撰文 | 殷丹妮
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• vorasidenib同时靶向IDH1、IDH2两个突变位点，通过双重抑制来解决胶质瘤的耐药；
• 规避传统治疗10%概率出现的超突变进展至高级别胶质瘤；
• 目前已启动一项一线治疗研究、两项联合用药研究；
• 施维雅目标是在2030年实现肿瘤业务营收不低于30亿欧元。
首个针对IDH突变低级别胶质瘤的小分子靶向药物出现了。
2024年8月，FDA批准Voranigo®（vorasidenib）上市。这款可穿透血脑屏障、同时针对IDH1和IDH2突变的双重抑制剂，给IDH突变型低级别胶质瘤患者带来治疗新希望。
vorasidenib的获批是施维雅围绕IDH布局肿瘤业务的重要节点之一。进一步的规划，除了在IDH中拓展适应症的一线治疗、或是联合PD-1治疗高级别肿瘤，施维雅还借力AI技术、及外部合作持续开发创新靶点药物。结合已上市肿瘤产品的销售业绩，施维雅在肿瘤领域形成了早期创新发现、临床拓展以及持续商业化的完整布局。
面对中国市场，8月31日vorasidenib桥接研究在北京正式启动。该研究由江涛院士牵头，首都医科大学附属北京天坛医院担任组长单位,针对患有IDH1或IDH2突变的残留或复发2级胶质瘤的亚洲受试者进行3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。
这项研究的启动，标志着中国在胶质瘤治疗领域的新进展，对于提升国内临床研究水平、推动新药研发具有重要意义。
全球首个IDH1/2抑制剂
vorasidenib会给IDH突变型低级别胶质瘤整体的未来治疗策略带来革命性变化，复旦大学附属华山医院吴劲松教授这样认为。
为什么如此评价，首先看疾病的未满足需求。脑胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，病死率极高，且缺乏有效的药物治疗。异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变是脑胶质瘤中常见突变类型，通常发生在疾病早期。vorasidenib针对的就是早期、低级别胶质瘤中的IDH突变型患者，低级别脑胶质瘤约占脑胶质瘤的30%，其中近70%的低级别脑胶质瘤发生IDH突变，患者群体大。
该类患者目前的标准治疗是手术后采用放疗联合化疗方式。放化疗的副作用除了已知的急慢性相关毒性外，有文献报道，IDH突变低级别胶质瘤如果采用替莫唑胺化疗，可能诱发超突变进展至高级别胶质瘤，虽然概率只有10%。
而vorasidenib治疗能规避这10%的概率，且不会引发放化疗副作用。不仅如此，vorasidenib在IDH突变胶质瘤中还有两方面的治疗优势。
其一vorasidenib是全球首款同时针对IDH1、IDH2两个突变位点的抑制剂，几乎覆盖了所有IDH突变型低级别胶质瘤。且有数据表明，单一靶向IDH1或IDH2突变，两者突变易互相转化导致耐药，双重的抑制剂能解决耐药问题。
其二vorasidenib的分子设计使其可透过血脑屏障，其血脑屏障渗透率高于另一款IDH1抑制剂ivosidenib，增加了中枢神经系统的血药浓度，以及提高药物治疗有效性。
突破一线可能性
施维雅首席商务官Arjun H. Prasad认为，vorasidenib前所未有地改善了脑胶质瘤的疾病无进展生存期。从其3期关键研究INDIGO的结果看确实如此。
这项全球、随机、双盲、安慰剂对照研究，于2020年1月入组首例患者，对象为仅接受手术治疗且出现残留或复发的IDH1/2突变2级胶质瘤患者，共招募331例受试者。研究在2023年3月的第二阶段期中分析时成功达到了主要疗效终点及关键次要终点，共耗时约3年时间。
来源|medscape
具体数据看，vorasidenib的主要终点中位无进展生存期（PFS）达到27.7个月，而安慰剂组为11.1个月。关键次要终点至下一次干预时间（TTNI）具备统计学显著性，vorasidenib组的中位TTNI尚未达到，而安慰剂组为17.8个月。其他数据，vorasidenib组每6个月的肿瘤体积平均减少2.5%，而安慰剂组每6个月的肿瘤体积平均增加13.9%。
同时，施维雅正在进一步挖掘vorasidenib的潜力。
目前已启动一线治疗4级星形细胞瘤的2期临床、联合PD-1抑制剂pembrolizumab的1期临床、以及联合替莫唑胺治疗IDH1或IDH2突变脑胶质瘤的1b/2期临床研究。对vorasidenib的临床布局，可以看出施维雅对产品朝一线拓展以及联合用药方面的规划。
