成人急性髓系白血病 (AML) 是一种骨髓产生大量异常血细胞的癌症。AML中的成髓细胞是异常的，不会变成健康的白细胞，随着血液和骨髓中的白血病细胞数量的增加，健康血小板、红细胞和其他白细胞的空间越来越少。这可能会导致容易出血、贫血和感染。如果不治疗，这种类型的癌症通常会迅速恶化。65岁之前确诊的患者5年生存率超过50%；然而，对于65岁以上的患者，5年生存率明显较低，低于10% 。这种差异的部分原因是老年患者无法耐受用作一线治疗方案的高毒性化疗。2017 年以来，FDA批准多种针对特定的基因突变（如FLT3、IDH1 或 IDH2等)的新药。不适合标准化疗的老年患者接受BCL2抑制剂维奈托克(Venetoclax)联合阿扎胞苷(azacytidine)或地西他滨(decitabine)治疗，可提高总体生存率。然而，大多数确诊的AML 患者不含可靶向治疗的基因突变。AML迫切需要新的治疗靶点。
针对谱系特异性靶标(组织限制和/或肿瘤限制表达)的治疗方法，可以避免传统化疗引起的非恶性组织脱靶效应，提高患者对治疗的耐受性。合适的谱系特异性靶标需要：i）表现出仅限于骨髓区室的表达模式，ii）具有促生存功能，iii）是可成药的蛋白质。
近日，巴黎城市大学和杜克大学的研究者在Nature
Cancer（IF=22.7）杂志发表了其研究成果，他们证明了PI3Kγ作为AML的谱系特异性靶标的潜力，还开发了一种靶向PI3Kγ的PROTAC降解剂，与现有的小分子抑制剂相比，该化合物在AML细胞中显示出更优异的效力。
PI3K/AKT/mTOR 信号通路是最重要的细胞内通路之一，控制着生存、增殖、分化和代谢等重要的细胞过程。PI3K 信号通路的异常激活会破坏细胞活动和新陈代谢，通常标志着癌症的发生磷脂酰肌醇3激酶 (PI3K) 家族包含三大类。 I类PI3K主要通过响应细胞表面受体刺激来发挥信号传导作用，而 II 类和 III 类更多地参与膜转运。I 类 PI3K 是由调节亚基和催化亚基组成的异二聚体酶。 IA类PI3K 的催化亚基 p110 由四种异构体组成：p110α（由PIK3CA编码）、p110β（由PIK3CB编码）、p110δ（由PIK3CD编码）和 p110γ（由PIK3CG即PI3Kγ编码）
目前，美国FDA已批准5种I类PI3K抑制剂的临床使用。这些小分子抑制剂对不同的 I 类 PI3K 家族成员表现出不同的选择性，主要用于治疗乳腺癌和血液恶性肿瘤所以，新型I类PI3K抑制剂的开发一直是肿瘤学领域的一个突出研究热点，旨在提高潜在的治疗选择性和有效性。
研究人员发现，PI3Kγ在造血系统的髓系区室中表达有限，这就转化为AML细胞对PIK3CG和PIK3R5（这两个基因分别编码PI3Kγ的催化和调节亚基）表达的依赖性。CRISPR-Cas9介导的PIK3CG和PIK3R5敲除显著抑制了AML细胞的活力和集落形成能力。
为了鉴定AML细胞中由PIK3CG/R5调控的下游细胞信号通路，研究人员进行了基于PIK3R5的相互作用分析，映射PIK3CG/R5相互作用因子，然后揭示了AKT信号通路上的几个节点。且敲除或敲低所有PI3K亚型的表达后，AML细胞强烈依赖PI3Kγ来激活下游AKT通路。所以研究人员假设，PI3Kγ的敲除可以通过破坏下游AKT的激活来降低AML细胞的活力。接下来，他们研究了现有的PI3Kγ小分子抑制剂，发现其未能维持AKT信号传导和AML细胞生长的长期抑制。所以需要一种替代的治疗方法，来确保AML细胞中PIK3CG/PIK3R5介导的、AKT信号通路的持续破坏。
为了改进现有的PI3Kγ药物，研究人员设计了一种靶向PIK3CG的PROTAC分子——ARM165，它是基于现有PI3Kγ小分子抑制剂AZ2的结构设计的。研究人员首先测试了ARM165的特异性和有效性。结果显示，ARM165可特异性降解PIK3CG，导致AKT信号转导的持续消融。此外，与AZ2及无活性降解剂分子相比，ARM165显著降低AML细胞的活力，且不会降低非AML细胞系的活力。
接下来，为了探索ARM165的临床效用，研究人员测试了它对原代患者细胞的影响。结果表明，与现有的PI3Kγ小分子抑制剂相比，ARM165抗白血病能力更强。且ARM165与Venetoclax联合使用时，原代患者细胞中也观察到类似的增强作用。
体内药效试验中，研究人员测试了两种小鼠模型（一种是通过将CBFB-Myh11驱动的AML小鼠细胞注射到同基因动物中产生的，另一种是通过将原代AML患者细胞异种移植到免疫缺陷小鼠中产生的）。在这两种模型中，ARM165均显著降低了骨髓、脾脏和血液中的疾病负担，同时还增强了Venetoclax的作用。这种治疗方案(0.051mg/kg，连续给药七天)没有显著改变首次实验小鼠的体重，但导致骨髓和脾单核细胞中的造血干细胞和骨髓祖细胞分数轻微减少，血液红细胞比容和血红蛋白水平增加。
总结：
1.本研究强调了专门针对骨髓谱系内的PI3Kγ的潜力，从而最大限度地减少非恶性组织中的脱靶效应。
2.本研究阐明了PIK3CG-PIK3R5信号轴在激活下游AKT信号传导中的关键作用，强调了其在AML细胞生长中的重要性。
3.本研究发现了PI3Kγ 靶向疗法能够增强当前 AML 治疗药物维奈托克的疗效。
4.本研究证明了与使用小分子抑制剂的常规抑制相比，利用PROTAC降解剂靶向PI3Kγ可以实现更卓越的抗白血病功效。
原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43018-024-00782-5
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