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©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月2025年，基因疗法的悲伤故事始于蓝鸟生物低价卖身，先驱变先烈。这还只是开始，2月份辉瑞清空基因疗法管线，5年前要成为“基因疗法领导者”的口号还言犹在耳，10年来的投入转瞬回到原点。3月份，罗氏宣布对旗下基因治疗公司Spark Therapeutics启动“根本性重组”，24亿美元商誉减值如同一记重锤，再次砸向了本就风雨飘摇的基因疗法。上周，福泰制药放弃AAV载体研究。这已经是过去4个月来，第三家宣布撤离的跨国大药企了，同期还有强生的旗下潜在同类首创的AAV基因疗法bota-vec治疗X连锁视网膜色素变性的III期LUMEOS研究失败。显然，基因疗法的困境，远比想象中更残酷。曾经被资本疯狂追捧的“未来医学之光”，正以惊人的速度褪去光环，挑战远远压倒过去几年显露的希望。不仅研发艰难，商业化更是难上加难，即使是拥有成熟商业化体系的MNC也无法给出明确的答案。当连辉瑞这样的巨头都选择止损撤退，行业不得不直面一个灵魂拷问：基因疗法到底是希望还是信仰，新技术的创新价值与商业价值，又该如何平衡？/ 01 /大药企撤退潮辉瑞可以说是今年逃离基因治疗最彻底的大药企。2月份，辉瑞宣布终止B型血友病基因疗法Beqvez的研发与商业化，这款2024年4月刚获FDA批准、定价350万美元的“明星产品”，上市后竟无一人使用。辉瑞还同步清空了所有基因治疗管线，彻底退出该领域。这场撤退早有征兆。自2023年起，辉瑞便陆续抛售资产：10亿美元将早期管线卖给阿斯利康，杜氏肌营养不良疗法三期折戟，血友病A合作项目终止……10年间，其基因治疗投入大量，却没能换来任何回报。辉瑞之后，罗氏成了今年第二家在基因治疗领域撤退的大药企。3月份，罗氏宣布对其基因治疗子公司Spark Therapeutics进行“根本性重组”，并因此计提了高达24亿美元的商誉减值损失。Spark是罗氏2019年以43亿美元高价收购来的，还创下当时基因治疗领域的最大并购案。Spark凭借其全球首款遗传性视网膜疾病基因疗法Luxturna（2017年获批）成为行业标杆，其血友病A基因疗法管线更被视为罗氏传统凝血药物市场的关键补充。然而，Luxturna的市场表现远低于预期，2024年销售额约2050万美元，下降59%。除了Luxturna，2024年12月，根据临床试验数据库ClinicalTrials.gov的信息，原本计划开展的SPK-8011基因治疗药物3期临床试验KEYSTONE1已被标记为“撤回”，撤回的原因是罗氏的战略调整。罗氏此前引入的一款治疗血友病的基因疗法临床试验，于去年三月开始筹备，但尚未有患者参与。此前，罗氏还砍掉了Spark的用于A型血友病的SPK-8016和用于庞病的SPK-3006。当然，不同于辉瑞的清仓撤退，罗氏虽大幅收缩Spark业务，但并未完全放弃基因治疗。公司发言人明确表示，未来仍会将新基因疗法纳入研发管线。上周，福泰制药放弃AAV载体研究。福泰的撤退也有征兆，2月末，福泰终止了与Verve Therapeutics的合作，双方于2022年达成合作，为此福泰支付了6000万美元。如果更早前，包括诺华、武田、渤健在内的大药企，纷纷在基因疗法这条赛道里踩了刹车。这与2018年左右，大药企们一致的“哄抢”基因治疗资产，形成了鲜明对比。/ 02 /研发与商业化枷锁时移势易，让这些巨头不顾过去多年重金投入，也要撤退的原因无非两点：疗效、安全难以平衡的研发困阻与跑不通的商业化枷锁。基因疗法的研发不易。近几年大药企的失败接二连三。去年6月，辉瑞的基因疗法 fordadistrogene movaparvovec 治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的临床 III 期试验 CIFFREO 研究失败，未达到运动功能改善的主要终点。