Thioridazine

目前，铂类药物已成为临床中应用最广泛的化疗药物之一，被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗[1]。然而，前三代铂类药物各自存在着难以克服的局限性，且自第三代铂类药物成功研发并上市后，传统铂类药物的创新进展相对缓慢。 2007年，北京索普兴大医药研究有限公司（以下简称“索普兴大”）加入了铂类药物创新研发的行列。值得一提的是，索普兴大为通盈集团旗下全资子公司，是其医药健康板块研发的主体单位。 索普兴大以新一代First-in-Class铂类药物TP21为核心，聚焦抗肿瘤药物的研发、生产与商业化。在其持续推进下，TP21已取得了一系列积极进展。其中，在2022年6月，TP21注射液用于经动脉化疗栓塞术（TACE）治疗肝细胞癌的3期临床试验已全面启动。目前，TP21注射液的3期临床试验正在积极推进中，预计将于2026年递交新药上市申请（NDA）。 我国首个具有自主知识产权的1.1类铂类化药，拥有独特“分子开关”设计 铂类药物属于细胞周期非特异性药物，在进入肿瘤细胞后，与脱氧核糖核酸（DNA）结合形成Pt-DNA加合物，干扰DNA的复制和转录，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，最终抑制肿瘤细胞的生长和增殖[1]。尽管不同铂类药物与DNA结合的方式和位点存在一定差异，但其作用机制在广义上是一致的。 然而，由于现有常用铂类药物缺乏对肿瘤细胞的特异性，进入人体后，其不仅会与癌症细胞的DNA发生作用，同时也会与正常细胞的DNA发生作用，进而引发一系列毒副作用。  常用铂类基本情况 图源：公开信息整理，动脉网制图 对此，索普兴大开发的铂类药物TP21在分子结构上进行了优化创新，以克服传统铂类药物的局限性与缺点。 从分子设计与作用机制来看，TP21是一种通过促进药物与癌细胞核内DNA结合而发挥作用的金属铂类抗肿瘤药。它是基于分子生物学观点，利用癌细胞DNA空间构型的异常特性，设计并制造成功的一种带有“分子开关”的铂类抗肿瘤药物。 TP21的“分子开关”关键位点具有四个氢键结构，使得TP21可以在人体内导向性的与异常DNA的碱基结合，而不与正常的DNA结合。只有当肿瘤细胞DNA复制时解旋酶激活，TP21氢键开关被解旋酶打开后暴露出带有空穴轨道的铂原子（Pt），Pt与带有孤对电子的DNA氮原子结合形成Pt-DNA加合物，将复制癌细胞的机构摧毁，从而介导肿瘤细胞的坏死或凋亡，进而产生抗肿瘤效果、发挥治疗作用[2-4]。 因其特有的“分子开关”设计，TP21显示出能够克服传统铂类药物大量破坏正常组织细胞等副作用的潜力，可靶向性杀死肿瘤细胞。 作为新一代铂类抗肿瘤药物，TP21所展现出的抗肿瘤效果与未来发展潜力获得了多方的关注与认可。 起初，TP21由杨旭清教授领衔开发。TP21先后在国家经贸委、国家科技部立项，并被列为国家863计划、“创新药物和中药现代化”临床研究品种课题、国家“十五”、”十二五“重大科技专项等。此外，核心研发团队先后与北京大学肿瘤医院、中国解放军总医院（301医院）、中国医学科学院肿瘤医院等单位的160多位临床专家建立了合作[3]。 目前，TP21已取得多项中国发明专利证书，同时，索普兴大也在积极布局海外专利保护，筑牢坚实的知识产权保护的护城河。 临床效果显著，具有高效、低毒、低耐药、广谱抗肿瘤等优势 截至目前，TP21已完成了临床前研究、晚期恶性肿瘤1期、晚期非小细胞肺癌2期与原发性肝癌2期临床试验等多项研究。其研究结果表明，TP21具有高效、低毒、广谱抗肿瘤、低耐药、高穿透性等特点，能够更好的识别、杀伤肿瘤细胞，靶向性更强且副作用更低。 从临床前研究结果来看，TP21的早期药学及非临床研究数据显示，其对肺癌、前列腺癌等肿瘤具有较好的抑制和杀伤作用，具备单独或联合其他药物治疗、开发新适应症的潜力。 例如，在大鼠模型中，通过大鼠静脉分别给予TP21、卡铂、顺铂。与顺铂、卡铂相比，TP21在不同时间分布在血浆、脑、肠、前列腺等不同组织中的浓度均较高。此外，TP21在动物体内试验的结果显示，其抑制肿瘤效率高，并且具有一定的量-效关系[5]。 从临床试验研究结果来看。