INDIGO研究针对的是低级别胶质瘤患者，而高级别（III/IV级）脑胶质瘤的治疗，才是真正的行业痛点，预后差的大多数是高级别患者。往一线的高级别患者拓展，也是vorasidenib自证疗效实力的方式之一。
与PD-1的联合治疗，吴劲松在解读时表示，IDH突变会造成肿瘤微环境的免疫抑制，免疫检查点抑制剂难以发挥疗效，而IDH抑制剂可以阻断这些效应，使微环境从“冷”变“热”，对肿瘤发挥协同免疫抑制作用。
同时，与pembrolizumab联合的1期研究已有部分结果公布，在7例复发或进展增强型IDH1突变的2/3级星形细胞瘤患者中，使用探索剂量是安全且可耐受。
从临床结果看，vorasidenib已在脑胶质瘤中达到了预期疗效结果，再结合疾病需求、分子设计，即印证了上述吴劲松的观点，vorasidenib将革新IDH突变型低级别胶质瘤的治疗策略，给该类患者带来治疗的新希望。
此外，针对vorasidenib的中国市场，施维雅也已开始布局。施维雅中国总经理Manuel RUIZ表示，vorasidenib在美国批准是一个重要里程碑，施维雅正在尽快将这一创新产品带入中国。
2024年6月，vorasidenib的3期临床试验方案在中国获得批准。同月，施维雅与艾德生物达成战略合作伙伴关系，艾德生物将开发vorasidenib的伴随诊断试剂，助力其在中国大陆的注册和商业化。
“同时面对中国脑胶质瘤患者对vorasidenib的迫切治疗需求，施维雅正积极与海南博鳌乐城、北京天竺、大湾区等具备优先准入的试点区域、或地方监管机构合作，尽可能在正式批准前，提早进入部分地区惠及有迫切需求的患者。” Manuel RUIZ说。
领跑全球IDH研发
在如今靶点内卷的时代，IDH抑制剂领域犹如一片蓝海。在这片蓝海赛道中，施维雅可谓遥遥领先，不仅拥有IDH1/2抑制剂Voranigo（vorasidenib），还有已上市的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib）、IDH2抑制剂Idhifa（enasidenib）。
疾病范畴覆盖胆管癌、脑胶质瘤等实体瘤，以及急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）等血液肿瘤，已获批6个适应症。
相比下，IDH赛道中其他产品，除了已上市的Rezlidhia（olutasidenib），仅有和黄医药的HMPL-306和正大天晴的TQB-3454处在3期临床阶段。可见未来施维雅在IDH赛道中，不论是双突变还是单突变，还将领跑相当长一段路程。
面对IDH这一蓝海，施维雅还在乘胜追击。
对于ivosidenib的临床拓展，施维雅在IDH1突变的胆管癌一线及二线、软骨肉瘤一线及二线、急性髓系白血病（AML）一线、以及骨髓增生异常综合征（MDS）的一线治疗中，均有临床试验正在进行中。
未来，施维雅将如何持续押注肿瘤，值得期待。目前，施维雅管线中的其他肿瘤在研产品覆盖到MET、TIM3、CD73、PD-L1/4-1BB、NKG2A、MAT2A等多个靶点，适应症拓展至非小细胞肺癌等实体瘤。
来源|施维雅官网
施维雅进军肿瘤领域是自2018年收购Shire肿瘤业务开始，后又通过收购Agios Pharmaceuticals、丹麦Symphogen公司持续公司在肿瘤领域的管线。其中vorasidenib是2020年收购Agios Pharmaceuticals所获得，也是施维雅专注肿瘤业务的标志性事件之一。
而后，施维雅不断通过外部合作模式拓展其早期临床管线，包括与GNS合作开发多发性骨髓瘤药物，与Oncodesign合作探索胰腺癌治疗新靶点、与Gustave Roussy签署肿瘤学合作框架协议。此外在MNC竞相拥抱AI的当下，施维雅也不例外，分别与人工智能公司Aqemia、Owkin合作开发创新靶点的小分子药物，并建立了自己的AI平台Patrimony，并利用平台开发出几个创新靶点药物。
已上市的肿瘤产品已给施维雅带来持续的销售业绩。2022~2023财报显示，公司的肿瘤药物收入突破10亿欧元，同比上涨26.7%。肿瘤收入占整个公司收入比例上升至20%，上一年的收入占比为17.4%。
施维雅曾在2022年发布2030集团发展目标，在2030年实现肿瘤业务营收不低于30亿欧元。相信随着vorasidenib的获批，以及围绕IDH展开的肿瘤业务，同时并借力AI技术不断开发创新肿瘤产品，施维雅在肿瘤领域的持续规划将助其实现目标。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
总第2195期
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