴乳腺癌及宫颈癌等适应症中观察到抗肿瘤活性信号。
4、MRG002
MRG002是一种创新性HER2靶向ADC药物,用于治疗胃癌及胃食管结合部腺癌(G/GEJ癌),此前获FDA孤儿药资格认定。与曲妥珠单抗相比,由于MRG002其抗体成分MAB802可促进岩藻糖基化,从而降低抗体Fc区的ADCC活性。MAB802通过缬氨酸-瓜氨酸(vc)蛋白酶可裂解连接物与一甲基澳瑞他汀E(MMAE,一种高效抗微管剂)的共价连接。
临床前研究结果表明,与T-DM1相比,在体外和体内动物研究中,MRG002对HER2阳性胃癌活性均有所提高。
5、MRG006A
MRG006A是一款靶向GPC3的ADC候选药物;GPC3在多种实体肿瘤中高表达,而在成人正常组织中含量极少,因此有望成为多种实体瘤的治疗靶点。在成人组织中,GPC3只低表达于心脏、肺脏、肾脏和卵巢,极少量表达于骨骼肌、胰腺、小肠和结肠。与此同时,GPC3在肿瘤组织中的表达具有差异性:在肝细胞瘤(HCC)、非小细胞肺癌、睾丸和卵巢卵黄囊瘤、恶性黑色素瘤、卵巢透明细胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)、ESCC、睾丸生殖细胞瘤、结肠癌、肾横纹肌样瘤中为高表达,然而在卵巢癌、胆管癌、GC和间皮瘤中表达下调,被认为是这些肿瘤的抑制基因。
临床前研究中,MRGO06A在多种CDX模型及HCC PDX模型中展现出强大的剂量依赖性的对肿瘤的生长抑制作用;同时,在探索性毒理研究中,MRGO06A亦表现出良好的耐受性。相床前数据已于2024年4月在AACR年会上呈现。目前,该药物已于2024年7月获得IND批准,目前正在进行I期床研究,而该研究已于2024年8月实现首例患者入组。
6、CG0070
CG0070是治疗经BCG治疗无应答的膀胱癌的溶瘤腺病毒,现由公司的美国合作伙伴CG Oncology在美国开展III期临床研究。公司从CG Oncology许可引进了CG0070,获授在大中华地区(包括中国内地、香港及澳门)进行开发、制造和商业化的权利。2023年12月,CG0070获美国FDA授予FTD及BTD。
在国外,截至2024年4月,已完成患者入组,并观察到患者的CR率为75.2%及无膀胱切除生存率为92.4%,上述中期数据已在2024年美国泌尿外科协会(AUA)年会上以口头汇报形式呈现。在国内,截至2024年6月,公司正进行I期临床试验,已完成Ia期患者入组。
7、CTM012
CTM012是一种具有同类最优潜力的新一代T细胞激动性抗体,于报告期内已进入IND申报研究阶段;计划将于2024年申报IND。
8、CMG901
CMG901是一种靶向CLDN18.2的靶向ADC,为中国及美国首个获得IND批准的CLDN18.2靶向ADC。该药物由乐普与康诺亚透过合营企业KYM共同开发,目前正在开发用于治疗晚期实体瘤。2024年5月,CMG901治疗晚期GC/GEJ的I期临床研究最新数据在2024年ASCO年会上以口头汇报形式呈现,截至2024年2月,2.2 mg/kg的剂量组中的患者ORR为48%。在上述剂量组中,CMG901的耐受性良好,mPFS为4.8个月,mOS为11.8个月。就许可协议而言,AstraZeneca一直在进行多项关于CMG901治疗晚期实体瘤的临床研究。公司于2024年3月在药物临床试验登记与信息公示平台上,发布了一项国际多中心I期研究,将CMG901单药治疗作为二线或二线以上治疗晚期或转移性CLDN18.2表达胃及胃食管连接部腺癌患者的方案,且首例患者于2024年4月接受首次给药。
参考资料
1、公司官网
2、华创证券、太平洋证券
3、医药笔记
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根据乐普生物近日公告,该公司将于今日(2月23日)正式在港交所主板上市。乐普生物成立于2018年,是一家聚焦于肿瘤治疗领域的生物医药公司。根据招股书披露,乐普生物本次为根据上市规则第十八A章于港交所上市,本次IPO募集资金将主要用于核心产品开发及注册、临床试验的推进、扩大产品研发管线等。
公开信息显示,乐普生物通过多样化方式已经搭建包含多个肿瘤治疗产品的管线,包括8款临床阶段候选药物、3款临床前候选药物及3款临床阶段候选药物的联合疗法。据乐普生物招股书,其研发管线覆盖肿瘤免疫循环的主要节点,如针对免疫沙漠型肿瘤,其候选药物包括了以抗体偶联药物(ADC)为核心的靶向治疗药物、溶瘤病毒产品等;针对炎症型肿瘤的候选药物包括抗PD-1/PD-L1单抗等。其中,ADC和溶瘤病毒候选药物能够直接杀伤肿瘤细胞,释放肿瘤抗原,启动全身抗肿瘤免疫反应,把肿瘤类型由沙漠型转变为炎症型,进而为ADC及溶瘤病毒候选药物联合抗PD-1/PD-L1单抗的联合疗法提供了潜力。
1、抗PD-1/PD-L1抗体候选药物
乐普生物研发管线中包括了HX008及LP002两款抗PD-1/PD-L1单抗候选药物。
