Terbinafine

耳念珠菌是一种新兴的多重耐药性真菌病原体，第一株于2009年分离自1例日本患者的外耳道，2018年中国北京出现首例耳念珠菌感染病例。2019年美国疾病控制与预防中心（Centersfor Disease Control and Prevention，CDC）将其列入抗菌药物耐药性紧急威胁病原体清单。2022年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）首次颁布威胁人类健康的“真菌重点病原体清单”，将耳念珠菌列入紧急优先组真菌病原体。耳念珠菌是酵母菌属的子囊菌酵母，属于棒孢酵母菌属的念珠菌分支，主要引起持续性、侵袭性感染，对氟康唑等常用抗真菌药物呈多重耐药性。因其具有难以鉴定、高耐药性、治疗困难及快速传播能力，易引起耳念珠菌医院感染暴发。目前鉴于各类指南、共识对医疗机构耳念珠菌感染预防与控制措施存在各种推荐方案，全国医疗机构感染监测网、中华预防医学会医院感染控制分会、全国医院感染监控管理培训基地联合组织全国专家根据国内外文献、循证医学证据及遏制暴发流行的经验共同讨论，形成了耳念珠菌医院感染预防与控制专家共识，旨在推荐实用且有效的耳念珠菌医院感染预防与控制措施，提高耳念珠菌医院感染防控水平。本期推送的主要内容为耳念珠菌暴发流行概况、病原学特点、微生物学鉴定。01 共识制定方法共识由全国医疗机构感染监测网、中华预防医学会医院感染控制分会、全国医院感染监控管理培训基地共同发起，共识专家组由医院感染管理学、微生物学、消毒学等多学科专家组成。编写组于2024年11月组建并召开工作会议，拟定共识纲要和关键问题，以“耳念珠菌”“耳道假丝酵母菌”“超级真菌”“Candida auris”“C. auris”“Candida”“superfungus”等为关键词，查询WHO、泛美卫生组织（PAHO）、美国CDC、英国卫生安全局（UKHSA）、欧洲疾病预防控制中心（ECDC）、南非机会性、热带及医院感染中心（COTHI）、南非传染病学会联合会（FIDSSA）官网，检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据库和维普网数据库，检索范围为建库至2024年11月。纳入研究类型为中英文语言系统的综述或荟萃分析、随机对照研究、队列研究、病例对照研究、病例报道；对耳念珠菌这一特定真菌进行分析；经去重处理、阅读摘要或全文后，最终纳入参考文献61篇。编写组采用2001年牛津循证医学中心制定的证据等级分类标准（表1），结合我国耳念珠菌流行病学特征及临床医院感染防控经验，进行多次讨论，将专家赞同百分比≥70%的条目列入共识，经过反复修订形成共识草案，共形成14条推荐意见。2025年2月，通过德尔菲法向36名相关学科专家组成的编审专家组征求意见，所有专家对推荐意见进行了评分。计算每条推荐意见的平均分，1~4分为“不推荐”、5~7分为“弱推荐”、8~10分为“强推荐”。共收到专家意见66条，编写组逐条讨论确认和修订，结合推荐意见评分，修订后形成共识终稿。02 耳念珠菌暴发流行概况耳念珠菌自2009年首次在日本被鉴定以来，起初仅有少量、散发病例的报道；2013年后，全球医疗机构内耳念珠菌暴发的频率越来越高，受影响的群体也越来越大，美国、英国、西班牙、意大利、希腊、罗马尼亚、印度、肯尼亚、科威特、黎巴嫩、俄罗斯、沙特阿拉伯、阿曼、哥伦比亚等国家均报道了耳念珠菌医院感染暴发病例，且大部分发生在重症监护病房（intensive care unit，ICU）。截至2024年底，全球已有50多个国家或地区报告了耳念珠菌感染，目前逐渐成为全球关注的公共卫生问题之一。中国耳念珠菌感染的报道较晚，继2018年北京市报道了第1例耳念珠菌之后，沈阳、厦门、铜陵、广东等地区相继报道耳念珠菌感染病例，且大部分发生在ICU，以新发病例为主。2023年以前，我国耳念珠菌感染发病率维持非常低的水平，每年新增病例数不超过40例，但是2023至2024年，全国新增病例达到1391例，增幅超过300%。中国医疗机构耳念珠菌流行的原因考虑与医疗器械和环境表面消毒不充分有关。我国耳念珠菌感染病例大多数在东部经济相对发达的地区被发现，这与此地区的医院临床微生物实验室设备相对先进、人员鉴定技术能力强有关。由于耳念珠菌鉴定困难，其在各地医疗机构环境中的实际存在情况可能被严重低估。推荐意见1全球暴发流行显示，耳念珠菌感染主要为医院感染，应加强医疗机构内耳念珠菌传播的防控意识，及时采取有效的医院感染预防与控制措施。