GPC3-CART(Xinqiao Hospital of Chongqing)

▎药明康德内容团队编辑  嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法的问世对肿瘤治疗领域来说是革命性的，它创新性地通过改造患者自身的T细胞，让T细胞携带了能够靶向癌细胞抗原的分子。在重新输回患者体内后，CAR-T细胞就能精确地寻找肿瘤，发挥杀伤性作用。 目前，CAR-T疗法已经在血液癌症治疗中取得乐观结果，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。美国FDA也批准了多款用于治疗复发性或难治性血液肿瘤的CAR-T疗法。 不过，CAR-T疗法在实体瘤中的治疗效果仍然不够理想，其中实体瘤的肿瘤微环境（TME）是抑制CAR-T细胞活性的重要原因。TME中会持续性产生具有免疫抑制效应的分子，造成T细胞迅速衰竭；同时TME中支持T细胞活化的细胞因子水平也非常低，比如白介素-15（IL-15）。这种双重打击极大地限制了CAR-T细胞在实体瘤中发挥作用。 因此，除了让T细胞能识别肿瘤抗原，科学家还想通过改造，进一步增强CAR-T细胞的疗效。今日，来自美国贝勒医学院的研究团队在《自然》杂志发表了一篇全新论文，他们展示了一种经过双重改造的CAR-T细胞——T细胞既能靶向实体瘤常见抗原GPC3，同时也能表达IL-15。新研究将其称作15. CAR-T细胞，其能够比常规的CAR-T细胞更有效地清除实体瘤。 在1期临床试验中，接受常规的GPC3 CAR-T细胞治疗的实体瘤患者，没有产生明显的抗肿瘤反应。而接受15. CAR-T细胞治疗的12位实体瘤患者中，有8人的疾病得到控制，其中4人获得部分缓解，这代表着CAR-T疗法有望在实体瘤中同样起效。 GPC3是一类实体瘤细胞表面常见的蛋白，它能够吸引Wnt蛋白聚集从而触发细胞增殖信号，比如肝细胞癌通常就有着GPC3过度表达的特征。因此在新研究中，T细胞改造工程的其中一步就是让其表达针对GPC3的嵌合抗原受体。 在患者招募阶段，研究团队首先要获取肿瘤样本进行分析，确认肿瘤表达了GPC3才会纳入后续试验中。所有符合条件的患者接受淋巴去除术之后被分成两组。一组接受的是GPC3 CAR-T细胞治疗，另一组接受的是15. CAR-T细胞治疗。 从治疗观察结果来看，两组患者都没有产生明显的副作用，但GPC3 CAR-T细胞组的患者也没有产生客观反应，可以说是“无功无过”。另一边，15. CAR-T细胞组的患者状况更好：4位患者获得了部分缓解，其中两位患者的肿瘤负荷至少下降了26%。此外，所有产生反应的患者血清中都有着更高的趋化因子。总体来看，在15. CAR-T治疗组中的12名患者中，有8名展现出疾病控制状态（即获得缓解或病变稳定），疾病控制率达到66.7%。其中有一名患者的肝脏肿瘤中产生了接近完全的肿瘤坏死。 ▲15. CAR-T疗法可以有效控制实体瘤进展（图片来源：参考资料[1]） 通过比较两类CAR-T细胞，作者发现15. CAR-T有着多种优势：能产生更多的细胞效应因子，比如1型干扰素信号通路活跃；有着更高的细胞裂解活性；扩增数量比常规CAR-T细胞更多。这些因素让其拥有了更加有效的抗肿瘤特性。可能是因为效应功能过于强大，15. CAR-T治疗会引起部分患者产生细胞因子释放综合征，不过一些常用的白介素-1或白介素-6阻断剂就能缓解这一问题。 论文指出，新研究表明单次的15. CAR-T细胞疗法具有安全性，也可以有效提升CAR-T细胞的抗肿瘤反应。这也暗示着CAR-T疗法同样可以在实体瘤治疗中发挥强大作用，未来有望能造福更多肿瘤类型的患者。 参考资料： [1] Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers. Nature (2024). DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08261-8 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

