Hydrocortisone Butyrate

摘要体内基因治疗正迅速成为治疗单基因疾病的一种新的治疗模式。近三十年来，血友病A(HA)和血友病B(HB)被作为基因治疗发展的疾病模型。随着关键腺相关病毒(AAV)载体基因加入的试验完成和相关令人鼓舞的结果报告，以及监管部门普遍预计在不久的将来将批准当前这代HA和HB AAV载体，AAV基因治疗的这方面的努力很快就要取得成果。在这里，我们回顾HA和HB的AAV基因治疗的临床发展，并调查最近AAV在血友病和其他单基因疾病的临床试验中出现的突出问题。引言先天性血友病A(HA)和血友病B(HB)分别由于凝血因子VIII(FVIII)或凝血因子IX(FIX)缺乏而导致的X染色体连锁出血性疾病。尽管封闭的空间出血可能致命，但血友病的出血以关节和肌肉出血为主。出血类型的严重程度可通过因子活性来预测。严重疾病患者的正常因子活性<1%，经常发生自发性出血，而中度疾病患者的正常因子活性在1-≤5%，通常在轻微创伤后出血，有时是自发出血。而轻度疾病患者因子活性在5%-40%，通常只在创伤后出血。在现代血库出现之前，血友病是一种致命的儿科疾病；然而，随着血友病治疗的不断进步，血友病患者的病情能够得到显著的改善，特别是在资源丰富的国家血友病患者有望拥有正常的预期寿命。重要的是，目前血友病治疗的费用使世界上80%的血友病患者无法获得常规治疗。目前血友病的护理标准是反复输注凝血因子VIII或凝血因子IX浓缩液以改善止血功能，使患者能在出血时止血或预防性出血。最近，一种模仿凝血因子VIII某些功能的双特异性抗体emicizumab已被批准用于HA，其他治疗HA和HB的新方法正处于临床开发的不同阶段。Emicizumab的给药方式是皮下注射，目前在美国用于预防大多数有或没有凝血因子VIII同种抑制抗体的HA患者。20世纪80年代以前的大多数血友病患者由于使用受污染的血浆衍生因子浓缩物，继发医源性艾滋病毒、乙肝和/或丙型肝炎病毒感染，目前通过使用高效的病毒杀灭程序和重组蛋白消除了这一医源性感染的风险。血友病的预防治疗是基于凝血因子水平和出血表型之间的关系，目的是将重度表型(<1%正常)转变为中等或轻度范围。虽然注射频率随着延长半衰期因子的出现而减少，但实际上还需要每周多次静脉注射FVIII或FIX浓缩液，以维持因子活性低谷>正常的1%。01当前临床发展中的血友病基因治疗策略对于重度血友病A和血友病B的患者，基因治疗提供了一种理想的预防方案，在该方案中，单次给药基因递送产品可提供足以缓解出血的持续长期因子水平。尽管在过去的三十年里已经研究了多种血友病的基因治疗策略，但最先进的是使用肝细胞导向的系统管理的重组腺相关病毒(AAV)载体，这种重组腺相关病毒(AAV)载体在肝脏特异性启动子的控制下包装密码子优化的F8或F9变体转基因基因(表格1)。关于HA和HB的 AAV载体在临床开发中的区别在于结果，包括转基因衍生因子活性水平、表达的持久性、受体之间的异质性和年出血率(ABR)。到目前为止，只有内源性因子水平≤为2%且没有晚期肝病的成年男性接受了基因治疗。虽然在HA和HB基因治疗中已有多次概念验证成功，但稳定的因子表达足以消除或几乎消除所有患者出血的目标尚未实现。野生型AAV是一种非致病性、复制缺陷的DNA微小病毒。AAV载体由围绕基因有效载荷的二十面体蛋白衣壳组成，两侧各有一个反向末端重复序列。反向末端重复序列是病毒来源的表达盒的唯一组成部分，对于将载体基因组包装到衣壳中和转导后游离型DNA的形成是必不可少的。利用瞬时转染人HEK293细胞或杆状病毒感染Sf9昆虫细胞的方法制造重组AAV载体。靶组织的成功转导遵循一条不完全了解的多步骤途径，该途径涉及从细胞表面受体识别衣壳到在核中形成环状游离载体基因组。虽然AAV载体基因组主要是非整合的，但严格的检查仍然显示罕见的整合事件。载体血清型由组成衣壳的蛋白质定义，衣壳影响载体的组织趋向性、宿主对载体的免疫反应和载体制造考虑。对自然产生的AAV血清型和经过生物工程改造的衣壳进行血友病基因治疗的评估(表1)。用于当前基因治疗产品的肝脏特异性启动子是带有来自ApoE的增强子元件的人α-1抗胰蛋白酶(hAAT)启动子的迭代或经修饰的转甲状腺素启动子。表1 正在进行的血友病A和血友病B AAV基因治疗试验由于F8cDNA(7kb) 全长超过了腺相关病毒载体(∼4.7kb)的包装能力，因此基于AAV的HA基因治疗方法使用B结构域缺失的FVIII变异体。虽然B结构域占F8基因的40%，但它不是凝血活性所必需的。大多数研究使用FVIII-SQ变异体，它也用于商业重组FVIII产品。一项单独的试验正在评估新的B-结构域缺失的FVIII变异体(FVIII-V3)，该变异体在剩余的B-结构域替换连接子上增加了额外的糖基化位点，以改善蛋白质分泌。F9 cDNA基因(1.6kb)很容易包装在AAV载体中。基于AAV的HB基因治疗的早期研究使用了野生型FIX。然而，目前HB治疗的AAV方法使用FIX-R338L(FIX-Padua)变体，这是一种自然发生的错义突变，导致FIX活性比野生型FIX提高约8倍。R338L替换导致激活的FIX-R338L和激活的FVIII之间的相互作用增强，但与野生型FIX相比，它不改变FIX-R338L的激活或失活。02抗AAV抗体的作用尽管先前存在的体液AAV免疫的临床意义尚不完全清楚，但先前存在的AAV中和抗体可限制靶组织转导，从而限制治疗效果。一些研究报告高度一致，AAV抗体被量化为总AAV结合抗体或特别是AAV中和抗体(NAbs)。然而，NAb分析不是标准化的，根据的方法学不同会产生不同的结果，从而使个体研究观察的概括性复杂化。报道的NAb滴度是限制病毒载体转导在50%所需的血清稀释度。在自然感染野生型AAV或注射系统重组AAV载体后产生抗AAV NAb；然而，载体注射后产生的AAV NAb滴度通常至少比环境暴露后产生的AAV NAb滴度高出对数倍。环境暴露导致了大约30%的NAb血清阳性，尽管这一比例因地理位置、使用的化验方法和血清型而有很大差异。由于AAV血清型2(AAV2)是地方性的，人类对AAV2的NAb血清阳性率通常最高，这种疾病通常在儿童时期发展。对第一批接受系统性AAV载体的受试者进行的小队列分析显示，AAV给药后可产生持续长达15年、多血清型交叉反应的NAbs；这些结果与人类自然感染后产生的NAb持久性和临床前动物模型中系统性AAV载体的注射一致。重要的是，没有临床数据支持一种有效的策略来克服AAV NAb滴度的大小，这种滴度是在全身AAV给药后发展起来的。