IMAB-027

4月1日，Context Therapeutics宣布，已向FDA提交了一份新药研究申请，开始对CTIM-76进行首次人体临床研究。IND支持启动CTIM-76在Claudin 6 (CLDN6)阳性妇科和睾丸癌患者中的1期剂量递增和扩展临床试验。 Context公司的CTIM-76是一种CLDN6 x CD3双特异性抗体，它在IgG格式中结合了高选择性的CLDN6结合臂和CD3结合单链Fv结构域，其Fc被设计为功能性单价，以避免异常T细胞激活并提高安全性。 研究表明，CTIM-76 对 CLDN6+ 癌细胞的特异性裂解作用强于正常细胞，而且能激活细胞毒性 T 细胞，不会同时激活游离细胞因子--这是免疫疗法安全性和活性的关键因素。 CLDN6的细胞外区与广泛表达的CLDN9非常相似(仅3个氨基酸不同)。临床开发中的少数CLDN6单克隆抗体已显示出与其他CLDN家族成员的显著结合，大多数单克隆抗体现已停止开发。 CTIM-76对CLDN6具有非常高结合和ADCC选择性，几乎不结合CNDN9，以及其他isoforms。 CTIM-76具有更强的T细胞激活活性，10倍高于AMG-794。 CTIM-76无论中高表达CLDN6的肿瘤细胞杀伤强于TORL-1-23。 1mpk CTIM-76在皮下OVCAR3模型中展现出优异的药效，并且小鼠和猴动作耐受良好。 临床前研究表明，CTIM-76 具有剂量方便、免疫原性风险低和生产规模大的潜力，可满足大量可能符合 CTIM-76 治疗条件的患者的需求。据估计，在美国有7万名cldn6阳性转移性实体瘤患者，目前还没有获得批准的靶向治疗方案。 Context公司CEO Martin Lehr表示："此次提交的CTIM-76的IND申请是一个重要里程碑。2021年，我们制定了将CTIM-76推向临床的积极时间表，被优先考虑，这是一种潜在的一流CLDN6靶向疗法，对CLDN6具有高度选择性。" CLDN6是CLDN家族27个成员之一，分子量为23 kDa。CLDN6有四个跨膜结构域和一个位于细胞质羧基末端的PDZ结合区，含有两个胞外结构域，氨基酸长度较短。CLDN可以与信号蛋白和细胞骨架蛋白结合，参与细胞外和细胞内信号传递的细胞应答。CLDN6是唯一具有潜在特异性的CLDN，它可以激活细胞粘附信号，调节核受体的活性。CLDN6在多种胚胎上皮中表达，诱导上皮细胞连接的形成和极性，并参与干细胞向上皮细胞的分化。 总的来说，CLDN6是CLDN家族的重要组成部分，并在维持TJs（紧密连接蛋白，Tight junctions）的功能中发挥重要作用。同时CLDN6是许多实体瘤类型的有效治疗靶点，包括卵巢、子宫内膜、睾丸和胃。它在癌细胞上差异表达，而在正常健康组织中无表达或表达有限，因此成为极其有潜力的TAA靶点。 目前围绕CLDN6的靶向治疗可以说是百花齐放，mRNA、CART、TCE（T cell emgager）以及ADC等。虽然进展最快的靶向CLDN6的单克隆抗体ASP1650，因II期临床结果不理想而终止项目，但有更多的企业在这片未知蓝海中探索。 参考资料：Context官网 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。