吴妮 王晨 | 撰文 王晨 | 编辑 科济药业刚过完10周年，就接到了FDA的“礼物”——解除对CT053、CT041和CT071在美临床试验的暂停。距离当初被暂停已经过去11个月，科济药业的创始人李宗海原本预想半年左右就能得到解决。 解除临床暂停的消息一直让李宗海充满期待。等到真的到来那一刻，他说不上激动，只是将消息转发到朋友圈，配文：“为下一个十年开了个好头”。 这多少带着一些创业者的乐观主义精神：因为这个“好头”，在一年前是一个噩梦，导致决定暂缓CT053的海外推进。 但李宗海认为要向前看，细胞治疗是一条宽广的赛道，要把资源投入更有价值的地方去，“科济的技术也在不断演化，从普通生产的自体CAR-T，再到快速生产的自体CAR-T，再到通用型的CAR-T，从二代的CAR-T，再到下一代的CAR-T。” 12月7日的ASH年会上，科济将公布CT053、CT071和CT0590的临床数据，这一消息再次提振了投资者的信心。 科济的股价迎来久违的上涨。自11月1日发公告，科济的股价一周整体涨幅约为66.4%。短期内的快速上涨带来了技术性回调的需求，11月12日和13日股价下跌，这不影响科济药业在未来一段时间内依然会有较高的关注度。 -01- 暂停危机始末 2022年初，医药行业的运行仍受疫情影响时，科济药业在美国北卡罗莱纳州建了个厂。并逐步在美国组建了本土团队，同时在疫情解禁后陆续从总部派员去美国支持。同时推进CT041和CT053两个CAR-T产品的临床试验，而且还申报了CT071这个新品种的临床试验，显然挑战不小。 对于任何一个生产工厂，新的厂房，新的团队，自然会出现问题｡“整个体系在逐渐完善的过程中｡事实上，在FDA来之前,公司内部已经发出邮件, 本来是等想到工厂年度维保的时候集中精力把问题解决｡” 没想到的是，FDA的突击检查先来了｡ FDA查得更彻底，视角更全面，原来确实有一些问题没有观察到｡  最后科济于北京时间12月11日晚上收到FDA的通知,因CMC(包括生产工艺､杂质研究､质量研究及稳定性研究等,即药学研究部分)相关问题,暂停CT053､CT041和CT071的临床试验｡ CAR-T细胞是一种活的“药物”，原材料来自于健康志愿者或者病人自身的细胞，这些细胞样本是高度个性化的，生产过程也会涉及多环节的风险把控，这些特性会引入远超其他药品的变异性和复杂性。所以CMC问题一直是巨大的挑战｡由《Molecular therapy》发表的一项研究显示,在2020年到2022年期间，FDA共暂停了33个CGT临床试验。 好消息是，解决CMC问题后依然可以上市。上述33个临床暂停的案例中,8个(大约25%)暂停项目在IND提交后和患者开始给药之前就已解决并实施到位,26项(约占80%)已经解除暂停,5项(约占15%)在2022年底前仍然生效｡ 蓝鸟生物与BMS联合开发的Abecma也因CMC问题被FDA延迟批准｡不过,问题最终得到解决,Abecma也于10个月后获批上市｡ 坏消息是CMC问题可能频繁出现｡美国 FDA 于 12 月 5 日公布了一封 8 月份发给诺华的无标题信,信中提到多次发现诺华的 Kymriah生产过程中与 CGMP 要求有重大偏离｡ FDA曾指出大约100批Kymriah受到外源颗粒物质的污染,尽管企业实施了加强的目检,但诺华仍继续在Kymriah成品批次中发现颗粒物｡FDA发现的霉菌问题也是如此,诺华实施了至少15项纠正和预防措施(CAPA),在2022年底的检查中再次发现霉菌｡ 对于科济来说,这是一次严峻的考验｡ 为了解决该问题，科济组建了一个由美国本土人才组成的CMC管理团队，中国总部也派员积极参与，联手针对FDA的意见进行整改。 一开始，外部顾问观察下来认为FDA提出的问题可以解决的,比较乐观｡如今解除暂停，验证了新团队的能力。李宗海说，“细胞与基因治疗的CMC永远是一个挑战，早一点接受FDA检查、加强团队能力是好事。如果等到NDA/BLA阶段才发现问题，可能药物获批都会受阻，造成更大损失。” -02- 走钢丝的创新药之旅 被暂停的三个管线CT053、CT041和CT071中，CT053受冲击是比较大的，从关键II期收尾到退出海外市场竞争。 CT053（泽沃基奥仑赛）在国内已经上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。华东医药以 2 亿首付款+最高10.25 亿里程碑付款，引进泽沃基奥仑赛中国大陆独家商业化权益。截至2024年7月31日，从华东医药获得52份订单。 泽沃基奥仑赛还通过了今年医保目录初审，但和其他CAR-T一样没有上谈判桌，百万定价是自体CAR-T绕不过去的大山。 候选产品中，靶向GPRC5D的CT071也是用于治疗多发性骨髓瘤，如果能证明其与BCMA CAR-T相当的效果，或许就能弥补CT053的遗憾。 相比血液肿瘤，科济在实体瘤领域也有一些进展。李宗海提到CT041大概明年上半年要递交NDA。CT041是全球首个进入实体瘤治疗验证性II期临床试验的CAR-T细胞候选产品。