首先，在2000—2001年，韩国MetaBio公司联合美国圣地亚哥癌症研究中心，对TP21开展了一项HDRA体外化疗敏感性实验。结果显示，TP21对多种癌细胞具有杀灭作用且敏感性较高。  图源：索普兴大 2005年，TP21注射液1期临床试验正式完成。该项试验在中山大学肿瘤防治中心进行，由我国肿瘤内科学资深学科带头人、著名淋巴瘤专家管忠震教授担任项目负责人。研究结果显示，TP21注射液安全性良好，其胃肠道反应及肾毒性低于顺铂，血液毒性低于卡铂，无明显肾功能损伤。 值得注意的是，索普兴大在2008年完成了TP21加紫杉醇和卡铂加紫杉醇的头对头研究。这是一项比较TP21注射液+紫杉醇或卡铂+紫杉醇静脉给药治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）（IIIB或者IV期）的多中心、随机、对照、开放的2期临床研究[6]。此次试验共纳入了236名符合入选标准的患者，其中TP21组118例、卡铂组118例。受试者随机分配接受双TP21+紫杉醇二联化疗方案或卡铂+紫杉醇二联化疗方案的治疗，每三周给药一次，为一个周期，共治疗4个周期，如果研究者认为继续应用试验药物对患者有可能有益，可以继续治疗至6个周期。 研究结果表明，TP21组的患者临床获益和生存获益均高于卡铂组。重要的是，该研究的亚组分析结果显示，TP21组对鳞癌及Ⅳ期肺癌治疗后缓解率及疾病控制率明显优于卡铂组。 除此之外，在2020年，索普兴大完成了TP21注射液用于TACE治疗肝细胞癌的有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心探索性临床试验（2期）[7]。本次试验由中国科学院院士滕皋军教授担任项目负责人，以探索TP21注射液用于TACE治疗肝细胞癌的有效性和安全性。该试验以抗生素类抗肿瘤药盐酸表柔比星为对照，比较TP21注射液或TP21注射液联合盐酸表柔比星用于TACE治疗肝细胞癌的疗效差异。 该试验的独立中心评价结果显示，TP21注射液组与TP21注射液联合盐酸表柔比星组在1个月与3个月时的客观缓解率（ORR）均好于盐酸表柔比星组。其临床结果已发表于Europran radiology杂志。 据悉，TP21注射液的基础和临床研究数据综合表明，TP21注射液在多种实体肿瘤的治疗中展现出潜力，能够覆盖2/3的实体肿瘤患者，包括肝细胞癌、乳腺癌、肠道肿瘤、泛妇科肿瘤等[8]。 目前，TP21注射液用于TACE治疗肝细胞癌的有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心3期临床试验已全面启动。该项试验由滕皋军教授领衔，在全国43家中心开展。 索普兴大负责人曹静婷表示：“目前，TP21注射液的3期临床试验已取得一些初步数据。从单个案例角度看，TP21注射液组的无疾病进展生存期（PFS）数据优于对照组。” 拥有从原料到制剂的一体化生产体系，未来可快速实现产品商业化 作为通盈集团医药健康板块研发的主体单位，索普兴大主要从事药物临床前、临床研究，并承担通盈集团临床试验和新药注册的全部任务。除此之外，通盈集团医药健康板块还拥有博晖生物制药(河北)有限公司、博晖生物制药股份有限公司、云南通盈药业有限公司、昆明贵研药业有限公司、云南通灏生物科技股份有限公司、云南汉创生物科技有限公司、通盈药业(青岛)有限公司等多家公司。 2019年，云南通盈药业有限公司在昆明高新区投资建设生物医药研发及生产基地，以承接TP21原料药和制剂及其他铂类抗肿瘤原料药的研发及生产，实现铂类抗肿瘤原料药国内市场占有率将达到75%，将建成我国规模最大、品种最全、实力最强的铂类抗肿瘤药研发及生产基地。项目分为两期建设，其中项目一期于2023年初完成竣工验收并通过铂类原料药GMP现场检查，已正式投产运营。此外，2021年，通盈集团与青岛巨峰科技创业投资有限公司就“青岛生物医药协同创新中心”项目正式签约，以建设涵盖新药研发全链条环节的四大中心——新药发现中心、国家级药物安全评价中心、药物代谢评价中心、高端制剂中心。 截至目前，通盈集团已成功构建了集药物研发、临床试验、新药注册、生产制造及高端技术研发于一体的完整医药产业体系，形成了从研发前端到生产后端的全链条布局。 凭借通盈集团完整的产业化生态链，索普兴大将发挥自身研发创新优势，快速推进TP21注射液的3期临床试验，并预计于2026年推进TP21注射液上市进程。