因此，目前的数据表明，重复注射(相同或不同血清型)AAV载体不会有效果。在对系统注射AAV载体的患者进行的第一次人类研究中，确定了先前存在的NAbs施加的疗效限制，该研究在男性HB中进行。在这里，NAb滴度<1：5的受试者与效价为1：17的受试者相比，FIX转基因水平更高。根据这些有限的数据，随后的血友病基因治疗大多排除了NAb滴度>1：5的患者(表1)。然而，即使是低滴度的NAbs也可能影响疗效。我们观察到，在评估FIX-R338L治疗HB的第一次成功试验中，唯一具有可测量的NAb滴度(1：1)的受者的FIX活性水平低于其他7名完全持续表达转基因的受者，后者的滴度为负值(<1：1)。最近，针对HB的全身性AAV5载体(AMT-061，现为etranocogene dezaparvovec)的临床开发已经对NAbs在限制疗效中的作用提出了质疑。在最初的I/IIa阶段研究中，AAV5 NAbs阳性的参与者被排除在外。然而，用更灵敏的基于荧光素酶的NAb法进行的回顾性分析显示，10名受者中有3名在载体注射前可检测到AAV5 NAb (范围1：21-1：340)，而转基因表达没有明显差异。在NAb滴度高达1：1000的非人灵长类动物中进行的临床前研究同样没有显示转基因表达减少。因此，在随后的IIb和III期研究中，NAb滴度不是排除标准。公布的IIb期数据显示，3名基于荧光素酶的NAb滴度在1：20至1：50之间的接受者的FIX活性水平为30-60%。在第三阶段研究中，54名受试者报告了类似的FIX活性水平；然而，NAb滴度最高的受试者(>1：3,000)没有反应。这些结果表明，区分可治疗和难治的NAb滴度的阈值取决于NAb检测的特性、给药的载体和载体剂量，而不是证明先前存在的NAb与全身AAV疗效无关。事实上，AMT-061的载体剂量[每公斤2×1013个载体基因组(Vg/kg)]是以NAb滴度>1：5作为排除标准(例如，5×1011 Vg/kg)的AAV载体研究的40倍；这与动物研究表明的在载体剂量和阻止转基因表达所需的阈值NAb滴度之间非线性关系是一致的。AAV载体用于血友病的监管批准可能包括基于相关关键研究的纳入标准的抗AAV抗体截止值。由于先前存在的抗AAV抗体目前极有可能阻止载体重新运用，并限制符合AAV基因治疗条件的患者数量，因此以开发消除或避免先前存在的抗体以及防止在载体管理后形成的方法开发工作正在进行。到目前为止，还没有动物数据表明有能力克服系统给予AAV载体后观察到的NAb滴度的大小(即>1：1,000)。此外，到目前为止，还没有成功的系统AAV给药。鉴于血友病AAV的临床发展现状和短期内有显著改善活性的潜力，目前缺乏有效的载体再给药策略是临床医生和血友病患者在决定基因治疗产品时最重要的考虑因素之一。患者应该得到咨询，以便他们充分意识到目前的临床发展状态可能只允许一次终生系统性AAV载体注射；这对于防止一种载体最终逊于另一种载体时的“买方悔恨”非常重要，并强调在注射之前全面了解每种载体的所有可用信息的重要性，以确保做出明智的决定。03AAV治疗的短期安全性考虑到目前为止，在血友病患者中评估的300倍范围的系统使用AAV载体剂量(2×1011- 6×1013Vg/kg)没有重大的安全性问题，尽管有描述的无症状肝毒性和免疫反应。然而，研究比血友病患者使用的载体剂量更高的载体剂量的AAV基因治疗试验最近揭示了载体剂量>1×1014 VG/kg时观察到主要安全问题，并建议系统注射AAV载体的剂量限制毒性(在补充表1中综述)。虽然剂量限制毒性在药物开发中并不是一个新的概念，但现在有证据表明，这一常规概念也适用于全身AAV载体。3.1AAV新出现的短期毒性反应在其他疾病案例中观察到的AAV毒性与血友病基因治疗的直接相关性尚不明确。至少，这些新出现的观察结果提供了使用最低治疗载体剂量的理由，并支持治疗医生将AAV理解为治疗类别的必要性(补充表1)。例如，在评估系统AAV载体剂量>1.1×1014Vg/kg的一些神经肌肉试验中，观察到载体后2周内出现血栓性微血管病(TMA)，并有补体激活的证据，这与非典型溶血性尿毒症综合征相一致。虽然很少有文献发表，但已报道的数据概述了末端器官TMA的毒性，包括恶性高血压、需要血液透析的肾功能衰竭以及对eculizumab的反应性。然而，这种治疗并不是普遍有效的，结果包括至少一名患者与TMA并发症有关的死亡率。除了TMA，最近在对256个非人类灵长类动物的荟萃分析中确定了使用AAV载体后背根神经节(DRG)短期和长期毒性的可能性，这些非人类灵长类动物接受了33种不同的载体，具有不同的血清型、表达盒和给药途径(鞘内、脑池内和全身)。一些动物表现出轻微的DRG毒性的组织学证据，而只有两只动物有临床症状和严重的组织学发现。这一主要组织学发现的病因尚不清楚，但推测与转导的DRG细胞中未折叠的蛋白质反应有关。到目前为止，这种毒性的临床确认仅限于接受鞘内注射AAV载体治疗肌萎缩侧索硬化症的单一试验参与者；使用糖皮质激素可以减轻症状，但在发表时并未得到改善。目前尚不清楚DRG的毒性是否依赖于AAV衣壳、剂量、盒式磁带或给药途径，而不是可能的AAV载体平台毒性。3.2AAV的肝毒性和免疫学反应所有AAV血清型都能有效地向肝脏输送，而不考虑靶细胞。因此，肝毒性是AAV系统递送的主要安全考虑因素。所有血友病的AAV基因治疗试验都显示了无症状的肝细胞毒性，尽管频率和疗程取决于所使用的载体和剂量。肝细胞损伤的特点是转氨酶升高，其中丙氨酸氨基转移酶升高超过天冬氨酸氨基转移酶升高，而胆红素或γ-谷氨酰转移酶无相关升高。在大多数但不是所有情况下，伴随着因子活性的下降，可能对免疫调节有反应，也可能没有反应。给药后，目前正处于HA关键试验的单个AAV载体导致病因不明的数月转氨酶升高，与因子活性下降或免疫调节反应性证据无关。大多数参与者(n=115/134)在没有疗效证据或确定治疗病理的情况下接受了转氨酶升高的免疫调节。然而，在血友病试验中观察到的大多数转氨酶升高发生在对AAV衣壳的细胞毒性免疫反应的背景下。这种AAV“衣壳免疫反应”被认为是由于AAV衣壳特异性细胞毒性CD8+T细胞识别转导的肝细胞的主要组织相容性复合体I分子上的AAV衣壳多肽和由此产生的清除；如果有足够多的转导的肝细胞作为靶点，理论上这会造成一个安全问题。然而，到目前为止，AAV衣壳细胞免疫反应在很大程度上是血友病基因治疗的疗效考虑因素，在多个试验中解释了部分或全部转基因表达的丧失。衣壳免疫反应的特征是转氨酶升高，因子活性下降，在干扰素-γ抗衣壳蛋白酶联免疫吸收斑点(ELISpot)试验中，经常(但并非总是)外周血单个核细胞与AAV衣壳多肽发生反应。