GNC-038

12月20日，百利药业GNC-038注射液的临床试验申请获得NMPA默示许可，用于治疗类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮。 GNC-038是一款靶向PD-L1/4-1BB/CD3/CD19的四抗，采用了2+2+2+2的对称结构（图1）。 图1. GNC-038结构示意图（推测） GNC-038（Emfizatamab）的氨基酸序列已公开（图2）。 图2. GNC-038的重链（A）及轻链（B）氨基酸序列 从分子设计上来看，GNC-038在CD3/CD19双抗的基础上引入了T细胞激活第二信号4-1BB以增强T细胞激活的强度与持久性（详见下一代TCE之共刺激信号的选择：我们从CAR-T学到了什么？）。此外，还引入了PD-L1 scFv以降低免疫抑制效应（图3）。 图3 TCR与共刺激信号通路 GNC-038早在2020年9月就已获批临床，用于复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）、复发或难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）和难治性/转移性实体瘤的治疗，目前处于临床1b阶段。但耐人寻味的是，截至目前还没有看到其临床结果。 1. TCE与PD-L1联用 从作用机制来看，GNC-038可以看作是TCE（CD3/4-1BB/CD19）与PD-L1的联用，比如罗氏尝试将CD3/CD20双抗（Glofitamab）联合PD-L1单抗进行临床探索。 但是根据GNC-038的临床1a期爬坡试验设计（图4），其最高剂量也只有30ug/kg  IV q1Week，而PD-L1单抗（Tecentriq）的临床剂量为840 mg IV q2Weeks或1200 mg IV q3Weeks或1680 mg IV q4Weeks，两者相差巨大。可以想象在如此低的临床剂量下，GNC-038中的PD-L1臂无法发挥其有效作用。 图4. GNC-038的临床1a期爬坡试验 2. 分子量 GNC-038的分子量达到约300kDa，约为普通IgG的两倍。如此大的分子量，不仅对CMC及PK构成巨大挑战，在组织穿透方面也处于劣势。 不同于血液瘤，对于以SLE为代表的自免疾病，不仅要清除血液中的B细胞，还需要清除淋巴结的淋巴滤泡生发中心中的B细胞（图5），这就要求TCE能够穿透淋巴组织。 图5. 淋巴结中的B细胞 3. CD3与4-1BB 从CAR-T的成功我们已经看到4-1BB作为第二信号是CD3的好搭档，但作为TCE的抗体设计要远比CAR-T的设计复杂的多。 首先，要考虑TAA、CD3及4-1BB的相对亲和力，以实现TCE在结合TAA后再激活CD3及4-1BB从而降低毒性。 其次，要选择合适的多抗Format，避免同时激活不同T细胞上的CD3和4-1BB而导致T细胞的自相残杀。 再次，由于T细胞的许多信号传导都是表面受体激活后通过受体二聚的方式继续传导下游信号，抗体天然的结构通常不能达到最有效的传导刺激/共刺激信号的效果，而需要进行优化设计。 从GNC-038的分子设计可以看出其CD3臂及4-1BB臂分别处于Fc的N端和C端，相距较远，可能不能达到同时激活同一T细胞的效果而更可能是CD3/CD19（TCE）联用4-1BB单抗的效果，从而使其治疗窗有限。 综上所述，GNC-038的分子设计可能既不适用于血液瘤，也不适合于自免疾病。相较于作用机制“简单粗暴”的ADC，双抗/多抗的作用机制要复杂的多，这就对研发人员在靶点选择、分子设计、体外/体内筛选都提出了更高的要求。 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

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