LPM-3770164

今日（11月11日），绿叶制药发布公告，集团的1类创新药LY03021已获得国家药监局药品审评中心批准开展临床试验，拟用于治疗抑郁症。 Y03021为去甲肾上腺素转运体（NET）/多巴胺转运体（DAT）抑制剂、g－氨基丁酸A受体正向变构调节剂（GABAARPAM），是全新的三靶点作用机制抗抑郁药物，具有同类首创(First-in-Class)的潜质。据公告披露，目前尚未检索到相同机制的产品在研。 LY03021同时针对NET、DAT和GABAAR三个靶点发挥作用。该产品通过作用于突触内GABAA受体亚型a1b2g2和突触外GABAA受体亚型a4b3d，增强GABA对GABAA受体的激活，调节脑内谷氨酸－GABA能平衡，抑制下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴的过度激活，快速发挥抗抑郁作用。同时，LY03021通过抑制NET和DAT，增加脑内去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）水平，可显着改善抑郁症患者的核心症状、快感缺失和性功能障碍，并通过NE和DA的「唤醒机制」，消除因GABA受体激活引起的镇静、嗜睡和意识丧失等不良反应。 非临床研究显示，LY03021给药后24小时即显着改善模型动物抑郁症状，且连续用药，药效可维持至为期21天的研究结束时，展现出兼具快速起效和长期连续用药保持疗效的优势。同时，该产品具有良好的安全性，NOAEL（未观察到毒副作用剂量）超出有效剂量50倍以上。 包括抑郁症在内的CNS治疗领域患者需求庞大，但新药研发进展相对较缓。绿叶制药围绕CNS领域，产品组合包括：在美国获批上市的Erzofri®（棕榈酸帕利呱酮缓释混悬注射液）、Rykindo（利培酮缓释微球注射剂）®，在中国上市的若欣林®（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）、金悠平®（注射用罗替高汀微球）等。此外，绿叶制药另有包括TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂(LY03020)、VMAT2/Sigma1双靶点新药(LY03015)等多个1类创新药处于临床阶段。

关注并星标CPHI制药在线 11月5日，CDE官网显示，梯瓦递交的「氘丁苯那嗪缓释片」的5.1类进口申请获CDE受理，相关受理号为：JXHS2400088/89/90/91/92。 氘丁苯那嗪是囊泡单胺转运蛋白 2（VMAT2）抑制剂丁苯那嗪的氘代药物。2008年，FDA加速批准Prestwick公司研发的丁苯那嗪（商品名：Xenazine），治疗亨廷顿舞蹈病，这也使丁苯那嗪成为美国首个获批治疗亨廷顿舞蹈病的药物。 氘丁苯那嗪是丁苯那嗪的衍生类似化合物，具有丁苯那嗪骨架结构，其中6个氢原子被氘原子代替。氘的掺入会降低药物代谢的速度，从而减少频率的给药。相比丁苯那嗪母体，氘代丁苯那嗪具有更长的半衰期，药代动力学特征得到明显的改善。 2017年4月，Auspex Pharmaceuticals（2015年被梯瓦斥资35亿美元收购)开发的氘丁苯那嗪片（deutetrabenazine，Austedo/安泰坦）被FDA批准用于治疗与亨廷顿舞蹈症相关的“舞蹈病症状“，成为FDA批准的第二款亨廷顿舞蹈病药物。2017年8月，该药又被FDA批准用于治疗成人迟发性运动障碍。2024年5月，FDA批准氘丁苯那嗪缓释片（Austedo XR）用于治疗成人迟发性运动障碍和亨廷顿病相关舞蹈症。 与氘丁苯那嗪片相同的临床获益下，氘丁苯那嗪缓释片将给药频次从每日两次降低到每日一次，可明显提高患者和护理者的依从性，并减少给药后的血药浓度波动。 在国内，氘丁苯那嗪片于2020年5月被NMPA批准用于治疗成人与亨廷顿病有关的舞蹈病及迟发性运动障碍，成为我国首个获批上市的亨廷顿病治疗药物。2024年2月，恩华药业宣布与梯瓦达成合作，获得氘丁苯那嗪片在中国大陆的独家商业化权益。值得一提的是，南京正大天晴制药已于2024年5月首家提交了氘丁苯那嗪片的4类仿制上市申请。 此次氘丁苯那嗪缓释片在上市申请获CDE受理，距离其在国内获批上市又近一步，期待其早日获批，造福亨廷顿舞蹈病和迟发性运动障碍患者。 亨廷顿病（HD）是一种罕见且致命的神经退行性疾病，由HTT基因1号外显子的CAG重复数异常扩增所致，由于患者会出现不自主运动的运动障碍，又称亨廷顿舞蹈病，临床表现为运动障碍、精神症状和认知障碍。迟发性运动障碍（TD）是长期使用抗精神病药物等多巴胺受体阻滞剂后，患者出现的迟发发作的锥体外系不良反应，主要特征为静坐不能、肌阵挛、抽搐等异常不自主运动，是精神分裂药物治疗过程中存在的共性痛点问题。 囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）对于大脑中所有生物胺的突触传递至关重要，包括5-羟色胺、去甲肾上 腺素、组胺和多巴胺。由于在中枢神经系统的神经生理学和药理学中的重要作用，VMAT2被认为是各种中枢神经疾病领域的重要治疗靶点。 VMAT2抑制剂是治疗TD和HD临床疗效和安全性得到验证的唯一类别药物。除了丁苯那嗪和氘丁苯那嗪，FDA于2017年4月批准Neurocrine Biosciences的VMAT2抑制剂缬苯那嗪（valbenazine，Ingrezza）用于治疗成人TD。缬苯那嗪是FDA批准的首 个TD治疗药物，2023年8月又被FDA批准用于治疗亨廷顿式病成人患者的舞蹈症状。而且，2024年4月，FDA还批准了缬苯那嗪胶囊装颗粒剂，用于治疗迟发性运动障碍和亨廷顿病的舞蹈症状，商品名为Ingrezza Sprinkle。Ingrezza Sprinkle方便吞咽困难或不愿服用胶囊的患者服药，患者可以将其打开并撒在软食物上服用。 此外，目前全球还有几款在研VMAT2抑制剂，如绿叶制药的LY03015、Neurocrine Biosciences的NBI-1065890。 其中LY03015是绿叶制药开发的新一代VMAT2抑制剂，可通过抑制突触前神经元多巴胺（DA）的释放，避免DA对超敏D2受体刺激的同时，也不阻滞突触后膜的D2受体，从而减轻迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病的症状。临床前结果表明，LY03015能够避免脱靶效应带来的抑郁及自杀风险；具有更理想的消除半衰期和组织分布特性，可实现每天口服一次的用药方式，降低心脏QT间期（心室除极和复极总时间）延长的风险。2021年9月和2022年9月，LY03015先后在国内和美国获批临床。 END 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~