值得注意的是，ELISpot分析在临床试验中具有可变的预测价值，而且由于技术密集型，不太可能在获得许可后可翻译。尽管如此，即使是转氨酶的轻度升高和因子水平的下降也被证明对支持衣壳免疫反应相当敏感。衣壳免疫反应通常在接种AAV载体后12周内观察到。一旦有证据表明存在衣壳免疫反应，就必须进行免疫调节，以维持转基因表达。免疫调节采取了各种策略，其中糖皮质激素调节占主导地位。重要的是，免疫调节并不是普遍成功的，可能同时受到与载体相关和与受体相关的因素的影响。到目前为止，合理设计的免疫调节方案一直难以捉摸。最后，免疫调节的持续时间是高度可变的，从几周到>一年不等，由此产生对安全的关注。为了更好地评估免疫抑制的风险/益处，必须了解正在治疗的是什么，并确认干预是必要的和有效的。虽然在血友病的AAV基因治疗后还没有观察到肝功能衰竭，但针对另外两种遗传病的AAV载体已经观察到。具体地说，onasemnogene ababparvovec(Zolgensma®)以1.1×1014 Vg/kg的剂量被批准用于肌萎缩侧索硬化症(SMA)，但盒装显示肝毒性安全警示。取得许可后，两名儿童在输液后6-8周出现急性肝功能衰竭，对糖皮质激素干预有反应。虽然确切的病因尚不清楚，但AAV衣壳的细胞免疫反应与载体给药后的时间、CD8+T细胞浸润的肝活检标本和类固醇反应性相关。最后，与在血友病试验和Zolgensma中观察到的肝细胞毒性不同，一项关于X连锁肌管性肌病(XLMTM)的研究使用迄今在人类中使用的最高载体剂量进行AAV介导的基因转移，观察到四名试验参与者的肝胆毒性进展到肝功能衰竭和死亡(3.5×1014 Vg/kg组中17人中有3人；1.1×1014 Vg/kg组中7人有1人)。XLMTM的肝胆损伤类型和不明的自然病史，可能包括潜在的肝病，与衣壳免疫反应不一致。这些严重的肝毒性与血友病基因治疗的相关性尚不清楚，但它们的发生支持使用尽可能低的AAV载体剂量，并在开出AAV基因治疗处方之前充分了解潜在的AAV毒性。04AAV治疗的长期安全性考虑假设全身性AAV载体给药的主要长期安全性问题仍然是肝脏和靶器官毒性以及遗传毒性的风险。虽然AAV主要是非整合的，但环境AAV暴露或媒介注射后动物和人类的测序数据表明，低频率的AAV整合事件具有活跃转录位点的倾向。AAV载体对新生小鼠的系统注射表明，Rian基因(与人类没有直接同源基因)上的AAV整合导致克隆性和近乎完全的肝细胞癌(HCC)外显性。随后的一项研究确定，HCC的风险与载体剂量和细胞分裂程度有关，使用肝细胞特异性启动子可以消除肝癌风险，但使用非肝细胞特异性启动子可以增强肝癌风险。系统AAV载体给药后AAV整合和克隆的证据最近也在一个大型动物HA模型中得到证实。然而，重要的是，同样的动物被跟踪了10年，没有肿瘤发生的证据；尽管如此，这项研究提供了第一个大型动物数据来强调AAV介导的整合的风险。血友病患者使用AAV后发生肝癌的理论风险难以理解，因为几乎所有45岁以上的严重血友病患者都有医源性获得的乙肝病毒和/或丙型肝炎病毒，导致相对于普通人群而言，肝细胞癌发病率升高。AAV在血友病和其他疾病组中的临床试验数据令人放心，尽管在组规模和纵向随访方面有限。在血友病基因治疗接受人群中，有一名长期感染丙型肝炎病毒的单一参与者在使用AAV载体1年后发展为肝细胞癌。最近对肿瘤组织的测序分析发现，预期的低频随机AAV整合没有克隆，并且存在其他在与丙型肝炎相关的肝癌中发现的突变，这表明AAV载体输注对患者的肝癌没有贡献。除此之外，在数百名血友病基因治疗试验参与者中还没有关于肝癌的报道，即使是在第一批接受系统使用AAV载体的参与者(乙肝患者)的15年随访数据中也是如此。综上所述，到目前为止，还没有临床证据直接支持AAV载体输注是肝癌发生的危险因素。然而，这种理论上的风险只会在载体给药后的几十年内发展起来。考虑到AAV载体注射后肿瘤的长期风险以及血友病人群中肝癌风险的增加的多重未知，作者的观点是，接受AAV基因治疗的血友病患者应该通过血清甲胎蛋白水平、肝功能检查和载体后数十年的肝脏超声来监测肝癌和长期的肝脏毒性。最终，成人血友病人群之外的组与注射AAV后在小鼠中发现的发生肝细胞癌的危险因素更接近。具体地说，婴儿中的风险因素-肝脏快速生长和由此产生的高细胞分裂率，在普遍存在的启动子的情况下给予高系统性AAV载体剂量(例如给患有SMA的婴儿服用Zolgensma)-更接近于在小鼠模型中确定的遗传毒性风险因素；因此，这些婴儿是需要仔细跟踪的重要组，以回答系统AAV载体注射后人类AAV基因毒性和肝癌的风险问题。05转基因衍生蛋白的短期和长期的安全考虑转基因衍生蛋白的主要安全性考虑包括(a)对自身抗原有或没有交叉反应的免疫反应和(b)血栓形成前的风险。考虑到迄今为止在HA和HB基因治疗试验中观察到的FVIII和FIX的异质表达，血栓形成前的风险是显著的。超生理上水平的FVIII和FIX活性是静脉血栓形成的独立危险因素。流行病学资料概述了超生理FVIII活性的静脉血栓形成风险[比值比(OR)]8.8-21.3]高于FIX(静脉血栓形成OR 1.8-4.0)，尽管两种情况都不理想。事实上，一名HB研究对象表达了超生理的FIX活性水平(200-520%)导致在动静脉瘘形成血栓，随后给予抗凝治疗。类似地，最近由辉瑞公司发起，因为一个受试者超生理上水平的FVIII表达与静脉血栓形成导致AAV基因治疗试验暂停在第三期。由于这些原因，血凝素或HB基因治疗的治疗窗口可能在正常因子水平的上限结束。除了生理上的表达外，理论上还可以通过一种增强的止血功能变异蛋白(如FIX-R338L)来增加血栓形成前的风险，该蛋白目前已应用于所有的HB基因治疗工作中。重要的是，FIX-R338L的调控方式与野生型FIX相同，这与临床前数据一致，表明血栓形成风险与FIX活性相关，独立于野生型与FIX-R338L的表达;综上所述，这些结果支持FIX-R338L不是固有的血栓原性的结论。此外，虽然对表达的转基因可能产生多种免疫反应，但迄今为止还没有试验参与者开发出针对转基因衍生蛋白的NAbs;值得注意的是，目前血友病基因治疗试验的入组标准严格排除了最有可能出现抑制剂的患者(例如，目前或既往有抑制剂病史或因子暴露< 50-150的患者)。然而，小型和大型动物数据表明，肝细胞表达转基因诱导转基因耐受;这已被证明适用于多种蛋白质，包括FVIII、FIX和FIX-R338L。此外，现有的临床前数据表明，肝脏定向基因转移可能诱导转基因产物免疫耐受。因此，在肝脏定向基因治疗后，对转基因蛋白的持续免疫反应是不可能的。