（1a级证据，强推荐）03 耳念珠菌病原学特点耳念珠菌属于酵母菌属的子囊菌酵母，以出芽方式繁殖，与希木龙及双希木龙念珠菌近缘，在常用的沙保弱培养基和科马嘉念珠菌显色培养基上生长良好，可耐受高盐（10%盐）和高温，最适生长温度37~40 ℃，通常培养48 h 可以生长良好，但筛选原始样本的培养时间可长达10 d。耳念珠菌在沙保弱培养基上和显微镜下的形态均无特异性，菌落形态为奶油状、灰白色、边缘光滑；镜下通常为单个或成双的卵圆形孢子，很少形成假菌丝和菌丝，不形成芽管。目前全基因组序列分析显示耳念珠菌具有6个不同的分支，按其地理起源分为南亚分支（分支Ⅰ）、东亚分支（分支Ⅱ）、南非分支（分支Ⅲ）、南美分支（分支Ⅳ）、伊朗分支（分支Ⅴ）、新加坡分支（Ⅵ）。我国分离的耳念珠菌分支有分支Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，以分支Ⅰ和分支Ⅲ为主。不同分支或不同地域分离的耳念珠菌流行株在耐药性和致病性方面存在一定差异；耳念珠菌分支Ⅰ和分支Ⅳ的血流感染率高于分支Ⅱ和Ⅲ，分支Ⅳ毒力显著，分支Ⅱ通常与侵袭性真菌病无关，大部分对抗真菌药敏感。耳念珠菌与其他常见念珠菌有显著不同，常对唑类、多烯类和棘白菌素类中的1种或多种药物耐药。美国CDC报道耳念珠菌临床分离株对三唑类药物的耐药率可高达90%，对两性霉素B的耐药率约为30%，对棘白菌素类药物的耐药率为5%，对5-氟胞嘧啶和特比萘芬的耐药株也均有检出。中国已报道的病例显示耳念珠菌分离株98.7%对氟康唑耐药，4.2%对两性霉素B耐药，2.2%对棘白菌素类药物耐药，与国际上报道略有不同。目前，临床和实验室标准化协会（Clinical andLaboratory Standards Institute，CLSI）确定了瑞扎芬净（一种新型棘白菌素类药物）对耳念珠菌的折点，其余抗真菌药物均未建立折点。美国CDC建议参考其他密切相关的念珠菌的折点和相关专家共识推荐的折点进行药敏判定。耳念珠菌对三唑类药物耐药与ERG11基因突变具有密切的关系。目前已发现并证实ERG11氨基酸序列的热点区域存在3个替换位点（VF125AL、Y132F和K143R）与耳念珠菌对氟康唑耐药密切相关。耳念珠菌对棘白菌素类药物耐药与β（- 1，3）-D-葡聚糖合成酶的基因FKS1突变相关；FKS1某些突变会导致药物对其靶标的亲和力降低，常见的突变类型包括S639P、S639F和S639Y，其中S639F和S639Y突变在分支Ⅰ和Ⅲ中常见，S639P在分支Ⅳ中常见。推荐意见2耳念珠菌药敏试验可参照CLSI瑞扎芬净折点、其他密切相关的念珠菌折点或专家共识；推荐临床开展耳念珠菌耐药基因检测以指导用药。不同耳念珠菌分支需关注耐药性及致病性差异。（1a级证据，强推荐）04 耳念珠菌微生物学鉴定耳念珠菌在实验室常用的培养基和显色培养基上无特征性表现，且镜下形态无特异性。传统科马嘉念珠菌显色培养基（CHROMagarTM Candida）以及生化鉴定的方法对耳念珠菌的鉴定准确率低，不建议用于该菌鉴定；新科玛嘉念珠菌显色培养基（CHROMagarTM Candida Plus）可以快速区分耳念珠菌和其他念珠菌。耳念珠菌在CHROMagarTM Candida Plus上为淡奶油色菌落，48 h内可以在菌落周围显现出特征性的蓝色光晕。目前常用的生化鉴定系统容易将耳念珠菌错误地鉴定为希木龙念珠菌、双希木龙念珠菌以及葡萄牙念珠菌等，因此当鉴定结果可疑时，需要借助其他方法进一步鉴定。基质辅助激光解析电离飞行时间质谱仪（matrix assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry，MALDI‑TOF MS）在耳念珠菌鉴定中具有较高的准确率。分子生物学测序技术通过对28S rDNA的D1-D2区或ITS区域进行测序可以准确鉴定耳念珠菌。流行病学调查时，全基因组测序可以准确鉴定耳念珠菌，也能明确菌株之间的亲缘关系。推荐意见3当生化鉴定为希木龙念珠菌复合群或其他念珠菌时，可使用耳念珠菌耐高盐和高温的特性作为初步鉴定方法；新科玛嘉念珠菌显色培养基可以快速区分耳念珠菌和其他念珠菌；MALDI‑TOF MS鉴定耳念珠菌准确率高；分子生物学测序技术是鉴定耳念珠菌最准确的方法。（2c级证据，强推荐）以上为本期推送的主要内容，下期推送的主要内容为耳念珠菌流行病学、医疗机构耳念珠菌感染防控策略、医疗机构耳念珠菌感染防控措施及耳念珠菌感染病例的转运。向下滑动查看全文