IMC-002 (Immunofoco Biotech)

▎药明康德内容团队报道 易慕峰生物近日宣布，其自主研发的靶向CLDN 18.2的自体CAR-T产品IMC002已获得美国FDA授予的快速通道资格（Fast Track Designation, FTD），用于治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性CLDN 18.2阳性胃癌患者。 快速通道资格是FDA推出的一项特殊认定，旨在加速针对严重疾病和重大未满足医疗需求的创新药物审批流程。获得这一资格认定后，易慕峰生物将在药物研发和审评的整个过程中，获得更多与FDA沟通交流的机会，并享有加速审批、优先审批资格。此外，公司还可以向FDA滚动递交新药研究资料，为后续的临床开发和加快新药上市提供有力保障。 IMC002是一款基于高特异性VHH纳米抗体选择靶向CLDN18.2的自体CAR-T产品。这种高特异性VHH抗体有望提升IMC002的耐受性和扩展临床剂量范围，并有助于扩展其在前线治疗、联合/序贯治疗等应用场景，最终突破实体瘤治疗的难题。CLDN18.2在包括胰腺癌和胃癌在内的多种肿瘤中高度表达，是CAR-T细胞治疗的理想靶点。 IMC002的快速通道资格认定是基于其在注册临床研究中展现出的优异安全性和有效性。自2023年3月获得美国FDA的临床批准，并于同年4月获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）的临床默示许可之后，IMC002已完成注册临床剂量爬坡。根据现有数据初步显示，在标准治疗全部失败后的晚期胃癌、胰腺癌患者中，IMC002展现出了优异的安全性和有效性。 易慕峰生物创始人、董事长兼CEO孙敏敏博士表示：“IMC002是首个完成注册临床1期的纳米抗体序列制备的实体瘤CAR-T产品，获得FDA快速通道资格，这不仅凸显了全球晚期胃癌患者对于创新且有效治疗手段的迫切需求，也代表了我们公司在全球新药临床研发领域取得的显著进展。我们将全力以赴，加快推进IMC002的关键性临床试验步伐，并对其在关键性注册临床试验中的表现抱有坚定信心。争取早日将IMC002 CAR-T细胞产品推向市场，以期为全球晚期消化系统肿瘤患者提供更有效的治疗选择。” 参考资料： [1] 易慕峰生物纳米抗体CLDN 18.2 CAR-T产品获美国FDA快速通道资格. Retrieved May 31，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/ZYf8dOVFxWS17EycoAa6Zw 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

随着MNC与国内Biotech的BD交易不断涌现，TCE疗法浮出水面，成为医药行业重点押注的赛道。 10月31日，艾伯维出手14.65亿美元，押注TCE，与EvolveImmune Therapeutics达成合作，利用其专有的TCE平台共同开发肿瘤药物。 10月29日，GSK宣布和恩沐生物达成协议，将以 3 亿美元的预付款收购恩沐生物处于临床阶段的靶向 CD19 和 CD20 的双重 T 细胞接合器 （TCE）CMG1A46。恩沐生物将有资格获得总计 5.5 亿美元CMG1A46开发和商业里程碑付款。 8月9日，默沙东通过13亿美元收购同润生物医药B细胞耗竭疗法在研TCE药物CN201：下一代CD19×CD3双抗。首付款到惊人的7亿美元，同润生物还有资格获得高达6亿美元的里程碑付款。 回看2024年国内药企的海外BD交易，多家Biotech的出海管线都直指TCE疗法，除了恩沐生物与同润生物外，嘉和生物、岸迈生物、康诺亚、药明生物等均实现了TCE疗法的BD授权，交易总金额已高达30亿美元。 现象级事件仍在出现，海外创新药企Candid Therapeutic在2024年9月中旬宣布完成3.7亿融资，创下2024年来生物医药行业最高募资金融的记录，旗下两款核心产品都是从中国药企刚成立的海外NewCo公司买来的，而且都是时下热门的自免疾病TCE双抗品种。 除了BD交易外，安进的TCE双抗药物Imdelltra在今年5月获得FDA批准上市，成为全球首款用于治疗实体瘤的TCE疗法。 从血液瘤到实体瘤，再扩展到自免疾病，TCE疗法或将成为医药行业众多玩家争夺的下一颗金苹果。 01 TCE双抗到底强在哪？ TCE（T cell Engager），即T细胞衔接器类药物，通过借助T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用来实现癌症治疗，目前在血液瘤领域已经取得显著成效。 在血液瘤治疗中，TCE通过CD3与不同B细胞靶点（如CD19、CD20和BCMA）的结合，取得了显著的治疗效果。TCE双抗的一端通过CD3与T细胞结合，另一端（或两端）与TAA（肿瘤相关抗原）结合，帮助T细胞定位并激活其杀伤能力，从而达到对肿瘤细胞的杀伤目的。 TCE与CAR-T都是借助T细胞达到治疗疾病效果，并且从血液瘤到实体瘤再到自免疾病的扩张路径与CAR-T相似。基于TCE与CAR-T在作用机制方面的相似性，行业经常将两种疗法进行比较，看谁能在市场占得先机。那么与CAR-T相比，TCE到底差异化在哪里？ 首先在血液瘤领域，目前TCE及CAR-T均有多款产品上市，CAR-T的疗效更具优势，但已上市的CAR-T都是自体产品，成本高、生产周期长、价格昂贵。相比之下，TCE药物作为“现货”药物，更容易推广使用。 在实体瘤领域，随着安进的Tarlatamab（CD3/DLL3）于今年5月获得FDA批准上市治疗小细胞肺癌，TCE治疗实体瘤已经取得初步突破。尽管GPC3 CAR-T及Claudin 18.2 CAR-T在临床上已经看到一定的疗效，但离获批上市还有相当的距离。因此，预计在实体瘤治疗方面TCE会领先CAR-T一段时间。 在自免疾病领域，安全性方面CAR-T可能引起细胞因子风暴（CRS），而TCE药物通过调节剂量能更好地控制风险，例如Teclistamab在治疗中通过剂量爬坡，显示出良好的安全性，无神经毒性或骨髓抑制，仅有低级别CRS。 此外，自免疾病作为慢病，患者对于长期疗效、安全性、给药便宜性相较于肿瘤有更高的要求。CAR-T制备过程复杂，治疗过程亦包括单采、清淋等多个步骤，回输后患者还需住院观察。而TCE可以做成皮下给药，在给药、患者依从性方面都有着很大优势。 据行业资深人士介绍，TCE的机理跟ADC很相似，都具有三个结构域，一个结构域与T细胞受体的组分结合，一个结构域与肿瘤相关抗原结合，第三个结构域提供额外的功能，如延长半衰期。从机理上来看，与常规的IgG相比，TCE被认为比Fc介导的ADC更有效。此外，由于杀伤肿瘤细胞的过程是靠自身T细胞完成的，因此又比ADC的毒性更低。 正是基于诸多优势，TCE双抗尤其是靶向CD3+T细胞重定向双特异性抗体，成为近年来双抗的研究热点，也被称为接棒ADC的潜力药物。 02 血液瘤治疗成效显著，实体瘤研究迎新突破 通常来说，行业将TCE双抗的发展分为三个阶段，分别对应血液瘤、实体瘤、自免疾病这三个治疗领域。 在血液瘤领域，TCE双抗持续取得进展。据Mordor Inteligence数据，预计2024年全球血液瘤市场规模约670亿美元，2029年约980亿美元，年复合增长率7.8%。 目前全球共有10款TCE双抗获批上市，血液瘤占了7款，主要来自安进、罗氏、艾伯维，覆盖BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶点，获批多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等多个血液瘤适应症。其中中国获批2款产品，分别为安进/百济神州的贝林妥欧单抗和罗氏的格罗菲妥单抗。 已上市的10款TCE药物 此外，强生于2022年和2023年分别获批了TCE双抗药物，随着后续药物联用以及从末线到前线患者的全覆盖，强生对其两款Talquetamab和TeclistamabTCE双抗药物的预期销售额均接近50亿美元。 值得一提的是，TCE双抗的高性价比为末线多发性骨髓瘤（MM）患者提供了新的治疗选择。全球多发性骨髓瘤患者人数约45万人，当下常用药物包括蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂以及抗CD38抗体等，但是复发和耐药性一直是难以解决的问题，也使得末线MM患者受益不佳。 细胞疗法和TCE双抗的出现，在R/R MM患者中展现出高缓解率，新版本NCCN指南建议接受过≥4线治疗的患者可以将CAR-T和TCE双抗作为优选疗法。 相较于CD38单抗，在末线MM患者中，Teclistamab和Elranatamab单药治疗RRMM展现出更高的客观缓解率（ORR：61-63% vs31%），且表现潜在翻倍的生存获益（mPFS：11.3 vs 3.7，mOS 18.3 vs 9.3）。