事实上，基因治疗的未来扩展适应症可能包括先前存在FVIII抑制剂的HA患者的耐受性诱导。由国家心脏、肺和血液研究所主办的“FVIII抑制剂的科学现状”研讨会的一致建议明确支持追求FVIII耐受性诱导的HA基因治疗。然而，最近在杜氏肌营养不良症患者接受AAV肌肉定向基因治疗后，发现了针对转基因蛋白的抗体;这些抗体被猜测与自身抗原有交叉反应，这突出了AAV基因治疗单基因疾病的一些未知因素。06血友病基因治疗的现有疗效数据在持续转基因表达的临床试验中，大多数持续转基因表达的试验参与者表现出表型改善(图1);相对于目前的血友病治疗，基因治疗的潜在疗效是无可争议的。此外，尽管因子表达水平不同，但在短期内，年化出血率(ABR)的降低相对均匀。然而，个别载体，特别是HA载体，可能可以根据表达持久性和长期疗效来区分自己。虽然流行病学研究提供了避免过度治疗表达和由此产生的安全问题的有力理由，但精确的最低期望因子活性仍不清楚，可能因患者特征(如因子活性水平和关节健康)而异。根据现有的HA自然历史数据，可以建立最小期望因子活性的模型，这些数据表明，一期FVIII活性≥12%意味着ABR <1。此外，emicizumab预防使>50%的试验参与者的ABR <1，并且估计体内FVIII止血当量为10-30%;这些发现和血友病的自然历史数据普遍支持类似的靶向最小表达。事实上，到目前为止，这些近似结论得到了累积的基因治疗数据分析的支持，在这些数据中，通过一期试验，持续的FVIII活性> 10-20%可靠地允许大多数受体的ABR <1(图2)。然而，根据AAV载体的不同，观察到的转基因表达变化为10 - 100倍。因此，不可能针对个别患者的因子阈值需求。此外，在与人肝细胞嵌合的小鼠克隆群体中进行的研究表明，仅在转导效率方面就存在高达7倍的变异。这些数据与影响载体输注和稳态转基因表达之间每一步的多种生物变量的存在是一致的，并强调了在不久的将来，该领域可能不得不容忍患者间转基因表达的可变性。使我们明确定义靶向和可接受的转基因表达的治疗范围的能力复杂化的是，测定的转基因FIX或FVIII活性与体内止血功能的相关性的置信度。具体来说，转基因衍生的测量FVIII-SQ和FIX-R338L通过一期(OSA)或显色试验(CSA)有所不同。在人类和小鼠中，OSA对FVIII:C的测量值约为CSA的1.6倍，这一观察结果在重组FVIII-SQ蛋白20年的临床应用中未见。类似地,FIX- R338L OSA测定的FIX活性测量值高于CSA测定的FIX活性。然而，与转基因衍生的FVIII-SQ不同，重组FIX-R388L的相对测定差异保持不变，总体上与我们对FIX-R338L酶功能的理解一致。图1 (a)血友病A和(b)血友病B AAV基因治疗临床试验的参与者在注射AAV载体前后的年出血率(ABR)。数据提取如下：BMN270(valoctocogene roxaparvovec)代表平均ABR(n=134名参与者)。SPK-8011代表在AAV衣壳免疫应答外保持表达的参与者的平均ABR，并随访超过1年(n=15)。SB-525(giroctocogene fitelparvovec)代表仅接受载体治疗的参与者的平均ABR(n=4)；AAV-wt-fix(scAAV2/8-lp1-hFIXco)代表报告的ABR的中位数(n=10名参与者)。AMT-061(etranacogene dezaparvovec)代表所有出血事件(n=54名参与者)的平均ABR。SPK-9001(fidanacogene elaparvovec)代表平均ABR(n=10参与者)。图2 年化出血率(ABR)与第VIII因子(FVIII)活性的关系。(a)所有基因治疗受试者的ABR和FVIII活性：SPK-8011：0.5-2×1012 Vg/kg (黑色正方形)、AAV5-FVIII阶段I/II ：4-6×1013 Vg/kg (红圈)和AAV5-FVIII阶段III ：6×1013 Vg/kg (蓝色三角形)。绘制的FVIII活性水平通过一步法确定，或使用1.6的校正因子从显色分析结果转换。黑色垂直线代表正常FVIII水平的10%。蓝色阴影框表示具有ABR≤1的受试者。(b)基因治疗受试者的ABR≤1与其FVIII活性的关系的百分比，通过单态试验确定。来自基因治疗受试者的递增ABR数据被分成10组，然后绘制成分组中FVIII最大水平的函数。07转基因表达的持久性尽管在成功但可变的因子表达情况下，短期临床获益相对均匀，但在长期稳定表达方面，载体之间存在异质性(图3)。大型动物数据显示，在载体输注后8年内，FIX或FVIII的表达稳定或没有下降。迄今为止，现有的HB临床试验数据模拟了在大型动物数据中观察到的情况;发表数据长达3年，抽象数据长达8年，均表现出持久稳定的FIX表达。关于HA表达的持久性的数据是相互矛盾的。图3 AAV基因治疗多年后的因子VIII(FVIII)活性。数据摘自公开出版的出版物或摘要。分数代表中位数FVIII水平(除了SB-525，只有平均值可用)，误差条是四分位数之间的范围。数据来自分别接受3×1013、6×1013和0.5-2×1012Vg/kg 的SB-525、AAV5-FVIII和SPK-8011 AAV载体剂量的组。接受SPK-8011的两名参与者在载体注射后3个月内由于衣壳细胞免疫反应而失去了所有FVIII的表达，因此不包括在内。绘制的SPK-8011参与者数据代表第一年的n=15、第二年的n=11和第三年的n=5，反映了现有后续数据的持续时间。使用AAV5-FVIII结果的校正系数1.6，通过一步法测定FVIII活性或从显色分析结果转换。具体而言，在目前HA III期试验的载体中，从第一年到第二年，两种载体都显示出近一半的FVIII水平下降。在这些载体中，valoccogene roxaparvovec (AAV5-FVIII或BMN-270)在I/II期试验参与者(n = 7)的6年随访中显示FVIII水平持续下降。在更大的III期试验参与者队列(n = 17)中也观察到类似的结果，显示从1年到2年FVIII表达减少40%，并且FVIII活性持续下降，直到目前可获得的3年随访数据(图3)。有趣的是，在接受SB-525(现在是giroctocogene fitelparvovec)并随访2年的参与者(n = 4)的I/II期数据中，观察到valoccogene roxaparvovec的FVIII水平下降(图3);这种载体正在进行一项关键试验，该试验最近通过了监管部门的要求，但目前还没有招募。