AAV-GAD(Neurologix)

今日，MeiraGTx Holdings plc（以下简称MeiraGTx）宣布，其在研帕金森基因治疗AAV-GAD在一项小型试验中取得了积极的顶线数据，安全性和耐受性的主要终点达到，关键性疗效终点也获得具有统计学和临床意义上的改善。 根据报道，该试验的顶线数据将支持推进AAV-GAD的3期临床。目前MeiraGTx公司正在与美国、欧洲和日本的监管机构进行关于启动3期研究的讨论。 AAV-GAD AAV-GAD是一种研究性基因疗法，旨在利用AAV载体将编码谷氨酸脱羧酶（GAD）的转基因递送至丘脑底核，以增加人脑中GABA的产生。GABA是一种抑制性神经递质，能够帮助运动回路正常化，并改善帕金森病的症状，而GAD是GABA合成中的限速酶。 AAV-GAD需要通过微创手术实现给药，并使用MeiraGTx专有设备。通过手术给药，可以实现所需剂量的降低。 AAV-GAD正在进行一项随机双盲、安慰剂对照临床试验MGT-GAD-025，该研究中使用的AAV-GAD产品是在MeiraGTx公司全资工厂中通过其商业化平台工艺生产的。 该研究主要评估至少有12个月左左旋多巴治疗史，并处于关闭状态下运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第三部分评分≥25分的帕金森患者接受AAV-GAD治疗的安全性和耐受性；探索性疗效终点包括MDS-UPDRS第三部分评分在关闭状态下从基线到第26周的平均变化和帕金森病问卷（PDQ-39）评分。 该研究入组患者14名，被随机分配到三个队列，分别为21×1010VG高剂量组（n=5）、7.0×1010VG低剂量组（n=5），假手术对照组（n=4）。 研究数据显示： AAV-GAD安全性和耐受性良好，无与AAV-GAD治疗相关的严重不良事件 （SAE）。 在第26周时，高剂量组中MDS-UPDRS第三部分评分在关闭状态下较基线平均改善18分，具有统计学意义；对照组和低剂量组没有显著变化。 高剂量组和低剂量组的PDQ-39评分较基线有显著改善，第26周时对照组无显著变化。高剂量组PDQ-39评分较基线提高8分，低剂量组提高6分，对照组恶化0.2分无统计学意义。 PDQ-39评分的剂量反应为：高剂量组100%反应，低剂量组60%反应，对照组25%反应。 另外，MeiraGTx总裁兼首席执行官Alexandria Forbes表示：“在3项独立的多中心临床研究共58名患者中，并没有观察到与AAV-GAD 治疗相关的SAE。” 目前，MeiraGTx公司正在与美国、欧洲和日本的监管机构进行关于启动3期研究的讨论。 帕金森AAV基因治疗项目 帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，是仅次于阿尔兹海默症的第二大常见神经退行性疾病。目前，全球范围内有超过1000万人患有帕金森。 帕金森病理改变主要以黑质多巴胺神经元丢失以及α-突触核蛋白聚集体为主，目前常见药物为左旋多巴，左旋多巴虽然能够通过补充脑内的多巴胺水平来帮助患者缓解运动障碍等症状，但无法做到根治，可能随着药效波动伴有明显副作用（例如：开关现象），且并不能逆转疾病的进展。 这几年，随着AAV基因治疗展现出的蛋白质代替疗法的潜力，也出现了不少帕金森AAV基因治疗项目，比较常见的靶基因有：多巴胺合成的关键酶芳香酸脱羧酶(AADC)、神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、肌肉来源的营养因子Neurturin(NRTN)、谷氨酸脱羧酶（GAD）等。 除了MeiraGTx的AAV-GAD，进展比较快的还有拜耳(Bayer)/AskBio的AB-1005。AB-1005于2024年7月获得美国FDA授予用于治疗中度帕金森病的快速通道资格。 AB-1005是一种AAV-GDNF，今年早些时候发布了早期临床数据，数据显示：11名患者达到了主要安全性终点，耐受性良好，没有严重不良事件发生。AB-1005能够输送至大脑的壳核区域。 国内也有不少公司正在进行帕金森AAV基因治疗的开发，包括天泽云泰和恒瑞医药，两家公司的候选药物都已经获得NMPA的临床批件。 