上周，强生的以6500万美元首付款、4.15亿美元交易总价买来的眼科基因疗法bota-vec临床失败。在治疗X连锁视网膜色素变性的III期LUMEOS研究中，未能达到主要终点，这不仅意味着前期的投入打了水漂，也会一定程度上影响强生未来在眼科基因疗法领域的布局。即使研发成功、获批上市的基因疗法，似乎也难逃安全性的拷问。典型如蓝鸟生物，再比如Sarepta的DMD基因疗法Elevidys，上市大卖8.21亿美元后，由于一名患者的死亡事件，深陷动荡之中。当然，研发本就是九死一生，真正让巨头们心生退意的，无疑是迟迟看不到商业化的曙光。自2012年首个AAV基因疗法Glybera获批以来，全球药企累计投入超千亿美元，但真正盈利的产品寥寥无几。辉瑞的Beqvez上市后无一人使用，罗氏的Luxturna销售额暴跌，公司也直言“子公司Spark的未来收入与协同效应均无法覆盖其账面价值”。背后的核心原因，无疑是基因疗法的“天价”，极大限制了可及性。几乎成了基因疗法的专属形容词，并且，没有最贵，只有更贵。从100万美元到200万美元再到350万美元/针，全世界没有一个国家的卫生系统可以负担起，包括美国也颇为头疼。然而，罕见病基因疗法的开发就是存在着如此的矛盾。摸索工艺的过程就要花费大量资金，加之病毒生产的成本很高，导致基因疗法的成本远远高于传统的大小分子疗法，加之对应患者群体较小，定价便宜了，药企回不了本；贵了，几乎没有患者能够负担得起。当然，无人问津定价350万美元的Beqvez，也说明了血友病 A 患者群体对高价一针治愈的需求没有想象中那么刚性。血友病 A 不是无药可医，FVIII 替代治尽管药企一直在探索支付创新，比如分期付款等模式，但实际效益并不大。美国医保方并不支持分期付款的支付方式，根据蓝鸟生物此前的说法，他们对此压根就不感兴趣。即使是美国商业保险，也因“一次性治疗无法纳入年费模型”而拒付，更遑论医保覆盖有限的新兴市场。当资本发现“一针治愈”的叙事难以支撑财务模型时，大药企的撤退与中小biotech的倒下就成为了一种必然。/ 03 /希望还是信仰整个行业似乎陷入一个悖论，研发成本推高定价，高价又扼杀市场需求，最终形成一个“死亡螺旋”。要打破这个螺旋，自然需要技术、产业与监管的合力创新。这也是入局者正在努力的方向。然而，基因疗法从未面临如此分裂的局面：一边是技术狂飙的黄金时代，一边是企业摇摆的至暗时刻。毕竟，支付难题迟迟无法解决，这也给市场留下了一个终极之问，新技术下，创新价值与商业价值的矛盾如何解决。从AAV到基因编辑，基因治疗的故事总充满浪漫色彩，但商业回报却迟迟未至。即使定价相对较低且获得美国商保支持的CAR-T行业，至今起码投入了几百亿美元的资金，但仍未有真正开始盈利的产品。在可见的几年内，能够盈利的大概率只有CARVYKTI和吉利德的快速放量，传奇生物正在接近盈亏平衡点。基因疗法更甚，除了诺华的Zolgensma表现尚可，Sarepta的Elevidys刚刚带领公司迈过盈利线，转头却又陷入患者死亡风波，未来前途未卜。尽管基因疗法从未失去其医学价值，尤其是对于一些无药可治的罕见病患者，它仍是唯一的希望之光。但是，当商业现实与技术理想剧烈碰撞时，行业必须回答一个更本质的问题：如何让“治愈”不止于实验室的奇迹，而是成为可持续的医疗解决方案？这场撤退潮或许正是行业成熟的必经之路。正如1999年Jesse Gelsinger死亡悲剧后，基因治疗沉寂二十年才迎来AAV革命，今天的困境也可能孕育下一次突破。而当巨头们纷纷转身离场，那些仍在坚持的探路者，需要比以往更坚定的信仰，以及更清醒的生存智慧，来为那些没有其他治疗手段的患者带来希望。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。