届时，TP21注射液将能够快速迈向商业化快车道，实现商业化落地。 目前，全球癌症病例正在逐渐上升。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2022年，全球约有2000万新发癌症病例和970万癌症死亡病例。随着人口老龄化与人口数量的增长及风险因素的变化，预计到2050年，全球癌症新发将超过3500万例，全球癌症负担将进一步增加[9]。 从国内数据看，国家癌症中心2022年最新数据表明，2022年中国新增癌症病例高达482.47万例。其中，新增肝癌患者达36.77万例，死亡病例达31.65万例。肝癌的发病和死亡人数在各类癌症中均位列前五[10]。 庞大的患者群体背后，是持续增长的治疗需求。而作为肿瘤治疗中的基石类药物，铂类药物至今依然是患者治疗中的关键药物之一。根据QYResearch发布的报告，2022年全球铂类抗癌药市场规模大约为100亿元，预计2029年将达到116亿元，2023-2029期间年复合增长率（CAGR）为2.1%[11]。 对此，索普兴大的TP21注射液将以独特优势与广阔潜力切入这一百亿市场，并有望填补铂类药物市场的空白，为患者提供更加精准、有效的治疗方案。在此基础上，索普兴大将围绕TP21生命研发全周期，加大创新投入，深入链接产品研发上下游，以开发并拓展产品的应用潜力。 因此，在未来，索普兴大将发挥TP21广谱、低交叉耐药等优势，探索其在肺癌、前列腺癌等其他肿瘤治疗中的潜力，以拓展产品适应症范围。同时，公司拟研发第二代TP21脂质体微球载药技术或反向温控栓塞剂，开发新一代栓塞材料。 索普兴大正在寻找有研发需求和特色实力的企业合作，共同推动TP21注射液的商业化落地以及新适应症开发。如果您对该产品感兴趣，欢迎扫描下方二维码与我们取得联系。 * 参考资料： 1. 铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识. 今日药学, 2019. 29(09): 577-585. 2. Y. XuQing, J. XiangLin, S. QinHua, et al., Structural studies of dicycloplatin, an antitumor supramolecule.SCIENCE CHINA Chemistry, 2010. 53(6): 1346 - 1351. 3. 张洁, 耕耘在自主创新的道路上——记抗癌新药双环铂主要发明人杨旭清教授攀登历程. 科学中国人, 2008(03): 8-13. 4. G.Q. Li, X.G. Chen, X.P. Wu, et al., Effect of dicycloplatin, a novel platinum chemotherapeutical drug, on inhibiting cell growth and inducing cell apoptosis.PLoS One, 2012. 7(11): e48994. 5. 闫长会, 施畅, 李玉凤, 等., 新铂类药物双环铂与顺铂、卡铂体内毒性的比较研究. 中国新药杂志, 2005(10): 36-39. 6. K.J. Liu, Z.Z. Guan, Y. Liang, et al., A double-blind, randomized phase II study of dicycloplatin plus paclitaxel versus carboplatin plus paclitaxel as first-line therapy for patients with advanced non-small-cell lung cancers.Arch Med Sci, 2014. 10(4): 717-24. 7. H.D. Zhu, X. Li, J.S. Ji, et al., TACE with dicycloplatin in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a multicenter randomized phase II trial.Eur Radiol, 2022. 