Visilizumab

近些年，随着生物制药的大热，细胞免疫疗法成为最璀璨的一颗新星。其中，以PD-1/PD-L1为代表的免疫抑制剂早已进入红海争夺；CAR-T疗法因血液瘤名声大噪，但离解决实体瘤“魔咒”还有一段距离。而同属于免疫疗法的TCR-T疗法，因其在实体瘤治疗方面显现出的巨大潜力和初步商业价值，而被行业寄予厚望。来源：可瑞生物TCR-T即T细胞受体（TCR）基因工程改造的T细胞，该疗法中改造后的T细胞对肿瘤特异性抗原具有高亲和性识别能力，能够发挥较强的抗肿瘤免疫效应。近年来，肿瘤发病率和死亡率持续增高，在所有肿瘤中，实体瘤占比约90%，因此，相比于CAR-T疗法，在实体瘤领域表现亮眼的TCR-T疗法，其未来市场相对宽敞，前景广阔。根据头豹研究院的中国TCR-T疗法的潜在需求预测，2021至2025年中国TCR-T疗法行业市场规模将从387亿元增长至1041.4亿元，年复合增长率达到28.1%。并且，值得注意的是，TCR-T赛道目前仍是一片蓝海，亟待挖掘。中国TCR-T疗法行业市场规模预测（来源：头豹研究院）随着研究的不断深入和技术的不断发展，去年（2022年），TCR疗法领域迎来了重大突破：1月，FDA批准了首款TCR产品上市，这极大刺激了全球TCR的研发热情，无论是TCR蛋白药还是TCR细胞药都迎来了新一轮的发展热潮。之后，在不到一年的时间（同年12月），Adaptimmune Therapeutics 向美国FDA启动关于TCR-T细胞疗法Afami-cel的滚动上市申请，用于治疗晚期滑膜肉瘤。据悉，Afami-cel预计将于今年（2023年）年中完成上市申请，如果成功，Afami-cel将成为首款针对实体瘤的TCR-T细胞疗法。相继传来的喜讯，为TCR疗法赛道注入了全新的活力，在吸引来更多资本目光的同时，也极大地激励了专注于TCR疗法的研究人员。如今。国内外已有多家公司布局TCR-T疗法，以期将这一前沿疗法带给更多有需求的患者。其中，2016年3月成立于北京的可瑞生物作为致力于开发基于T细胞受体（TCR）的创新药公司，是国内少有的同时布局TCR-T细胞药物和TCR蛋白药物两大技术平台的公司。近日，《佰家言》有幸接触北京可瑞生物科技有限公司创始人&董事长&首席执行官（CEO） 谢兴旺博士，与我们分享创业初衷、TCR药物的研发思路以及TCR药物的未来前景。采访刚开始，佰家言记者向谢博士问到，当初为何选择专注于TCR-T细胞疗法而不是风头正盛的CAR-T细胞疗法时，谢博士笑着说道，“当初成立公司的时候，我们之所以选择TCR-T细胞疗法，一方面是基于2015年发表的TCR-T治疗滑膜肉瘤、黑色素瘤的里程碑式研究，展示出了TCR-T巨大的临床应用价值；另一方面是相比拥挤的CAR-T赛道，TCR-T赛道走的人并不多，可进行差异化发展。”据悉，目前可瑞生物正在开发多款具有“first-in-class”潜力的TCR疗法，希望用于治疗肿瘤、慢性感染等疾病。成立以来，可瑞生物已完成近亿元Pre-A轮融资和亿元级Pre-A+轮融资，投资方包括阳光融汇、馨瑞医疗、隆门资本、辰德资本、陕投成长、阳光融汇、昌发展、安龙基金等等。- 01 -自研SMART-TCR®亲和力优化平台，实现短期内开发多个TCR治疗产品当下，谈起细胞免疫治疗，CAR-T疗法始终是绕不开的话题。CAR-T疗法在血液瘤中突出的疗效，让人们对同期的TCR-T疗法寄予厚望。但是，相较于相对成熟的CAR-T技术，TCR-T技术门槛很高。其中，TCR的筛选是非常大的困难点，筛选适中亲和力的TCR宛如大海捞针。这也是为什么尽管TCR-T和CAR-T有很高的相似度，但却很少有企业涉足的原因之一。据谢博士介绍，针对这一痛点，可瑞生物通过技术革新，依靠自身建立了体系化的TCR研发平台，解决了TCR克隆和优化中的一系列技术难点。TCR创新药研发技术平台（来源：可瑞生物）“首先，我们基于单细胞分选，通过高效单细胞TCR克隆技术进行天然TCR序列的发现，缩短TCR克隆时间以及降低成本，从而高效率地进行通量化TCR创新药开发。其次，我们还开发了基于T细胞报告系统的高通量展示和评价系统，该系统同时整合了多个报告基因，可高灵敏地示踪TCR亲和力及特异性，并且在评价过程中，还支持富集较高评价的TCR。”“然后，对于克隆到的很多抗原靶点的天然TCR序列，我们需要对其做一个工程改良，以获取适中亲和力的治疗性TCR。“传统的TCR亲和力优化需要经历繁琐的突变文库构建、噬菌体展示和亲和层析等环节，而且还并不能保证得到最优的治疗性TCR。另外，在效率方面，数十个研究人员，可能需要花费数年时间才能完成一个TCR亲和力优化的全部技术流程，效率极低。针对上述瓶颈，可瑞生物开发出了SMART-TCR®亲和力优化平台，极大地简化并改进了现有的TCR优化方案。基于该革命性的TCR亲和力优化技术，大幅提升了TCR亲和力优化的成功率和效率。以前需数十人的团队花费数年做的TCR亲和力优化项目，现在仅需少数人就可在短时间内完成，以达到短期内迅速开发多个TCR治疗产品的目的。SMART-TCR®亲和力优化平台（来源：可瑞生物）据悉，SMART-TCR®亲和力优化平台的研发灵感来源于人体T细胞发育的生理环节。T细胞在胸腺里面发育成熟会经历三个阶段：通过重排产生多样性；通过阳性选择去获得对抗原的识别能力；再通过阴性选择把对自身抗原有反应性的非特性的TCR排除掉。而SMART-TCR®亲和力优化平台基本上也是基于上述三个阶段原理研发：制备TCR的多样性库；通过阳性选择获得高亲和力的TCR；通过阴性选择排除非特异性的TCR。从最终效果上来看，SMART-TCR®系统具备两个典型特点：第一，整个系统的效率很高。该系统是一个流程化的闭环系统，可以连续进行多轮次的亲和力进化，逐步提高TCR亲和力，并且整个系统运行的时候，需投入的人力较少；第二，该系统整合了非特异性排除的模块，使得利用该系统筛选出的TCR既提高了亲和力，同时又不会对人正常抗原发生非特异反应。