虽然相较于CAR-T疗法，BCMA/CD3双抗的疗效略差（ORR:98% VS 61-63%），但是安全性更佳（CRS：95% vs 58%-72%），且治疗成本更低。TCE优秀的可及性给了这些患者另外一个选择。 在实体瘤领域，此前TCE双抗在实体瘤中相较于血液瘤的研究进展缓慢，这主要基于几大因素。一方面，早期针对实体瘤开发的靶点比如HER2、EGFR、TROP2以及MUC1等也在正常组织中表达，由于TCE双抗活性较高，导致T细胞在攻击目标时容易“误伤”。而提高剂量又会牺牲安全性，需要在疗效和安全性之间找到平衡点。 另一方面，肿瘤微环境的免疫抑制是一个重要因素，它限制了T细胞的活性和效果。不仅如此，T细胞浸润水平有限也限制了TCE双抗在实体瘤的治疗疗效。 随着对这些挑战的深入了解和新策略的开发，TCE双抗在实体瘤治疗中的潜力正在逐步被挖掘和实现。比如，新一代针对实体瘤的TCE双抗药物在设计上逐步打开思路。首先在靶点的选择上偏向于肿瘤特异性表达更强，如DLL3和PSMA等靶点。同时，优化抗原识别臂的效价和亲和力以提高对于肿瘤组织的选择性。最后，通过药物联用来突破免疫抑制。 今年5月，安进的塔拉妥单抗被FDA加速批准用于治疗三线小细胞肺癌，也成为首款治疗实体瘤的TCE药物，给TCE在实体瘤领域大放异彩探明了道路。此外，针对PSMA，STEAP-1等靶点的TCE双抗，也在不断释出针对前列腺癌的早期优异数据。未来，TCE药物在实体瘤领域的爆发拭目可待。 03 20余款自免产品在研，有望开辟下一个千亿市场 对于业内最近如此密集收购TCE双抗资产，有行业人士表示，这在一定程度上是由于MNC看到了TCE在自免疾病领域的应用，诸如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎以及银屑病等自免类疾病，相关治疗药物未来会越来越成为各大药企兵家必争之地。 众所周知，B细胞在多种自免疾病中扮演关键角色，深度清除B细胞能够治疗多种自免疾病。TCE双抗由于本身是在免疫细胞上做文章，自然能被开发成自身免疫调控的产品。也有观点认为，未来该赛道或将解绑肿瘤领域，成为下一个千亿市场的超级赛道。 事实上，在肿瘤深入探索的同时，部分药企也确实将目光瞄向自免市场。 目前全球共有20余款处于活跃状态的 TCE药物开展了自免相关的临床研究，靶点组合类型主要集中在 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA等。 全球在研的针对自免疾病的TCE双抗 在海外MNC中，罗氏的CD20/CD3双抗、安进BCMA/CD3双抗陆续开展了TCE双抗在自免适应症的临床试验，这也意味着，TCE双抗有可能打开自免这一广阔的市场空间。 此前默沙东斥资13亿美元收购同润生物的CD3xCD19双抗CN201，也是由于看中了CN201在自免领域突围的可能。正是在这一逻辑下，更多的MNC围猎国产分子，希望挖掘TCE多抗在自免市场的潜力。 目前国内在TCE自免应用领域，靶向CD3/BCMA的双抗中，除了达成交易的岸迈生物、康诺亚之外，智翔金泰、正大天晴、新时代药业、益科斯特也有同类产品进入临床研究阶段。 靶向CD3/CD19的双抗中，除同润生物外，益科斯特、亿一生物、绿竹生物、新时代药业的同类产品也已进入临床研究阶段。 靶向CD3/CD20的双抗中，爱思迈、康诺亚、亿腾嘉和、天广实、正大天晴、君实生物、神州细胞的同类产品也已进入临床研究阶段。 此外，信达生物的CD3/CLDN18.2双抗已进入II期临床阶段，研发进度在全球范围内都属领先。 04 国产TCE研发独辟蹊径，多种适应症中崭露头角 随着TCE平台的逐步成熟，国内企业也开始布局TCE平台。我们也发现，与国外主要以血液瘤到实体瘤再到自免疾病的研发路线相比，国内在TCE药物的研发布局方面则有所不同，很多企业甚至跳过了肿瘤领域，直接开始自免领域的研究。 对比之下，国外TCE研发初期主要集中在血液瘤领域，如多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，并在部分血液瘤治疗中展现出显著的疗效，市场相对成熟。国内虽然也在积极推进TCE药物的研发，但由于市场相对较小，且大部分处于临床早期阶段，因此市场进展较为缓慢。 国内在初期更多关注的是实体瘤领域，但由于实体瘤的复杂性和安全性挑战，正在逐步加强自免领域的TCE药物研究。 