32(11): 7335-7343. 8. 张爽, 陈孟莉, 尹红, 等., 双环铂治疗恶性肿瘤疗效和安全性回顾性分析. 药学实践杂志, 2020. 38(02): 179-183. 9. IARC. Global cancer burden growing, amidst mounting need for services. 2024; Available from:https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/news/item/01-02-2024-global-cancer-burden-growing--amidst-mounting-need-for-services. 10. B. Han, R. Zheng, H. Zeng, et al., Cancer incidence and mortality in China, 2022.J Natl Cancer Cent, 2024. 4(1): 47-53. 11. QYResearch. 2023-2029全球及中国铂类抗癌药行业研究及十四五规划分析报告. 2023; Available from: https://cn.qyresearch.com/reports/1811541/platinum-based-anticancer-drugs. *封面来源：123rf 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

2024年9月26日，百时美施贵宝（BMS）同类首创新药Cobenfy (xanomeline和trospium chloride复方，KarXT）顺利获得FDA批准上市，用于治疗成人精神分裂症，成为数十年来首个获批的全新机制的精神分裂症治疗药物，也是首款获批治疗精神分裂症的毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。 KarXT最初由Karuna Therapeutics开发，2021年11月，再鼎获得了这款产品在大中华区的权益，并正在参与其多个全球临床研究。根据再鼎医药此前发布的信息，目前这款药物在中国开展的用于精神分裂症的注册性临床正在进行中，患者入组已全部完成，未来如果其在中国获批上市，也将会给中国精神分裂症患者治疗带来重大变革。 据Evaluate发布的最新报告，其预测的2030年前十大最有价值的管线中，KarXT位列第九，年销售额有望达到31亿美元。制药巨头BMS也是看到了这款药物的潜力，于2023年底以140亿美元价格收购Karuna，获得了这款药物。 精神分裂症：巨大未满足需求亟待解决 据统计，2023年全球销售额达到30亿美元以上的创新药有51款，其中不乏多款上市多年的重磅药物。KarXT还未上市就被预测也能到达这一水准，背后最首要原因就是精神分裂症的巨大临床需求。 精神分裂症是一种病因未明的严重慢性精神疾病，临床症状表现多样，涉及感觉、思维、情感、意志行为、认知功能等多方面，比较典型的阳性症状包括幻觉、妄想、躁狂、易怒、言语行为紊乱等，比较典型的阴性症状包括情感迟钝冷漠、意志贫乏、认知障碍等，而且精神分裂症患者临床症状的个体差异很大。这种疾病影响了全球大约2400万人口，美国大约有280万患者[1]。中国有超过800万精神分裂症患者。 目前批准的抗精神病药物主要通过阻断多巴胺D2受体作为拮抗剂或部分激动剂起作用，对于控制患者的阳性症状具有较好的效果，但是对阴性症状和认知症状的改善几乎无能为力。另外，经典抗精神病药由于对多巴胺其他受体亚型（D1,D3,D4,D5）和D2受体位置的选择性不高，通常会带来药源性阴性症状和锥体外系副作用。一些针对5-HT2的非典型精神病药能够降低锥体外系副作用，但是对阴性症状的改善依然充满争议[2]。 从药物疗效和安全性上看，目前至少1/3的精神分裂症患者对现有的治疗药物无法产生应答，另外50%患者的症状只有部分改善或出现不可接受的副作用[1]，75%的患者会在治疗18月后会因严重副作用停止治疗[3]，新的精神分裂症药物是远未得到满足的需求。但是受限于精神分裂症这种疾病本身的特殊性，病因的复杂性，动物模型建造的难度，创新药的开发几乎跟阿尔茨海默症一样是整个制药行业的重灾区。