与valoctocogene roxaparvovec和giroctocogene fitelparvovec的观察结果相反，接受SPK-8011并在衣壳免疫反应外维持FVIII表达的参与者(n = 5)在载体后3年内表现出明显稳定的FVIII水平(图3)。虽然giroctocogene fitelparvovec (SB-525)和valoctocogene roxaparvovec (BMN27)的长期FVIII药代动力学看起来相似，但它们与SPK-8011的观察结果明显不同，这提供了原则上的证据，即目前HA aav介导的基因加入策略可以实现大约稳定的多年FVIII表达。在HA临床试验中观察到的表达持久性差异的病因尚不清楚。鉴于目前的策略目标是维持游离转基因，预计由于细胞分裂和损失，表达会有一定程度的下降，尽管是渐进的，正如目前HB的研究所证明的那样。图3所示的综合数据可能表明，高水平的转基因FVIII是不可持续的;然而，仔细检查使用valoctocogene roxaparvovec后个体受体FVIII水平并没有显示FVIII水平与FVIII下降之间的明确关系。这需要进一步的研究。目前在III期试验中观察到的两种HA载体中FVIII表达下降的假设机制包括(a)由于直接载体或FVIII毒性导致的转导细胞损失，(b)基因沉默，(c)对AAV衣壳或表达的转基因的未检测到的免疫反应，或(d)单个载体的特性阻止了稳定串联的游离载体表达盒式DNA的形成。先前在重组FVIII哺乳动物表达系统中观察到的这一现象以及在小鼠模型中肝脏导向的AAV介导的基因转移后FVIII的过度治疗表达支持了这一假说，即转导的肝细胞的损失是由于FVIII未折叠蛋白反应所致。然而，没有证据表明HA受试者的肝活检中有未折叠的蛋白质反应，尽管采样和/或采样时间的考虑限制了解释。用于不同AAV产品的制造平台如何导致转基因FVIII水平下降也是未知的。考虑到我们所知道的AAV载体输注后持续、高滴度、多血清型、交叉反应的AAV NAbs的发展，以及我们目前无法克服高滴度的AAV NAbs，FVIII水平的稳定性是决定临床试验申报或许可AAV产品选择的关键因素。潜在的受试者需要充分了解，他们只能接受一次AAV基因治疗，并且FVIII转基因表达的丧失必须被考虑到他们的风险/收益计算中。08未来方向对HA和HB的下一代基因治疗方法的综合考虑不在本综述的范围内。许多新方法正准备在当前进展的基础上再接再厉。其中包括使用FVIII变体来改善分泌或止血功能的新一代AAV载体，以及用于基因编辑的带有脂质纳米颗粒的AAV载体。虽然仍处于临床前开发阶段，但其中一些方法有望很快投入临床。此外，以肝脏为靶点的全身给药以及使用慢病毒载体的造血干细胞体外转导正在进行临床前或首例人类临床试验。目前的努力将整个儿童人群以及缺乏常规治疗机会的患者(占世界血友病人口的大多数)排除在外。这些是基因治疗可能对其影响最大的人群。结论在血友病和其他单基因疾病的基于AAV基因引入的治疗方面取得的进展证明，AAV基因治疗建立了一个新的治疗范式。了解AAV平台以及迄今可获得的个人载体信息的全面知识对于实现对研究载体或许可载体治疗的真正知情同意是必要的。血友病社区急切地等待着当前一代获得许可的HA和HB AAV载体，预计不久将在临床上使用。重要的是，尽管在目前的血友病基因治疗中反复获得概念验证的成功，但能够减少所有患者的出血所需的稳定、持久的FVIII或FIX表达是一个尚未实现的希望。这确定了血友病下一代基于基因的疗法的发展目标。END

引语：焕新迎未来，奋进新复兴。我们合力为中国血友病患者开启新的希望， 用行动坚定患者们抗击病魔的信心！我们汇聚在此，把这份爱和情怀传递给更多人，激发更多人对血友病患者的关注。 北京 2023年3月28日 /美通社/ -- 3月25日，主题为「焕新迎未来 奋进新复兴」2023WFH-HHC中国血友病交流大会在“天府之国”成都举办。这场涉及中国血友病患者防治和术后康复的患者大会，汇集了多位国内血友病顶级专家、行业学者及各地血友病组织及患者代表共话中国血友病领域前沿成果、共谋可持续发展的血友病诊疗生态路径。大会特别组织了全国血友病患者代表参与大会环节讨论，传递患者的真实诉求，共同呼吁各界关注关爱血友病患者，并向2022年中对血友病患者防治做出杰出贡献的医院、公司及组织进行颁奖。 大会围绕“血液专场”与“骨科专场”两大主题专场展开讨论。25日开幕仪式上，血友之家创始人、北京血友之家罕见病关爱中心理事长关涛先生；全国罕见病诊疗协作网办公室副主任、中国罕见病联盟执行理事长李林康先生；中国罕见病联盟血友病学组主任委员、中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）血栓与止血诊疗中心主任 杨仁池教授共同为大会致辞。 【血液专场】：焕新迎未来 -破局新生 中国血友之家会长、北京血友之家罕见病关爱中心理事长关涛先生为“血液专场”大会开幕致辞中特别提到：“无论您是患者、患者家属，还是企业合作伙伴、志愿者、医护工作者，我们都欢迎您帮助我们提升公众对遗传性出血性疾病的认知，让全国各地的患者都能得到所需要的治疗和护理。帮助血友病患者心理上重塑信念、信心，做好疾病家庭管理，让他们的生命也可以绽放耀眼光芒。多年来，血友之家一直在坚持不懈的为中国血友病患者得到更好的治疗及救助努力着，也积极联系着各方机构及企事业组织群策群力。携手共建中国血友病生态联盟，是需要社会各方共同的支持和努力。 全国罕见病诊疗协作网办公室副主任、中国罕见病联盟执行理事长李林康先生通过线上连线为大会开幕致辞中表示，国家对罕见病的关注与支持，通过政策普惠、服务优化，提升血友病的防治照护水平，目前A型血友病的诊疗水平和相关医保政策得到很大程度的改善，多数患者出血后造成的疼痛和危及生命的问题已基本得到解决，促进血友病患者皆可享有规范有效的治疗机会，努力改善和实现中国血友病患者“不残”未来的愿景。中国罕见病联盟和中国血友病协作组联合发起血友病中心建设，目的在于促进实现患者属地化管理的同时，保障患者诊疗服务同质化。截止2023年2月20日，已在全国建立57个血友病诊疗中心，通过检测标准的统一化，推动血友病诊断、治疗与康复等多项服务实现同质化管理，为血友病患者搭建规范、有效、可及的分级诊疗平台。 中国罕见病联盟血友病学组主任委员、中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）血栓与止血诊疗中心主任 杨仁池教授也在大会致辞中表示血友病诊疗的发展，离不开政府的支持，政府是血友病预防治疗的基石。