截至目前临床数据也比较积极。 距离全球第一个CAR-T治疗白血病案例已经过去11年,实体瘤CAR-T仍然是科学和制药界没有摘下的圣杯｡ 李宗海在创业初期开展的都是实体瘤临床试验,针对GPC3 靶点治疗肝细胞癌的CAR-T 临床试验､针对EGFR/EGFRvIII双靶点治疗胶母细胞瘤的CAR-T,针对Claudin18.2靶点治疗胃癌､胰腺癌的CAR-T 的临床试验｡实体瘤CAR-T的进程是孤独且艰难的｡科济没什么可以追随的范本,但有一系列失败的先例｡ 除了实体瘤，同种异体CAR-T也成为一个极为重要的突破方向。同种异体CAR-T细胞产品的生产可以实现标准化，提高治疗的一致性和可靠性，极为显著地降低单个产品的生产成本。科济的CT0590就是靶向BCMA的同种异体CAR-T。 CT0590的数据将于第66届美国血液学会（“ASH”）年会上以壁报形式展示，大会将于2024年12月7日至10日举办。上述产品的摘要已在ASH官网公布。其中，CT0590研究初步结果表明，CT0590通用型CAR-T细胞疗法的安全性可控，同时实现了深度和持久的临床缓解。 在钢丝上行走十年,医生出身的李宗海依然把“治愈患者”当作职业生涯的目标。现在有一条管线让他看到完成这一目标的希望。科济最早的管线GPC3 CAR-T消失在大众视线很多年,李宗海透露GPC3 CAR-T一期临床已经做完,考虑到用于末线治疗,患者支付动力不高｡科济将该品种推向肝癌术后辅助治疗，针对由有复发风险的高危病人。 2024年1月15日，CT011新药临床试验申请（IND）已获得CDE批准，用于治疗手术切除后出现复发风险的GPC3阳性的IIIa期肝细胞癌（HCC）患者。而最早进行治疗的两位患者，已经无瘤生存7年。 即便在科济多事之秋，李宗海一提及此事，依旧认为这是让他最感到骄傲的成功。 -03- CAR-T渡劫 现在回头看,李宗海觉得自己是比较幸运的｡ 李宗海没有海外背景,但出海后一直很顺利｡“三个管线的IND一个月拿到的,CT053和CT041被美国FDA授予"再生医学先进疗法"(RMAT),意味着同时享有FDA的“突破性疗法”和“快速通道”等多项支持政策｡其中,科济在申请CT053的RMAT认证时,提交的是中国临床研究数据,没有美国病人的数据｡在港股上市的第二年,2022年,科济生物斥资1.57亿美元在北卡罗来纳州建设生物工厂｡ 科济幸运的赶上了一个时代，被资本偏爱，是国内第三家在港股上市的细胞治疗企业｡在IPO中，基石投资者同意按发售价认购可供认购的发售股份数目,总额约2.3亿美元,相当于总发售股份约57.4%-60.4%｡基石投资者的数量和如此高的认购比例都体现出市场的认可｡ CAR-T像任何一个新赛道一样，在早期发展过程中，注定在成本效益和普及性等方面有诸多挑战，特别是面临着严格的安全性评估和监管审查。 而在生物制药寒冬期，任何安全性上的风吹草动都会引起投资者的不安。 去年,FDA宣布调查靶向BCMA或靶向CD19的CAR-T细胞疗法存在的引发T细胞恶性肿瘤的严重风险｡美股市场上,被波及到的BMS､吉利德､传奇生物股价收跌｡ 但在专业医学层面，细胞恶性肿瘤在接受CAR-T治疗患者中的发病率非常低，Moffitt癌症中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的采访中也提到，“接受CAR-T治疗的患者中，T细胞淋巴瘤的发生率约为万分之1或2”，相对于对患者带来的获益，这样的风险几乎可以忽略不计。但面对新兴领域，FDA对安全性极其重视。但FDA最后也会重视临床专家的意见。 “在临床试验中，加一个相关性试验并不难，而且在已经上市的药品中加一个安全性警告即可。”一位临床专家认为，实际上这一调查不会影响CAR-T药品的上市。但科济受此影响,港股隔天跌破23%｡ 李宗海有一个引以为豪的成果,科济的CT071是美国同靶点药物中第二个进入临床试验的,优势在于可将生产时间缩短至2天,生产技术更好,对于成本高昂的CAR-T，在制药人眼中的降低成本、提高效率的好消息，当时却没有在港股引起反应｡ 如今在二级市场回暖的大环境下，市场对积极信号不再无视。CT0590的数据披露，资本市场给予了积极的响应。 从选择细胞治疗赛道开始，药企就相当于开启“闯关模式”，需要用临床数据或者重磅海外BD，对抗投资者强烈的不安全感。 在漫长的光明中，会有无数至暗时刻。即便如此，依旧不能抹杀CAR-T“癌症治疗领域最被看好的赛道”的地位。 ...... 欢迎添加作者交流： 吴妮：nora4409 王晨：fanxinbeijing2007 内容合作：17610790527