天泽云泰的VGN-R09b（AAV-AADC），已经获得NMPA和美国FDA的临床批准，目前正在进行针对原发性帕金森病的临床研究。不过该候选药物开发的对象并非老年人，而是针对AADC缺乏的儿童。此外，VGN-R09b针对芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）的注册临床研究还获得了NMPA的批准。 恒瑞医药子公司上海瑞宏迪医药的RGL-193，是一款AAV双基因药物，靶基因尚不明，根据公司公告RGL-193可以提高左旋多巴的转化效率，同时还起到保护和修复受损多巴胺能神经元的作用，具有潜在的延缓病情进展、减少口服抗帕金森病药量的效果。RGL-193已经获得NMPA的临床批件，用于治疗帕金森。 延伸阅读：美国总统要是得了帕金森，该怎么用新药治 参考资料： 1.https://investors.meiragtx.com/news-releases/news-release-details/meiragtx-announces-positive-data-randomized-sham-controlled

▎药明康德内容团队编辑 近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。美国FDA批准的首款脑性肾上腺脑白质营养不良（CALD）基因疗法Skysona的长期研究结果积极，中位随访时间超过6年，94%患者的神经功能没有下降。用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的细胞疗法deramiocel在一项临床试验中使患者的心脏和骨骼肌功能在三年期间趋于稳定，其上市申请有望在今年年底前完成递交。首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法ISP-001的初步结果积极，首位接受治疗的1型黏多糖贮积症（MPS I）患者已停止使用标准疗法。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。 图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ 近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）上刊登了两篇论文，公布了美国FDA批准的首款脑性肾上腺脑白质营养不良基因疗法Skysona（elivaldogene autotemcel，也称为eli-cel）的长期随访结果。首批在临床试验中接受eli-cel治疗的CALD患儿的中位随访时间已超过6年。长期疗效数据显示，eli-cel能够控制这种神经系统疾病的进展，94%患者的神经功能没有下降，超过80%的患者没有出现严重残疾。 CALD是一种罕见的X染色体连锁遗传性脑部疾病，主要发生于男孩。该病患儿因ABCD1基因突变导致过氧化物酶体功能缺失，大量异常的极长链脂肪酸（VLCFAs）会沉积于大脑白质和肾上腺，从而导致患儿进行性、不可逆的神经功能丧失，最终过早死亡。Eli-cel利用Lenti-D慢病毒载体，在体外将ABCD1基因的功能性拷贝导入到患者自身的造血干细胞中，再输回到患者体内，从而促进VLCFAs分解、避免毒性积累。 ◇ Capricor Therapeutics公司公布了其主打细胞疗法deramiocel（CAP-1002）治疗不能行动的晚期DMD患者的HOPE-2开放标签扩展（OLE）试验的三年积极结果。HOPE-2试验达成其主要终点，即在测试上肢功能的指标PUL 1.2上，接受CAP-1002治疗的病患有显著疗效（2.6分差异，P=0.014）。OLE试验的分析显示，接受deramiocel治疗患者的心脏和骨骼肌功能在三年期间趋于稳定。Capricor预计在今年年底前完成递交该疗法用于治疗DMD相关心肌病患者的生物制品许可申请（BLA）。 CAP-1002是一种同种异体的细胞疗法，它们由心脏来源细胞（CDCs）组成，CDCs是一种含有心脏祖细胞的特殊细胞群。