并对未来血友病的诊治做出乐观的预想，认为在不远的将来血友病将不再是不治之症，每一位血友病患者都能过上正常的生活。 活动当天，来自武田制药、罗氏制药等爱心企业代表分别对未来提出了美好愿景：“2023年将进一步提高全国的血友病诊疗水平，提升血友病患者的生存质量，同时促进全国血友病诊疗体系逐渐成熟，造福更多的血友病患者。” 【血液专场亮点回顾】 焕新迎未来-破局新生：大会开幕后，全国顶级专家、学者、公益组织以及企业合作伙伴智聚前沿，就血友病中心建设、血友病基因治疗进展、预防治疗对血友病儿童的重要性、血友病儿童治疗的未来、血友之家APP与医生临床的结合、中国血友病B患者现状研究的发布、以血友病治疗新的方法等话题，共议中国友血友病诊疗未来与方向。 中国罕见病联盟血友病学组主任委员、中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）血栓与止血诊疗中心主任 杨仁池教授就“血友病中心建设”展开解说：详细展示了国内血友病诊治体系的发展和HTCCNC建立的发展历程、组织结构。中国血友病中心分为血友病治疗中心、血友病诊疗中心和血友病综合管理中心，为血友病患者提供五大方面综合关爱，提供日常治疗和疾病教育。在国家倡导血友病三级防治体系的建立的大背景下，血友病诊疗区域协作网将逐步完善。截止至2022年9月统计，血友病中心235家，登记例数44830例，目前，中国血友病中心数量仍然较少，且水平参差不齐，仍有较多中心院内未开展抑制物和VWF相关检验，这也是后续我们加强和努力的方向。中国血友病防治的远期目标是属地化管理，同质化诊疗，高水平、规范化、跨领域协作，建立符合中国国情的血友病中心。 中国血友病基因治疗未来可期，中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）血栓与止血诊疗中心 张磊教授详细介绍了基因治疗的发展史，基因治疗将是未来临床治疗重要方法。目前国际基因治疗领域进入快速发展阶段，已成为生命医学热点和重点研究领域，中国在基因治疗领域的基础和临床研究不断取得飞跃，已经能与国际上的一些血友病基因治疗水平相媲美，也得到了国际同行的认可。目前我国血友病基因治疗有几项产品已经通过了中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的获批进行临床试验。未来，随着多个临床试验在中国开展，血友病基因治疗产品在中国的获批指日可待。 首都医科大学附属北京儿童医院吴润晖教授通过线上连线方式向大家介绍了“预防治疗对血友病儿童的重要性”，在血友病治疗突飞猛进的“新时代”，预防治疗不再仅是为了防止出血。建议尽早、充足、长期的预防治疗。与延迟预防治疗相比，早期开始预防治疗可在整个儿童期持续预防关节损伤。早期预防治疗可降低在幼儿中发生率最高的颅内出血风险。预防治疗是目前普及于血友病患儿，特别是中度、重度患病群体当中的针对性治疗。主要目的是为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，也就是定期输注凝血因子制剂来达到维持凝血因子含量在一个相对安全的水平，进而预防或减少出血的次数。所以提倡血友病患者加强预防性治疗，可以很好的降低血友病致畸致残率，并预防严重的出血情况，提高患者的生活质量。 电子科技大学医学院附属妇女儿童医院•成都市妇女儿童中心医院 周敏教授详细讲解了血友病治疗的发展历程、儿童血友病的预防治疗、儿童血友病治疗的新选择。随着血友病治疗理念的变化，治疗需求也在不断升级。血友病治疗的最终目标是零出血、零关节损伤，可治愈。儿童血友病治疗的未来选择是预防治疗、非因子制剂、基因治疗，通过个体化预防治疗方案使血友病的管理从“治病救命”转换为“慢病管理模式”，使患儿可以和正常孩子一样跑闹、生活。 大会上，中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心 黄元楷教授进行了中国血友病B患者现状研究汇报，目前的研究现状是有一定数量关于血友病患者的研究，但较为缺乏专门针对血友病B患者的研究，多数研究将HA、HB合并分析并且以HA患者居多；研究患者样本数少，多为某一地区或某医院的的患者研究。研究内容主要从疾病表现、治疗现状、经济负担、生命质量四个方面展开。这项研究将展示患者临床特征，提升公众对血友病认知；通过探究治疗模式，明确未被满足的治疗需求以及存在的障碍，为患者治疗选择提供一定参考；通过探讨患者经济压力，为相关政策制定提供数据参考，指引社会组织机构为血友病B患者提供精准帮助；还将展示血友病对患者生命质量的影响，引发社会对HB患者群体的广泛关注，推动改善患者生活质量。 首都医科大学附属北京世纪坛医院 华宝来教授详细讲解了血友之家APP医生端的使用。由血友之家开发的这款APP是日常血友病管理的重要工具，对患者和临床医生都意义重大， 通过血友之家APP的大数据分析，可以很精准的将血友病患病类型、年龄分布、患病程度、抗体情况、患病致残、治疗与出血情况、药品消耗情况等数据，通过数字和图表的形式呈现出来。让临床医生能清晰了解当前血友病患者的细节情况，为医生确认临床治疗方案提供参考依据，对医生的临床工作进行辅助和支持，共同守护中国血友健康。 大咖聚首，共话中国血友病未来发展，现场，关涛先生作为患者代表与中国医学科学院血液病医院血栓与止血诊疗中心杨仁池教授、中国医学科学院北京协和医院血液科主任医师赵永强教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院王学锋教授、中国医学科学院血液病医院血栓与止血诊疗中心张磊教授、成都市妇女儿童中心医院周敏教授、罗氏制药中国医学与个体化医疗副总裁李滨博士及上海天泽云泰生物医药有限公司非临床及转化研究高级总监朱晰博士等国内多位学术专家及企业代表围绕“创新拥有未来，改变成就奇迹”进行多维度、多视角的现场交流。在过去几十年间，我国的血友病取得了长足的进步；未来，我们在血友病的医保政策、因子制剂的先进性等方面可能出现新的发展机遇。血友病的临床诊断与实验诊断的不同，理念已发生了根本性的转变。既往是按需治疗，现在采用重组人凝血因子可以进行预防治疗。讨论中多次提到，国内血友病的基因治疗也已纳入临床的研究范围，在不久的将来，将会出现以基因治疗为主的新型治疗方法，它与凝血因子输注具有显著差别，通过植入正常基因，可以从根本上解决体内凝血因子不足的问题，使患者的凝血因子等达到正常水平，从而实现疾病治愈。随着血友病患者的治疗方式的不断改变，血友病诊疗逐渐可以量体裁衣，实现个体化治疗。 