HX008:一款抗PD-1单抗。根据招股书,HX008能够特异性识别PD-1上的糖基化位点,并采用能够延长HX008蛋白半衰期的创新分子设计。它的Fc区能够将蛋白半衰期大幅延长至17.15天~23.51天(单次剂量)及18.41天~38.16天(稳定剂量),这使得HX008能够减少治疗频率、提高用药便利性和可及性。乐普生物已在中国递交HX008治疗黑色素瘤、微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)实体瘤的上市申请。
LP002:一款抗PD-L1单抗,乐普生物的核心产品之一。LP002是一种采用具有糖基化突变的IgG1亚型的独特靶向表位人源化抗PD-L1单抗,其已在临床试验中显示良好的安全性及疗效。目前,LP002用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的2期临床试验正在进行中。
根据招股书,乐普生物还在探索抗PD-1/PD-L1抗体与溶瘤病毒产品的联合疗法,如HX008联合溶瘤病毒产品OH2用于治疗晚期肝细胞癌;LP002联合OH2用于治疗晚期实体瘤。
2、ADC候选药物
乐普生物管线包含5款ADC在研产品:包括通过收购上海美雅珂生物的控股权益获得的三款ADC药物MRG003、MRG002、MRG001,自主开发的ADC候选药物MRG004A,以及与康诺亚生物及其联属公司联合开发的一款ADC药物CMG901。
MRG003:一款靶向EGFR的ADC,可特异性结合肿瘤细胞表面的人EGFR,具有高亲合力。分子设计使该药有以下特点:1)有潜力扩展至包含更广泛的EGFR过度表达的癌症类型;2)在早期临床研究中表现出广泛的抗肿瘤活性;3)有潜力克服因常见突变导致的多种不同类型耐药。根据招股书,MRG003单药正在中国进行多个2期临床试验,针对头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、胆道癌等适应症。
MRG002:一款创新性HER2靶向ADC药物。据招股书介绍,MRG002通过独特设计及创新改良的曲妥珠单抗,在维持足够增强的抗肿瘤疗效的同时,提高安全性和患者耐受性。根据招股书,MRG002用于HER2过度表达乳腺癌的注册性试验已经在中国获批,乐普生物计划于2023年递交其上市申请。
MRG001:一款CD20靶向ADC药物。据招股书介绍,MRG001经过优化设计,使其具备了更好的安全性和增强的疗效,并有望克服复发及难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者对CD20靶向药物的耐药性。目前,MRG001已经在中国完成1a期剂量扩增研究,显示良好的安全性和有效性潜力。
MRG004A:靶向组织因子(TF)的定点偶联的创新ADC药物。TF是止血所必需的跨膜糖蛋白,由肿瘤细胞异常表达,参与多种病理进程。由于TF在肿瘤生物学中的重要作用,以及在多种类型的肿瘤中广泛而不同的过度表达,它被认为是有潜力的肿瘤治疗靶点。目前MRG004A已分别在美国和中国获批临床,针对TF阳性晚期或转移性实体瘤。
CMG901:一款靶向CLDN18.2的ADC药物,正在针对实体瘤展开1a期临床试验。
3、溶瘤病毒产品
CG007:一款处于临床阶段的溶瘤腺病毒产品,拟开发用于治疗膀胱癌。根据招股书,CG007为乐普生物从CG Oncology许可引进,并获得在中国大陆、香港及澳门地区进行开发、制造和商业化的权益。在美国,CG Oncology已开展了CG007用于治疗卡介苗失败后的高度恶性非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的临床2期研究,展现出良好安全性及疗效。此外,CG007也已在中国获批临床。
除了上述产品,乐普生物研发管线中还包括了三款临床前候选药物,包括抗CD47单抗、抗TIGIT单抗、抗PDL1-TGFbRⅡ双特异性抗体。乐普生物计划于2022年在中国提交这些候选药物的临床试验申请。
参考资料:
[1] 乐普生物全球发售. Retrieved Feb 10,2022. From https://data.eastmoney.com/notices/detail/02157/AN202202101546034974.html[2]02157-乐普生物-B-新上市. Retrieved Feb 21,2022. From https://data.eastmoney.com/notices/detail/02157/AN202202210091894766.html
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100 项与 重组人源化抗PD-L1单克隆抗体(Taizhou HoudeAoke Biomedical Co., Ltd.) 相关的药物交易