它们通过释放包含微RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能。CAP-1002还显示出有效的免疫调节活性，可能促进细胞再生。目前美国FDA已授予CAP-1002再生医学先进疗法认定与孤儿药资格。 ◇ MeiraGTx公司公布了在研帕金森病基因疗法AAV-GAD在随机双盲、安慰剂对照临床试验MGT-GAD-025中的顶线数据。在这项试验中，帕金森病患者接受双侧丘脑底核AAV-GAD输注或安慰剂。初步数据显示，AAV-GAD达到了安全性和耐受性的主要终点。此外，接受AAV-GAD治疗26周后，患者在运动能力和生活质量方面均获得统计显著并具有临床意义的改善。 AAV-GAD是一款在研基因疗法，能将编码谷氨酸脱羧酶（GAD）的转基因递送至丘脑底核，以增加人脑中的主要抑制性神经递质GABA的产生。GAD是GABA合成中的限速酶，因此通过基因疗法增加丘脑底核GAD的表达，将导致运动回路正常化，并改善帕金森病的症状，同时不影响其他可能造成现有疗法并发症的大脑区域。 ◇ Beacon Therapeutics公司公布了其在研基因疗法AGTC-501在治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）的2期临床试验SKYLINE中获得的积极结果。在接受治疗24个月后，接受高剂量AGTC-501治疗的眼睛的缓解率达到57%。接受低剂量AGTC-501治疗的眼睛的缓解率为25%。AGTC-501表现出良好的安全性和耐受性，治疗伴发不良事件的大多为轻度或中度。 XLRP是一种遗传性单基因隐性疾病，会导致男孩和年轻男性视力逐渐丧失。XLRP主要由视网膜色素变性GTPase调节剂（RPGR）基因突变引起。AGTC-501表达全长RPGR蛋白，从而解决XLRP引起的感光细胞损伤，包括视杆细胞和视锥细胞的丧失。 图片来源：123RF ◇ Immusoft公司公布了首位接受其工程化B细胞疗法ISP-001治疗的1型黏多糖贮积症患者的积极结果。根据新闻稿，ISP-001是首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法。该疗法使用非病毒载体将表达α-L-艾杜糖苷酶的转基因引入B细胞中，能够让经过改造的B细胞长期大量生产治疗性蛋白，从而改善患者症状。初步数据显示，该患者的疾病生物标志物指标获得改善，在接受一次ISP-001治疗8个月后，已停止使用标准酶替代疗法（ERT）。 ◇ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，合源生物纳基奥仑赛注射液获批一项临床试验默示许可，针对适应症为难治性系统性红斑狼疮相关的免疫性血小板减少症（SLE-ITP）。纳基奥仑赛为靶向CD19嵌合抗原受体自体T（CD19 CAR-T）细胞注射液。根据合源生物新闻稿，这也是该产品在自身免疫性疾病治疗领域获得的第一张IND批件。 今年7月，《新英格兰医学杂志》在线发表了纳基奥仑赛治疗SLE-ITP的案例报道。1名此前曾接受过大量治疗的SLE-ITP女性患者在接受纳基奥仑赛注射液回输后的第28天，血液中的CD19阳性B细胞被清除，第三个月时B细胞获得重建。患者的血小板计数在治疗后的六个月内持续上升，并达到临床完全缓解。此外，患者停用了糖皮质激素和所有免疫抑制剂。 ◇ 原天生物1类生物制品新药YT001注射液在中国获批临床，拟开发治疗膝骨关节炎（KOA）。根据原天生物新闻稿介绍，YT001是其研发的一款间充质干细胞治疗产品。间充质干细胞具有免疫调节作用，能够缓释炎症反应，促进损伤修复，其免疫调节和损伤修复功能可帮助调节关节腔内紊乱微环境，缓解软骨的降解。 ◇ 因诺惟康宣布，其自主研发的可玻璃体内给药的基因疗法IVB103注射液获得了CDE的临床许可，旨在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。IVB103通过该公司的EASI-FIND腺相关病毒（AAV）发现平台开发，具有“best-in-class”的潜力。今年7月，IVB103注射液获得了FDA的IND许可，用于同样的适应症。 ◇ 瑞风生物申报的RM-101注射液在中国获批临床，拟开发用于治疗USH2A基因外显子13突变所致的Usher综合征2型相关视网膜色素变性（RP）或非综合征型RP。Usher综合征是与视网膜色素变性有关的最常见综合征，USH2A基因突变导致视网膜色素变性，患者通常在青少年时期逐渐出现夜盲和周边视野缺失，最终可能导致全盲。根据瑞风生物公开资料介绍，RM-101是基于AAV的基因编辑类药物，能特异靶向USH2A基因转录的RNA，调控可变剪接生物学过程，诱导功能正常蛋白的表达恢复。该产品通过视网膜下注射给药，有望实现一次性给药并长期有效。 ◇ 恒瑞医药子公司瑞宏迪医药申报的1类新药RGL-193注射液在中国获批临床，拟开发治疗帕金森病。公开资料显示，RGL-193是瑞宏迪医药针对帕金森病自主研发的一款AAV双基因药物，采用立体定向技术注入患者脑内。它可以提高左旋多巴的转化效率，同时还起到保护和修复受损多巴胺能神经元的作用，具有潜在的延缓病情进展、减少口服抗帕金森病药量的效果。 ◇ 艺妙医疗申报的CAR-T细胞注射液IM96在中国获批临床，拟开发用于治疗结直肠癌。根据艺妙医疗新闻稿介绍，IM96是其与北京大学肿瘤医院合作开发用于治疗转移性结直肠癌的全新一代抗肿瘤药物，是一款靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T疗法。该产品的临床前研究数据于今年6月入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，研究显示IM96针对结直肠癌的最佳客观缓解率（ORR）达到50%，且仅有5.0%的患者出现神经毒性和≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ Tolerance公司宣布完成了1720万美元的种子轮融资，本轮融资由Columbus Venture Partners领投，Criteria Bio Ventures、Sessa Capital、BioAdvance、Ben Franklin Technology Partners等投资者参投。该公司正在开发一种以同种异体或“现货型”胸腺诱导多能干细胞（iPSC）为基础的细胞疗法平台和胸腺疗法，旨在延缓和预防人体免疫系统中的重要器官胸腺的衰退，并在胸腺功能丧失时恢复其功能，以治疗由免疫耐受异常引起的免疫介导疾病，包括癌症、自身免疫疾病、移植排斥、感染、免疫缺陷和过敏。 ◇ 睿健医药宣布完成超亿元B轮融资，该资金将用于加速其帕金森病治疗产品NouvNeu001/NouvNeu003，以及眼科治疗产品NouvSight001的中美临床推进，加强公司多款创新管线的研发推进和临床能力的搭建，以及加大公司产业化建设的力度。 NouvNeu001是一款源于iPSC，化学诱导分化的多巴胺能神经元前体细胞。新闻稿指出，NouvNeu001是帕金森领域中，全球首个进入临床阶段的基于化学诱导的通用型细胞治疗产品，其IND申请已在中美两地获批。其早发型帕金森产品NouvNeu003的1期临床试验也即将完成剂量拓展阶段，实现睿健医药覆盖帕金森病全病程的重要一步。NouvSight001是睿健医药团队依托公司独特的“AI+化学诱导”平台开发的首款iPSC来源眼科通用型细胞治疗产品，旨在针对视网膜色素变性系列适应症。该产品于今年3月获得了美国FDA授予的孤儿药资格。 ◇ Eterna Therapeutics公司与Factor Bioscience公司宣布达成一项独家许可与合作协议，旨在加速开发治疗肿瘤、罕见病和自身免疫疾病的候选细胞疗法。根据协议条款，Eterna公司获得了一项全球独家许可，利用Factor公司的细胞重编程和基因编辑技术，开发某些基于iPSC的细胞疗法产品，尤其是iPSC衍生的间充质干细胞（iMSC），该细胞经过工程化处理可表达某些细胞因子。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Florian Eichler, et al., (2024). 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