会上，关涛先生代表中国的血友病患者在焕新新生力量颁奖仪式上向上海交通大学医学院附属瑞金医院、日健中外制药有限公司、上海罗氏制药有限公司、神州细胞工程有限公司、诺和诺德志愿者协会颁发相关奖项。感谢他们多年以来为血友病诊疗事业所做的努力。让中国血友病患者用得起有质量有疗效的药，让我们有更多的“底气”，去建立中国患者的复兴之路。鼓励更多的社会公众及团队一起用行动唤起生命的希望，用微笑传递温暖。 【骨科专场】：奋进新复兴 -涅槃重生 中国血友之家会长、北京血友之家罕见病关爱中心理事长关涛先生为“骨科专场”大会开幕致辞中特别提到：我们血友病患者，因凝血功能障碍，摔跤、滑倒、轻微擦伤，甚至走路时的不小心碰撞，都可能让我们血流不止。为了减少出血，他们从小就被要求不能进行剧烈的运动，且要处处小心。但是，随着年龄的增长，关节部位出血次数增加，膝关节和髋关节都出现了不同程度的关节疼痛、畸形，日常工作和生活也会受到严重影响。因此我们特地组织开展本次“骨科大会”，主要围绕血友病性骨关节病的发病机制、非手术治疗、围术期凝血因子替代治疗及抑制物的处理、人工关节置换术、关节融合术、假瘤的外科治疗及围手术期康复等方面进行探讨与分享，希望通过分享，希望让大家看到，现在血友病相关骨科手术的的医疗水平和优质、安全的医疗服务。同时在未来，也将不断探索和创新，在多学科联合会诊的基础上，进一步提升医疗服务水平和医学技术，为更多需要帮助的患者带来更多福音。 国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长、哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授在致辞中表示，此前由于医保覆盖率和药物的可及性问题，导致多数血友病患者都有一定程度的残疾。近十年来，我国高度重视罕见病诊疗及管理，如医保目录动态调整、地方罕见病用药保障机制新探索、公益慈善力量参与罕见病多层次保障等，加快探索破解罕见病防治难题的“中国模式”，呼吁国内实现血友病免费治疗，让每一位血友病患者都能获得同质化治疗。 四川大学华西医院裴福兴教授在“骨科专场”大会开幕致辞中特别强调：血友病患者最重要的就是生活的自理能力，一定需要掌握，并表示关节的出血并不是最关键的，而是肌肉的出血，因为肌肉的出血是随时都在发生，患者出现肌肉出血会导致肌肉纤维化，是影响血友病患者日常工作生活最重要的原因。目前在关节置换已经基本成为常规手术，减少手术的创伤应激、降低手术的并发症，使患者获得加速康复进程的效果，同时又减少医疗费用。骨科医师和骨科患者、护士、麻醉师、康复师及营养师，所有医护工作者和患者家属需共同努力及深入研究，解决好影响血友病骨科康复的难点、关键点问题，才能使血友病骨科康复正规有序的发展，从而达到加速患者快速康复的目标。加速患者快速康复已经在全球开展二十余年，在国内已经发展十五年，近些年国家卫健委3次发文指导骨科快速康复试点工作，在全国453家医院实施，减少了大多数的并发症，治疗效果显著提升，希望加速康复外科未来能为血友病患者带来更多益处”。 【骨科专场亮点回顾】 奋进新复兴-涅槃重生：血友病患者如果缺乏凝血因子预防治疗，易过早出现关节损害，导致关节疼痛、畸形、活动受限，即医学上说的关节炎。医学在发展，手术技术在进步，在充足的凝血因子替代治疗保护下，联合医院血液科、骨科、手术室、麻醉科等多科室精准地进行术前规划，制定严谨、全面、细致的手术方案及围手术期严密的出凝血监控，对“玻璃人”动刀是安全的。术后，在个体化康复方案指导下，让血友们实现“脚踏实地走路的感觉”不再是梦。 四川大学华西医院 黄强教授 围手术期规范化管理是手术成功的关键，规范的围手术期管理可为手术患者创造良好的心理和身体准备，使患者顺利通过手术，并在术后尽早康复，减少或避免术后并发症。骨科手术患者疼痛评分高，多为中重度疼痛，且在术前、术中和术后均可发生。这就要求将规范化的围手术期疼痛管理贯穿于整个治疗过程，解决患者对疼痛的疑虑，减轻疼痛对患者造成的伤害，以达到最佳医疗效果。所以术前评估尤为重要，分为心理评估与处理；营养评估与处理；肌力、关节活动度评估与康复；心肺功能评估；潜在感染灶评估；凝血因子水平与抑制物水平监测；同期双关节置换术的评估。认真执行国内相关指南、标准和专家共识，合理化多模式镇痛，规范化抗凝、抗感染治疗；、手术操作精准、创伤最小和效果最佳。骨科医师更完美的手术可以大大减轻患者痛苦，取得更佳的综合效益。 深圳市第三人民医院 姜文学教授 通过具体病例，详细讲解了血友病肘关节置换术、血友病全肘关节置换术、血友病踝关节置换等方面内容，血友病患者的关节置换相比普通人的关节置换，其难度明显增加。对血友病患者来说，很多患者在术前合并关节的功能障碍（如无法伸直或弯曲），活动度非常小，其主要原因在于关节破坏和关节周围的肌肉挛缩。针对这部分患者，术中操作和术后改善都非常困难，根据目前手术治疗效果指出血友病肘关节置换近期疗效满意，远期疗效有待进一步观察；手术难度较大，尤其肘前部软组织松解和肱三头肌肌腱固定及骨结构的处理等，手术技术非常关键，特别强调了规范的术后康复才能获得满意的活动度。手术时机把握很重要，早做肯定比晚做好！成功及时的手术治疗，可以使患者生活方式完全改变。 浙江中医药大学附属第一医院 童培建教授 《血友病性骨关节病髋膝关节置换围手术期管理指南》发布，进一步规范了血友病性骨关节病髋膝关节置换围手术期的管理，为相关临床工作提供了参考。血友病性骨关节病（ HA ）是血友病最常见的并发症之一。终末期血友病性骨关节病患者在合理的凝血因子替代治疗下，可以相对安全地接受髋膝关节置换手术。围手术期凝血因子替代剂量、持续时间、手术适应证的掌握，手术规划，围术期功能训练与康复等直接影响手术的安全性与临床效果。血友病性骨关节病髋膝关节置换术应进行规范的围手术期管理：术前应对患者进行全面评估，做好凝血因子和抑制物管理及手术规划；术中做好止血及镇痛管理；术后进行贫血、出血、血栓及感染的预防及康复训练；出院后随访并继续凝血因子管理，同时进行康复训练。 深圳市第二人民医院 蔡力生教授 FⅧ药物代谢动力学（FⅧ PK）是研究外源性FⅧ的活性在人体中变化规律的一门学科。FⅧ PK的用途是指导预防性治疗、按需治疗、围手术期FⅧ的使用、评估诱导免疫耐受的疗效、指导日常运动的强度。PK指导血友病A围手术期FⅧ的应用具有三方面优势：合理用药，避免患者出血过多，同时减少副作用；可选择性价比最佳的方案，节约医疗资源；操作简便，适用于各级血友病中心。过去，无论是按需治疗，还是预防治疗，都是基于患者体重给予固定剂量的治疗。