由医药魔方全球新药数据库NextPharma可以发现，针对多巴胺D2、5-HT受体之外靶点的精神分裂症新药开发除了此次获批的KarXT外，在近几十年来无成功案例。 注：虽图表中有涉及α­-肾上腺素受体、MALT1、μ阿片受体药物，不过为多靶点新药，其中也包含多巴胺D2、5-HT受体，例如：硫利达嗪，同时靶向MALT1、多巴胺D2、5-HT2A受体； KarXT：为精神分裂症患者带来新希望 近50年来，精神分裂症药物的开发屡屡受挫，鲜有新靶点/新机制疗法获得积极的临床数据，而KarXT一路走来，从2019年积极II期数据披露到III期注册性临床大获成功再到近日获得FDA批准，实属不易。 KarXT是由呫诺美林和曲司氯胺组成的毒蕈碱受体（mAChR）的口服调节剂。其中，呫诺美林是中枢毒蕈碱受体M1和M4双激动剂；而曲司氯胺则是临床上使用多年的外周毒蕈碱受体拮抗剂。所以这个精神分裂症复方算是“老药新用”。 KarXT的两种成分由于经不同的肝药酶代谢，并且半衰期不同，所以在搭配使用的机制上就显得比较巧妙。比如，精神分裂症患者的阳性症状（如躁狂、易怒）容易控制，但阴性症状（如冷漠、意志贫乏）较难改善，呫诺美林可以刺激中枢毒蕈碱受体，用于可以缓解精神分裂症患者的阴性症状。曲司氯胺不能透过血脑屏障，无法进入中枢，不会影响呫诺美林的作用，同时可以凭借较长的半衰期持续抑制呫诺美林的外周毒蕈碱受体激动副作用[4]。其有别于现有多巴胺D2受体阻断剂的新型作用机制也就意味着患者有了更多的治疗选择。 KarXT两种成分发挥互补作用 疗效方面，KarXT的批准得到了EMERGENT系列研究有效性与长期安全性的数据支持，EMERGENT系列研究包括三项已完成的、对比安慰剂的EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3研究，这三项研究均取得阳性的有效性和安全性结果，以及评估KarXT长期安全性的EMERGENT-4和EMERGENT-5研究。 所有三项安慰剂对照研究中，KarXT都达到了主要终点，与安慰剂相比，KarXT组阳性和阴性综合征量表 (PANSS) 总分具有统计学意义和临床意义的降低。研究还证明，通过PANSS阳性、PANSS阴性和PANSS阴性Marder因子分量表（研究的次要终点）测量，受试者精神分裂症的阳性和阴性症状均有所减轻。 EMERGENT-3研究中mITT人群KarXT组和安慰剂组PANSS和临床总体改善-严重程度(CGI-S)评分变化（参考资料[5]） 今年4月披露的EMERGENT-4试验长期数据中期分析结果显示[1]，52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。根据PANSS评分，在开放标签延长期结束时，超过75%的患者症状改善超过30%，与基线（98.4分）相比平均减少33.3分。此外，受试者的临床整体印象-严重程度（CGI-S）评分与基线（5.2分）相比平均改善了1.7分，从基线时的"明显不适"转变为一年后的"中度不适"或"轻度不适"。 在长期试验中，KarXT的耐受性普遍良好，其副作用与之前针对精神分裂症患者进行的KarXT试验一致。在52周的治疗过程中，KarXT不会导致泌乳素发生显著变化，也不会导致运动障碍量表评分发生有临床意义的变化。 当然，KarXT的潜力还不止于此，其还可作为联合疗法使用，一项代号为ARISE的III期研究正在评估KarXT作为辅助治疗，用于对目前的非典型抗精神病药物治疗反应不足的精神分裂症患者的疗效和安全性。与此同时，KarXT还在开展治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状的注册性临床研究。 KarXT能为中国患者带来什么？ KarXT在美国的获批无疑是数百万美国精神分裂症患者的福音。而中国患者对新型精神分裂症治疗药物的需求也十分迫切。中国目前有超过800万精神分裂症患者，占全球患者总数的1/3[3]，但接受治疗的患者不足一半，从目前的抗精神病药物治疗中获得足够症状改善的人更少。与全球患者类似，中国精神分裂症患者迫切需要更有效的、安全性更高的治疗方法。 