“这两个特点使得我们在完成TCR亲和力优化工作时，整个工作效率有非常显著的提升。”- 02 -TCR-T细胞药+TCR蛋白药“双开花”，打造特色差异化竞争优势基于SMART-TCR技术，可瑞生物正在迅速开发多个针对实体瘤的TCR治疗产品。“在早期阶段，我们公司的技术平台主要集中在TCR的发现和优化方面，这恰好能够同时支持TCR-T细胞药和TCR蛋白药所需TCR的发现和优化。目前，我们的差异化创新主要体现在TCR蛋白药，因为TCR蛋白药的开发需要非常强的TCR亲和力优化能力，技术门槛要求非常高，这限制了大部分公司进入TCR蛋白药领域。”据谢博士介绍，在TCR蛋白药的生产中，可瑞生物还创造性地采用了AI辅助技术设计TCR蛋白药结构，这能够获得亲和力更高的蛋白药物。目前，可瑞生物正在开发的多个TCR-T细胞药和TCR蛋白药，包括靶向HPV16 E7、KRAS G12突变的TCR-T细胞疗法和靶向KRAS G12突变的TCR蛋白药。在TCR-T细胞疗法方面，可瑞生物已有两个研究者发起的临床试验（IIT），并取得了一些初步的人体试验数据。2023年预计会取得首个TCR-T细胞疗法IND许可，并启动首个注册性临床试验。在TCR蛋白药方面，2023年，可瑞生物预计会有1-2个候选分子完成临床前候选化合物（PCC）筛选，至少有一个产品能够进入到IND-enabling研究阶段，预计2024年能够递交首个TCR蛋白药的IND申请。可瑞生物在研管线（来源：可瑞生物）另外，对于同时布局TCR-T细胞药和TCR蛋白药，是否会产生冲突？谢博士表示，“目前来说，一种形式的产品不能够完全的覆盖或者是替代另外一种产品，即针对相同靶点、同一适应症，TCR-T细胞药和TCR蛋白药各有优势。”TCR细胞药优势（来源：可瑞生物）TCR蛋白药优势（来源：可瑞生物）- 03 -布局通用型TCR-T细胞药，“三步走”战略构筑坚实护城河“双平台，三种细分的产品形式”，概括了可瑞生物的整体战略规划。“早期阶段，我们主要的发力点是自体TCR-T疗法，因为它目前的CMC开发和临床开发都比较成熟，容易进行产品研发和商业化；之后进入中长期的会是TCR蛋白药，因为它的成本以及可及性较好，应用场景广阔；未来我们将积极布局基于iPSC等技术开发的通用型TCR-T疗法。因为通用型细胞药物，随着未来技术的发展，它或能组合一些增强功能的元件，以起到‘降本增效’的效果。除此之外，它还可以发展出一些新的概念，例如装载一些调控免疫微环境的分子等。通用型细胞药拥有着非常大的价值潜力。”可瑞生物自体TCR-T产品体系（来源：可瑞生物）可瑞生物通用TCR-T产品体系（来源：可瑞生物）“未来，我们还会考虑γδ TCR-T细胞疗法的开发。”γδ T细胞作为身体的第一道防线之一，约占人类外周血淋巴细胞的1％-10％，虽数量较少，但可发挥免疫监视作用，靶向和破坏癌细胞和感染细胞。与αβ T细胞不同，一旦γδ T细胞识别出生理自身的改变，它们就能非常快速地响应而不需要通过抗原呈递细胞引发或淋巴系统中的克隆扩增，然后立即杀死转化或感染的细胞，吸引常规的适应性免疫系统或自身呈递抗原，以便开始完全发展的全身免疫应答。通过感应癌细胞特异性表达的应激信号，γδ TCR可以将癌细胞与健康细胞区分开。因此，γδ TCR-T细胞疗法有着巨大的临床应用潜力。“另外，我觉得未来TCR还有一些其他可以探索的方向，比如偶联毒素。目前基于TCR的毒素偶联药物还未有相关产品出现，我们也在积极寻找相关的合作伙伴来进行该项目的探索，希望能够进一步拓展TCR疗法的边界。”谢博士接着说道。“除此之外，无论是TCR-T，还是CAR-T，当前更多的是单克隆。未来，我认为多克隆会是一个趋势，通过靶向多个抗原来进一步增强治疗效果，降低逃逸风险。还有就是，TCR细胞药或者是其他的细胞治疗产品，可以尝试去跟其他的一些生物药进行联用，比如TCR-T与PD-1的联用，我想它会有一个很好的获益。据我所知，目前这种联用已经有一些公司的产品管线在做这样的尝试了。”| 后记最后，谢博士说道，在目前创新药投融资受到金融形势的影响下，大多数创新药企可能都希望能够通过一些BD合作，在降低企业研发成本的同时，能够整合行业资源，来更好地推进公司的产品开发，提高抗风险的能力。“我们从去年开始，就在BD合作方面做了一些布局，今年则会重点发力。首先，我们内部已经建立了支持BD交易的相关数据库，对整个行业潜在的合作对象进行了梳理。然后，在过去的一个阶段，我们已经与一些潜在的合作方进行过接触，目前，也有一些相关的项目正在密切推进中。另外，我们希望全球有实力的玩家都能够跟我们一起来推进TCR药物相关产品的开发，共同赋能整个生物医药行业。”· END ·由佰傲谷BioValley、金斯瑞蓬勃生物、可瑞生物共同举办的2023第四届QbD生物药质量科学大会将于5月12-13日在北京隆重召开！本次大会以“竞药品质量疗效，铸品质担当之脊”为主题，特设抗体药物、细胞治疗药物、基因治疗与核酸药物、全球药品政策法规四大专场论坛，并邀请到了可瑞生物CQO 李永红先生莅临大会现场做主题为“如何开发质量分析方法与标准以期帮助TCR-T产品安全且有疗效”的演讲报告！ 点亮在看，传递信息♥