近年来，国内外学者发现，血友病A患者对FⅧ产品的PK特点不同，需制定更合适的个体化治疗方案，让患者获益。未来，相信有更多的患者有机会享有个体化治疗，在满足治疗需求同时，节省医疗经费，减轻疾病负担。 华北理工大学附属医院 闫振宇教授 随着血友病治疗的改善，患者预期寿命增加，老龄化为血友病患者管理带来更多挑战，老年血友患者同样面临与普通人群相同的年龄相关合并症。目前我国缺乏老年血友病患者数据，针对老龄化血友病人群的研究和登记将具有很高的价值，可以支持关于患者临床负担的证据基础，并制定理想的管理策略。血友病管理的进步使患者预期寿命接近普通人群。但随之而来是与年龄相关的合并症。这种与衰老相关的临床合并症可能需要复杂的治疗途径和跨专业协调。老年血友病患者合并症的管理，离不开由血液科、外科、护理科、老年医生等组成的多学科团队的指导，由于老年血友病患者的特殊疾病属性及年龄特征，在管理合并症时，需综合考量患者当前的凝血因子水平及相关合并症的风险程度，选择合适的治疗方案及管理措施，并判断是否需要在适当的时刻进行抗凝或抗栓治疗。老年血友病患者常见的合并症主要包括心血管疾病、关节病及骨病、肝病、肾病、糖尿病、癌症等，无论何种合并症的管理，均需多学科团队进行协调、指导，且需在充足的凝血因子水平下，接受相应治疗。 北京协和医院 陈丽霞教授 我国血友病患者关节畸形、残疾发生率非常高，且畸形度和残疾度也非常严重，究其原因主要是诊断和治疗的延误、预防措施的低利用率、传统上不提倡参加任何体育运动、血友病康复理念普及率低等，加强全面功能评估、精准康复治疗、有效日常管理是改善血友病病情发展的有效手段，其中，血友病患者的康复教育与管理至关重要，应反复强调并贯穿患者的日常生活中。基于全面系统的评估结果，制订有效康复治疗手段。血友病患者及家属还需掌握一些基本的知识和技能，包括简单的治疗性锻炼，如肌力训练、牵伸训练、关节松动术等。围手术期康复治疗要由经验丰富的康复团队（康复医师、PT、OT）术前介入，必要时应进行预康复。研究表明，凝血因子预防治疗以及合理的锻炼均能有效预防或延缓HA 的发生，建议每一位血友病患者均到血友病诊疗中心接受系统评估，进行由血友病多学科团队所推荐的、合理的药物和运动治疗。 河南科技大学第一附属医院 姚国良教授 血友病性假瘤,又称血友病性血囊肿,它是一种罕见的血友病并发症,发病率约为1%至2%。其实质是关节外骨或软组织反复出血,导致腔隙内出血,血肿持续扩大,引起邻近骨与肌组织受压破坏。医生需根据血友病性假瘤患者的临床表现、凝血功能及凝血因子活性检验、影像学和病理学表现明确诊断。血友病性假瘤的治疗取决于假瘤的位置、大小、生长速度以及对周围组织的影响等,还涉及患者的全身情况、手术费用及术后的预期理想等问题。因此每个病例在决定治疗前都需要具体分析，可选的治疗有因子替代和监控、抽吸和手术切除等。 四川大学华西医院 廖刃教授 精确到位的麻醉手术计划，结合手术区域创面渗血、出血等情况进行综合判断分析患者体内凝血功能状态，随时进行Ⅷ因子、凝血酶原复合物或血浆的补充，并制订大出血、过敏性休克等各种问题的预案将有助于更好的实现手术安全及成功率。血友病患者86%存在疼痛，膝关节疼痛最常见。3个月内的急性疼痛，如关节出血、手术后疼痛，常为关节或肌肉急性出血及创伤的征象。持续3个月以上的慢性疼痛及头痛、胃痛、腹痛等。对于疼痛的管理，避免应用干扰凝血的镇痛药物，如乙酰水杨酸（阿司匹林），防止急性疼痛转为慢性疼痛。因疼痛导致焦虑、失眠、社会功能损害、药物滥用等。要及时进行心理教育、冥想、认知行为疗法等干预方式，同时康复锻炼、经皮神经电刺激、热疗、超声波治疗、按摩等，也是比较有效的物理治疗方式。 郑州大学第二附属医院 崔永刚教授 围手术期是围绕手术的一个全过程，从病人决定接受手术治疗开始直至基本康复 。包含手术前、手术中及手术后的一段时间，具体是指从确定手术治疗时起，直到与这次手术有关的治疗基本结束为止，时间约在术前5-7天至术后7-12天。术前通过实验室检查，包括血常规、凝血因子分析、循环抗体检测等，血液科医生制定出详尽的凝血因子补充方案，并根据术后和关节功能锻炼时出现的关节内出血调整凝血因子的补充量。早期的康复治疗应在术后24小时或拔除引流管后开始。康复训练开始前对患者再次进行功能评定内容包括神经功能、伤口、关节肿胀、疼痛、肌力、关节活动范围、转移能力、步态、ADL等。基于上述功能评估结果，康复团队应制定详细精准的训练步骤和计划，以确保术手患者最大获益。 现场，关涛先生作为患者代表与四川大学华西医院裴福兴教授、浙江中医药大学附属第一医院童培建教授、深圳市第三人民医院姜文学教授、成都市第三人民医院陈蓉教授、成都大学附属医院绕进教授等国内多位学术专家就“血友病手术术前、术中、术后的准备及突发情况处理”进行了多维度沙龙交流。台上嘉宾就现场观众提出的血友病患者如何增加骨质的问题、血友病患儿3-4岁中双踝关节积液应维持在什么水平，且是否需要康复治疗，针对血友病代表询问是否需要做关节置换手术以及需要做什么准备等问题进行回答。血友病患者的凝血功能存在异常，平常的牙龈出血就可能造成血流不止，甚至危及生命；重症患者即使没有外伤，也可能在关节、肌肉、消化道等部位发生“自发性”出血。为血友病患者做手术风险极高，极易出血不止、大出血而危及生命安全，所以为血友病患者进行外科手术，向来是“医学禁区”。 由于不同血友病患者严重程度相差甚远，需要在血液科专科医生的指导下进行替代治疗。特别在手术之前，需要外科医师和血液科专科医师联合为血友病患者提供个体化治疗方案，为患者的手术顺利进行保驾护航。 本次大会还特别推出主题为“圆梦新时代”的医患康复访谈，特邀漳州市医院朝阳分院黄智铭教授与患者代表林坤鹏先生一同登台，通过面对面交流进一步增强了医患之间对血友病预防治疗和按需治疗重要性的认知，对患者规范治疗的开展起到了积极的作用，使血友病患者及其家庭成员能够掌握更多的血友病护理知识。此次医患交流会旨在助力血友病患者及家庭成员全面了解认知血友病及树立正确的治疗理念并获取最前沿的医疗信息，少走弯路，帮助广大患者重拾信心与希望。 在大会即将结束之际，中国血友之家会长、北京血友之家罕见病关爱中心理事长关涛先生为大会总结，关涛先生表示：“我们本次大会汇集了最新的血友病治疗信息、最专业的医护团队、最真实的患者心声。我们希望每一位血友病患者以及家属都能牢记，血友病并非不治之症，在可预见的将来，我坚信血友病也能像普通疾病一样被对待，每一位血友病患儿都能实现自由奔跑，像健康孩子一样拥有美好的生活，我觉得这一天离我们越来越近了。” 媒体联系： Cici Cong cici@greatseacn.com