遗憾的是，目前中国在研的新型精神分裂症药物也十分稀少，根据医药魔方NextPharma数据库，中国目前进入临床试验阶段在研精神分裂症新药仅16款，且大多依然是多巴胺受体以及5-HT受体靶向药物。而KarXT在中国的开发进度也十分领先，已进展至III期临床阶段，有望成为下一款在中国获批上市的精神分裂症新药。 中国进入临床阶段的在研精神分裂症新药 根据医药魔方TrialCube数据库，目前再鼎医药正在中国开展一项桥接研究（ZL-2701-001），旨在评价KarXT在中国急性精神病成年住院受试者的有效性和安全性。该项III期研究为多中心、两阶段研究，包括5周的双盲阶段（随机、平行分组、安慰剂对照）以及后续的12周开放扩展阶段。研究的主要终点为第5周时PANSS总评分较基线的变化。今年8月12日，再鼎医药宣布已完成所有中国内地患者的入组。 据再鼎医药2024年半年报披露，公司预计未来12个月内将向NMPA提交KarXT的上市申请。 KarXT能在中国迅速开展临床研究，正是得益于再鼎医药“自主研发+外部合作”双轮驱动模式。其借助于自身善于市场洞察和BD的优势，率先发现了中国精神分裂症领域巨大未满足临床需求，并早于BMS两年的时间从Karuna Therapeutics手中获得了在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）开发、生产及商业化KarXT的独家许可协议，这足以看出再鼎医药的独到眼光和高效执行力。 KarXT也是再鼎医药中枢神经系统疾病领域布局的一款重磅药物，除了被开发用于精神分裂症外，其用于精神分裂症辅助治疗、阿尔茨海默病引起的精神障碍的适应症也正在中国开展III期临床研究。 来源：再鼎医药官网 总的来说，KarXT作为再鼎医药管线中一项重要资产，再鼎医药必将加快推进其在中国的开发进程，KarXT凭借独特的作用机制和优异的临床治疗效果，很有机会能得到临床医生和患者的青睐，有望在中国市场打开新的天地，为再鼎未来营收增长带来重要助力。 总结 未来精神分裂症患病人数还将进一步增加，患者对新型药物的需求十分迫切，KarXT的上市将满足这一临床需求，其市场潜力也将得到充分释放。期待这款药物也能尽快在中国上市。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1]https://news.bms.com/news/details/2024/Bristol-Myers-Squibb-Presents-New-Interim-Long-Term-Efficacy-Data-from-the-EMERGENT-4-Trial-Evaluating-KarXT-in-Schizophrenia-at-the-2024-Annual-Congress-of-the-Schizophrenia-International-Research-Society/default.aspx [2]https://www.msdmanuals.cn/professional/psychiatric-disorders/schizophrenia-and-related-disorders/antipsychotic-drugs [3]https://mp.weixin.qq.com/s/EIU0FB1dN2d5bXPZBftI1A [4]Karuna Therapeutics 2019 Wedbush PacGrow Healthcare Conference Presentation— Karuna Therapeutics [5]Kaul I, Sawchak S. Efficacy and Safety of Xanomeline-Trospium Chloride in Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2024 Aug 1;81(8):749-756. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2024.0785. Erratum in: JAMA Psychiatry. 2024 Aug 1;81(8):846. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。