The FDA has approved Provention Bio’s Biologics License Application for intravenous antibody TZIELD (teplizumab-mzwv) to delay stage 3, Type 1 Diabetes, making it the first disease-modifying drug indicated to slow disease progression. The regulatory nod, announced by Provention Thursday, covers adult patients and children aged 8 years old and above with stage 2 T1D. Delaying the onset of stage 3 disease can lessen the patient’s risk of developing diabetic ketoacidosis, an often life-threatening complication, and reduce the stress, fear and anxiety associated with disease progression. Ashleigh Palmer, co-founder and CEO of Provention, said in a statement that slowing T1D progression buys a patient and their families more time to prepare for the additional burden posed by stage 3 disease. Dr. Eleanor Ramos, the company’s chief medical officer, added that at stage 3, patients may need, in just one year, “1,460 finger sticks to check blood glucose levels, around 1,110 insulin injections” and experience more than 120 hypoglycemic episodes on average. TZIELD’s approval affords some patients more time to live without these burdens and complications. TZIELD is an anti-CD3 antibody that delays the onset of stage 3 T1D by deactivating lymphocytes that have become autoreactive against pancreatic beta cells. In the randomized, placebo-controlled, double-blinded TN-10 study, TZIELD cut the risk of progressing to stage 3 T1D by nearly 60%, with a hazard ratio estimate of 0.41 and a p-value of 0.0066. Data from TN-10 supported Thursday’s approval. The Long Journey to Approval TZIELD has had a long road to approval. In July last year, the FDA flagged issues with the drug’s pharmacokinetic pro potential product quality. After addressing these issues, Provention resubmitted its BLA for TZIELD, which the FDA accepted in March and set a target action date of Aug. 17. However, in July, the New Jersey-based biotech received word that the verdict would be delayed another three months following the FDA’s request for additional information, which it would then consider a major amendment to the application. The extension allows the agency ample time to review the new data. Despite the speedbumps, Provention was confident its drug would prevail. In September, the company announced the receipt of a $125 million loan from Hercules Capital. The money would be earmarked for launching activities and infrastructure of TZIELD, Provention told BioSpace at the time. To further support the drug, Provention signed a co-promotion agreement with Sanofi in October. Under the terms of the deal, Provention retains all rights to TZIELD and will remain responsible for all R&D, as well as pharmacovigilance, production quality and safety activities. Meanwhile, Sanofi will have an exclusive right to the first negotiation for an in-license agreement over TZIELD worldwide, which runs until June 2023.