Lifileucel

癌症免疫治疗靶点NY-ESO-1在11.8%~21%的NSCLC患者中呈阳性表达，且在13%~20%的肺癌患者血清中可检测到抗NY-ESO-1抗体，其安全性和有效性已得到验证，因而成为TCR-T细胞疗法的理想靶点。 全球知名期刊《OncologyLetters》带来临床捷报：一位晚期肺腺癌（LADC）患者，接受NY-ESO-1TCR-T细胞疗法后，短短时间内便实现部分缓解（PR），且疗效稳健持续4个月，且未出现明显不良反应。为肺癌免疫治疗提供了新的临床依据，更为无数在病痛中挣扎的肺癌患者点亮了新的曙光！ ▲截图源自“OncologyLetters” 十年磨一剑！TCR-T疗法震撼登场，为晚期肺癌患者点燃生命新希望 在全球抗癌的激烈战场上，肺癌始终占据癌症致死原因的首位，而其中非小细胞肺癌（NSCLC）更是以超80%的占比成为主要“元凶”。NSCLC主要分为肺腺癌（LADC，最为常见）、肺鳞状细胞癌（LSCC）、大细胞肺癌（LCLC）三种组织学亚型。 对于处于IIIb期和IV期的晚期NSCLC患者，手术治疗难以施行，只能依靠放射治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等全身疗法延续生命。然而，化疗和放疗常常伴随严重的副作用；针对EGFR、KRAS等突变驱动基因的靶向疗法，也因耐药性问题而效果大打折扣。尽管免疫检查点阻断疗法在部分癌症治疗中成绩斐然，但多数肺癌患者对其并不敏感，因此研发创新免疫治疗方案迫在眉睫。 令人振奋的是，科研突破带来了新希望！TCR-T疗法（T细胞受体工程化T细胞疗法）的诞生，为抗癌领域注入全新活力。该疗法运用基因工程技术，如同为T细胞安装“精密感知器”，将TCR基因序列导入T细胞，使改造后的T细胞能够精准识别肿瘤抗原，快速“绞杀”癌细胞。 2024年8月2日，具有划时代意义的时刻到来！名为“Afami-cel”的TCR-T产品获得美国FDA加速批准，成为全球首个获批上市的TCR-T疗法，也是十多年来滑膜肉瘤的首个新型治疗方案。至此，CAR-T（已有11款获批产品）、TIL（如“Amtagvi”TIL细胞产品）与TCR-T三款过继性T细胞疗法形成“三足鼎立”之势。这不仅为癌症患者开辟了更多治疗选择，更为抗癌征程树立了新的里程碑，照亮了无数患者的生命之路。 NY-ESO-1 TCR-T疗法改写晚期肺癌困局，助无药可用患者肿瘤显著缩小 《Oncology Letters》报道的临床研究（NCT02457650），共纳入4例HLA-A2阳性且NY-ESO-1表达的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，采用淋巴细胞清除化疗、NY-ESO-1 TCR-T细胞输注+全身性IL-2的联合治疗方案。 研究结果令人振奋：4例患者中有2例产生显著临床反应。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）1.1，患者1在治疗近3个月后病情趋于稳定（SD）；患者2在治疗4个月时达到部分缓解（PR）。 其中，一名44岁肺腺癌女性患者（患者2）的案例极具代表性。该患者HLA-A2阳性，同时携带EGFR突变与NY-ESO-1表达。此前，她先后接受多西他赛+卡铂化疗，以及吉非替尼、厄洛替尼靶向治疗，但病情仍持续进展。CT检查显示，其右肺门、纵隔、胸膜、肝叶及包膜等多处出现病情进展（PD），一度陷入无药可治的绝境。转机出现在支气管镜活检结果——肿瘤组织中NY-ESO-1呈强阳性表达，这为她赢得了入组TCR-T治疗的宝贵机会。 治疗效果堪称惊艳：TCR-T治疗后，依据RECIST1.1标准，该患者成功达到 部分缓解（PR） ， 卡氏功能状态评分（KPS）从50分大幅提升至90分，咯血与胸痛症状显著减轻 。治疗第43天的CT影像显示， 肺部原发灶从95×86×54mm缩小至64×44×54mm ， 肝部转移灶由19.8×19.6×20mm缩减至10×10×10mm ；同时， 胸腔积液完全吸收，肺组织重新复张 。这些数据直观印证了NY-ESO-1 TCR-T疗法强大的抗肿瘤活性，不仅显著改善患者临床症状，更展现出逆转晚期癌症病情的巨大潜力。 ▲图源“OncologyLetters”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 TCR-T治疗与CAR-T同属于T细胞治疗，但TCR-T治疗的靶标反应范围更加广泛，被视作对抗实体战场上的超级利刃，蕴藏着巨大潜力！极度令人振奋，TCR-T治疗创新地开辟出一条“一箭双雕”的神奇治疗之路，同时向和病毒感染发起猛烈攻击时，行动拿出了高效的、安全性与有效的正因如此，近几年来，研究人员尝试将TCR-T治疗对宫颈癌（主要由人乳头瘤病毒，即HPV感染引发）、乙肝病毒相关肝细胞癌等癌种的治疗。事实证明，他们的努力取得了令人瞩目的成就，TCR-T治疗在这些癌种的治疗中大放异彩，无疑为癌症治疗领域注入了一针强心剂，带来了全新的希望之光！ 参考资料 [1]Xia Y,et al.Treatment of metastatic nonsmall cell lung cancer with NYESO1 specific TCR engineeredT cells in a phase I clinical trial: A case report[J]. Oncology letters, 2018, 16(6): 6998-7007. https://www-spandidos-publications-com.libproxy1.nus.edu.sg/10.3892/ol.2018.9534 本文为全球肿瘤医生网原创，默认授权禁止转载。