在安全性方面，TCE药物的设计面临的挑战之一是如何平衡疗效和安全性，特别是在控制细胞因子风暴方面，国外公司在这方面的技术研究较为深入。国内公司在开发TCE药物时在积极探索降低CD3亲和力的设计，以提高药物的安全性。 总体来说，国内外在TCE研发上各有侧重和挑战，但随着技术的不断进步和临床数据的积累，TCE药物有望在更多癌症治疗中发挥重要作用。 目前国内来看，泽璟制药在实体瘤有所布局，其首款针对DLL3的三抗进度全球最优，潜力巨大。作为小细胞肺癌领域安进生物Tarlatamab（DLL3/CD3）国内对标品，并且相较于安进有着更高的活性，能更高的结合中低表达位点。 智翔金泰在血液瘤有所布局，核心产品GR1803的临床数据显示，其对于髓外病变患者展现出100% ORR，数据优异。 此外，信达生物在实体瘤及血液瘤均有布局；同润生物的CN201以及其他公司有望在自免适应症进行布局；岸迈生物拥有一款CD3/ROR1双抗；友芝友生物靶向CD3/EpCAM的双抗进展较快，已步入III期临床阶段等等。 未来随着国内企业在TCE上的研究日渐成熟，我们也看好后续各种类型的TCE类药物在多种适应症上迎来突破。 05 BD、融资、并购、NewCo……TCE多点开花 2024年，TCE双抗领域无疑成为了市场上的焦点，重磅交易、大额融资、并购还是NewCo模式……TCE都展现出了非凡的活力和热度，无论从哪个方面来看都可谓十分火爆。 2024年TCE交易情况（不完全统计） 在交易方面，据动脉网不完全统计，2024年共发生了将近20笔交易，总金额超85亿美元。在这些交易中，涉及国内项目金额最高的两笔交易分别为同润生物与默沙东达成的CD3/CD19双抗TCE交易（13亿美元），以及恩沐生物与GSK达成的CD3/CD19/CD20三抗TCE交易（8.5亿美元）。 在TCE领域，NewCo的资本运作模式也越来越受欢迎。比如今年9月岸迈生物的BCMA×CD3双抗EMB-06出海，便是以NewCo模式完成的，该笔交易中6000万美元的首付款有相当一部分将以股权形式支付。据了解，此次交易受让方Vignette Bio由Foresite capital孵化，启明创投也参与了其融资。今年9月，在该笔BD发生前，该公司被Candid Therapeutics收购。 值得一提的是，融资方面，也是在今年9月，此次交易之后，Candid Therapeutics获得了3.7亿美元A轮融资，用于治疗自身免疫疾病，也创下了今年欧美生命科学领域金额最大单轮融资记录。 收购方面，今年1月，默沙东宣布以每股23美元的价格，共计6.8亿美元收购了harpoon。通过这次收购，默沙东不仅获得了目前临床中具有前景的DLL3/CD3抗体，而且获得的Harpoon多个三特异抗体平台，包括下一代多特异抗体平台——在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三特异抗体平台，从而快速切入TCE赛道。 无论是从BD、融资、并购还是NewCo模式各方面来看，TCE赛道呈现出多点开花的局面，预示着该领域的蓬勃发展和未来潜力。 当然，对于一款药物来说，最核心的还是其临床竞争力。从这个方面来说，TCE不论是在血液瘤、实体瘤或是自免领域，都有着无穷的潜力和想象空间。 在多发性骨髓瘤领域，多款TCE双抗在全球与标准疗法进行头对头的一线和二线临床实验，希望在未来成为多发性骨髓瘤的新一代基石药物。在DLBCL领域，CD20/CD3双抗希望完成从三线走向二线、一线的跃迁。如果能够在临床上证明其获益，TCE双抗必然会与CAR-T、ADC等形成竞争。 目前，与CAR-T相比，TCE双抗虽然在疗效上较弱，但在安全性和便利性上有着更好的表现。面对火热的ADC，TCE双抗也有着显著的差异化，一方面对靶点表达量要求较低，但对肿瘤特异性要求更高，或可以与之形成错位竞争。 可以预见的是，TCE双抗在未来将继续引领行业热潮，催生更多具有里程碑意义的重磅交易。这不仅为医药企业带来了逆袭的机遇，而且有望在产品开发和市场布局上引发一场创新和颠覆的革命。 参考资料： TCE双抗，抗体药物的下一个爆发点，血液瘤+实体瘤+自免——辰小飞的log 双抗license out大爆发背后：两个风口与潜力新星——医药魔方Info TCE vs CAR-T：市场的反应——津津药道 TCE双抗还得更火——氨基观察 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台