晚期胰腺癌患者临床治疗方案用尽陷入绝境，幸运的是，在接受一种新型TIL疗法的临床试验后，治疗仅6周的随访中，数十个肝转移瘤完全消退！这项全新的疗法为肠癌，胰腺癌，胆管癌等消化道肿瘤患者点亮希望！ 近期，美国国立卫生研究院 (NIH) 研究人员领导的一项 2 期研究 (NCT01174121) 临床试验在病友圈引起巨大轰动，并发表在国际知名期刊《 自然医学》杂志上！结果显示，一种新型肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法（一种个性化癌症免疫疗法）显著提高了转移性胃肠道癌症患者的治疗效果， 显示出TIL疗法可用于治疗多种实体肿瘤的巨大潜力。 治疗6周10个转移瘤完全消退！新型 TIL 疗法对肠癌，胰腺癌，胆管癌等多种癌症有效 免疫学泰斗，美国国立卫生研究院国家癌症研究所的首席研究员 Steven A. Rosenberg 博士兴奋地表示：“我们 首次见证了 TIL 细胞疗法在常见实体癌中的应用 ，这是癌症治疗领域的重大里程碑！通过利用细胞免疫疗法治疗常见实体癌，我们看到了癌症‘实体壁’上的一丝裂痕，而且我们认为我们有办法进一步打开这道‘裂痕’。” 与传统治疗方式不同，TIL细胞能够精准识别和筛选肿瘤中能够特异性识别并攻击患者肿瘤细胞。科学家会在实验室中将这些珍贵的TIL细胞进行大规模培养，然后最终将其注入患者体内。 这项试验总共纳入 91例转移性胃肠道癌症患者 ，包括食管癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌和直肠癌。他们既往已经接受过 中位数为4种 的治疗方案，病情却依旧恶化，抗癌之路充满绝望。这些患者接受评估后入组并接受IRB批准的不同治疗方案 (NCT01174121)。 试验阶段 治疗方案 患者人数 客观缓解人数 客观缓解率 缓解持续时间 第一阶段 未经筛选的抗肿瘤活性 TIL 治疗 18 例 0 例 0% - 第二阶段 筛选的 TIL 疗法治疗 39 例 3 例 7.7% 8 个月 - 5.8 年以上 第三阶段 特定 TIL 疗法 + 帕博利珠单抗治疗 34 例 8 例 23.5% 4 个月 - 3.5 年 结果显示， 所有患者根据 RECIST 确认的部分缓解率为 15.1%。在试验的第二和第三阶段，客观缓解率分别为7.7%和23.5%，多种类型的胃肠道癌症（包括结肠癌、直肠癌、胰腺癌和胆管癌）均观察到了客观缓解。在仅接受选择性TIL疗法的组中，缓解持续时间为 8个月至5.8年以上 ；在接受选择性TIL疗法和帕博利珠单抗治疗的组中，缓解持续时间为 4个月至3.5年 。 在随访评估中，有 8 名患者（未包括在 11 名获得客观反应的患者中）的目标肿瘤缩小超过 30%；其中 3 名未使用 pembrolizumab ，5 名联合使用 pembrolizumab。 值得一提的是，一名患有胰腺导管腺癌且转移至肝脏、淋巴结和腹膜的患者，在接受选择性 TIL 疗法和派姆单抗治疗月后，不仅 1 个肝转移灶完全消退，7 个月时整体肿瘤还缩小了44.1%。 此外，还有一位胰腺癌患者更是创造了奇迹，在 6 周的随访中，数十个肝转移瘤完全消退，这一阶段性成果足以让人看到 TIL 疗法的巨大潜力。 TIL疗法：抗癌“敢死队”如何练成 可能你会好奇，TIL 疗法究竟有何独特之处？其实，TIL 疗法就像是一支经过特殊训练的抗癌 “特种兵” 部队。首先，科研人员会从患者的肿瘤组织中识别和筛选出能够特异性识别并攻击肿瘤细胞的免疫细胞（TIL），这些细胞是人体自身免疫系统中深入到肿瘤内部打击敌人的战斗力最强的 “敢死队”。 接着，科学家在实验室里对这些 TIL 进行大规模培养，让它们 “兵强马壮”。最后，再把这些大量扩增后的 TIL 回输到患者体内，它们就会像训练有素的战士一样，精准地找到并攻击癌细胞。 这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。 它的开创者是免疫界泰斗Rosenberg及其团队。TIL 疗法的历史可以追溯到 1986 年，当人类 TIL 扩增并注射到小鼠体内时，它们导致肝脏和肺部转移性肿瘤消退。 两年后，罗森伯格及其同事宣布，20 名转移性黑色素瘤患者接受了自身 TIL 输注——这是 TIL疗法首次用于人类， 初步结果令人鼓舞：11 名患者的肿瘤消退持续 2 至 13 个月，且毒性可逆。 TIL细胞疗法可以治疗哪些癌症？ 2024年2月16日，FDA加速批准 lifileucel（LN-144）上市，适应症为：用于治疗 既往接受过 PD-1 抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者 ，如果BRAF V600 呈阳性，则可使用 BRAF 抑制剂联合或不联合 MEK 抑制剂治疗。 获批的临床数据显示：在平均接受过3线治疗方案（1~9）的晚期黑色素瘤患者中，客观缓解率（ORR）达到 31.4% ，疾病控制率（DCR）高达 77.8％ ！这意味着近 80% 的极晚期患者肿瘤出现不同程度缩小或控制稳定！特别值得一提的是，在接受lifileucel 治疗2年后， 7 名 部分缓解（PR）的患者肿瘤持续缩小，最终全部消失，达到完全缓解（ CR）！ 此外，无论国内还是国际，TIL疗法正在针对广泛的实体瘤进行大量的临床试验并显示出了卓越的治疗潜力，其中包括： 结肠癌 胆管癌 乳腺癌 人乳头瘤病毒（HPV）相关的癌症 非小细胞肺癌 头颈部肿瘤 卵巢癌 肉瘤 间变性甲状腺癌 此外，临床前研究表明，其他一些肿瘤，例如上皮性卵巢癌，也可能是这种治疗的良好候选者。 中国TIL疗法有哪些研究进展？ 曾经，这种先进的治疗技术一直掌握在医疗水平发达的国家，很多病友在苦苦等待中遗憾离开。这一切都将被重写！目前国内共有19家企业布局TIL疗法，并取得了突破性的进展。 01 全球首款无需清淋天然TIL疗法研发成功 上海君赛生物已成功研发 全球首款无需清淋，无需IL-2注射的天然TIL细胞疗法--GC101 ，并于2022年4月经国家药监局批准进入临床I期，目前正在国内8家权威三甲医院开展针对多种晚期实体肿瘤的临床试验。 临床数据显示： 针对肺癌、黑色素瘤、宫颈癌等多种晚期恶性实体肿瘤，GC101的客观缓解率（ORR）超38%，并且已有4例患者肿瘤完全清除，达到完全缓解（CR），其中无瘤生存最久时间已超2年，另有6例患者获得PR疗效（肿瘤缩小＞30%）。 这种国研创新型TIL疗法与美国上市的AMTAGVI™（Lifileucel）不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞回输前 无需接受高强度非清髓性清淋预处理，TIL细胞回输后无需输注任何剂量的IL-2。 简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖， 极大避免AMTAGVI™黑框警告相关不良反应 （如：治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损伤等）发生风险， 大幅提高TIL疗法安全性、便捷性及可及性。 02 疾病控制率高达90.9%！GT101对多种实体瘤有效 GT101是沙砾生物自主研发的一款自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，也是我国首个获批临床的TIL细胞药物。 2024年ASCO大会上GT101 TIL疗法的1期临床试验（NCT05430373）公布了最新结果。截至2023年11月10日，共有14例复发或转移性实体瘤（包括小细胞肺癌、黑色素瘤、宫颈癌）患者入组，结果显示：客观缓解率（ORR）为35.7%。其中，28.6%（4例）患者达到部分缓解（PR）、57.1%（8例）达到病情稳定（SD）、7.1%（1例）患者幸运地获得了完全缓解（CR）！ 在宫颈癌患者（n=11）中：客观缓解率（ORR）高达45.5%（5/11）；疾病控制率（DCR）高达90.9%（10/11）。 国内患者如何接受TIL疗法？ 好消息是，目前GC101，GT101针对晚期黑色素瘤及实体瘤的临床试验仍在进行中，很多患者已通过全球肿瘤医生网成功入组。 主要入组条件 18-75岁，男女不限，无严重基础疾病； 仅患一种恶性实体肿瘤，恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、宫颈癌、子宫内膜癌等优先； 经标准治疗失败或缺乏有效治疗方法； 至少有2个病灶，身体情况可支持手术取材，取材病灶未接受过局部治疗（如放疗、射频治疗、溶瘤病毒、溶瘤细菌等）。 想寻求TILs及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。 TIL疗法的批准反映了使用自身免疫细胞攻克癌症的免疫治疗领域的重大进展。越来越多的医生将有能力让合适的患者在正确的时间获得个体化”量体裁衣“式的治疗方案！并且随着国家和相关部门的重视，众多国研企业已突破性解决TIL疗法关键共性问题，实现TIL细胞“养得出、养得好、用得起、用得顺”的多层次目标，覆盖多种类型实体肿瘤。相信这些效果好的抗癌疗法都会加快在我国上市和纳入医保的步伐，让更多的百姓获益，我们共同期待！随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载