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在许多领域中，总有一些挑战能引发人们浓厚的兴趣，就像某些复杂的数学游戏中不足2.7%的单一数字中奖率仍是很多人“以小博大”的最佳选择。  而在中国医药产业中，另一场全球300余家企业积极参与的竞争却正在上演，即“TCE双抗”的新药研发。 不过，近日关于这场竞争也有了些许阶段性成果，恩沐生物、岸迈生物、同润生物、嘉和生物等多家中国Biotech企业成功拔得头筹，半年超10亿美元的首付款交易，引全球新药行业关注。  何为TCE双抗？  所谓TCE双抗，简单来说，就是一种链接T细胞和肿瘤的衔接器疗法，能够同时结合肿瘤相关抗原和T细胞上CD3的靶点。  结构上，TCE双抗一端是以CD3 为代表的免疫细胞激活位点，另一端则为肿瘤靶向端，与肿瘤细胞表面抗原结合。  作用上，通过TCE双抗，机体内的T细胞可以被有效聚集于肿瘤细胞周围，以T细胞激活实现肿瘤杀伤。  机制上，TCE双抗与需要多种免疫过程介导的单抗不同，其不依赖NK细胞、巨噬细胞等机制杀伤肿瘤，而是可以直接激活T细胞。  TCE双抗在临床应用方面的对手主要为单抗、ADC、CAR-T三者：  与常规的IgG相比，机制上TCE被认为比传统Fc介导的ADCC（细胞杀伤作用）更有效。  与ADC相比，TCE的细胞毒性仅依赖于宿主自身的免疫系统，非化学有效载荷的细胞毒性，且主要攻击休眠状态和积极分裂的癌细胞，安全性更好。 与CAR-T相比，其虽常被称为“低配版CAR-T”，虽是两种完全不同的药物形式，但在作用机制方面有相似性，均依靠T细胞行使主要职能，但TCE不需要利用基因技术对T细胞进行改造，无需定制化且制作成本相对较低，更具有实际应用价值。 图注：CAR-T与TCE的作用机制对比 图片来源：博药  因此，TCE以其独特优势在市场上的关注度越来越高，目前不仅占据了全球双抗研发的半壁江山。并且随着其成药性愈发确定，其相较多种疗法的优势也在进一步放大，甚至在T细胞干预疗法中，对比CAR-T、TCR-T、TIL等机理疗法，也正在脱颖而出。  血液瘤 TCE双抗的过去  在过去很长一段时间里，TCE双抗的重点方向都是围绕着血液肿瘤在进行（或许现在也是），这一方面是由于血液系统肿瘤细胞可以直接暴露于T细胞之前，使得TCE双抗可以更好地行使作用；另一方面则是由于治疗过程中对B细胞与骨髓细胞造成的误伤，可以通过造血干细胞进行再补充，弱化其副作用。  当然，TCE双抗与Car-t类似的作用机制也导致其面临与Car-t相类似的局限性，比如T细胞浸润的局限性、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的阻碍、非肿瘤组织靶向的毒性风险与T细胞功能耗竭等，这也导致TCE在实体瘤方面的推进相对缓慢。  截至目前，全球获批上市的11款TCE双抗（一款退市）中，针对骨髓瘤、淋巴瘤等血液肿瘤的品种共有8款，占比72.7%（下图）。  数据来源：药智数据  其中，Lindis的catumaxomab虽是历史上第一款获批上市的TCE双抗，但最终折戟于商业化，无奈退市。因此，严格意义上，安进与百济神州的blinatumomab才是历史上第一款商业化成功的TCE双抗。 而从2014年到如今，整整十年的快速发展，血液肿瘤TCE双抗领域内也发生了不少变化，上市血液TCE产品从CD19逐渐演变至CD20、BCMA与Gprc5d的组合。  当然，随着越来越多血液肿瘤靶向端的新靶点的发现，在研血液瘤TCE方面则还有更多有潜力的组合亟待验证，比如在AML病例中高表达的关键靶点CD123，目前就有赛诺菲、Xencor、强生、赛诺菲等多家企业布局。  CD3xCD19 作为TCE领域严格意义上的第一款商业化产品，其肿瘤靶向端选择的是CD19，而CD19又高表达于大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤（在其他多数B细胞恶性肿瘤中表达较低），因此该组合下的主要适应症基本围绕淋巴细胞白血病进行。 数据来源：药智数据 目前，全球范围内CD3xCD19靶点组合仅有安进与百济神州的Blinatumomab获批上市，适应症为前体B细胞急性淋巴细胞白血病与急性淋巴细胞白血病等，而基于其优异的临床表现，其自2014年12月上市以来，全球销售额稳定增长，年增速保持在20%-55%，从2015年的0.8亿美元增长到2022年的5.8亿美元，年复合增长率达24.3%。2023年该产品销售额更是获得了大幅度增长，销售额达到了8.61亿美元。 数据来源：药智数据 而在研药物方面，CD3xCD19双抗的数量则相对较多，并且在该领域内中国Biotech企业占比较大，具有代表意义就有同润生物的CD3xCD19双抗CN201，其通过增加Fc段进行了结构优化，延长了药物的半衰期，可实现了每周一次输注（Blinatumomab需连续28天24h持续静脉输注），使治疗便捷性大幅提升。  而在双抗之外，国内布局CD19多抗的企业同样不少，恩沐生物、博锐生物、惠和生物与百利药业等知名Biotech企业就是显著代表，几乎占据了TCE血液肿瘤多抗的主导地位。  CD3xCD20 如果说CD3xCD19的组合是TCE双抗的先驱，那么CD3xCD20就是TCE双抗的发扬者，同时其也是该领域竞争最激烈的靶点组合，靶向B细胞来源的肿瘤细胞表面CD20抗原的特点，也导致其适应症清一色集中于淋巴瘤方向（细分领域有所不同）。 数据来源：药智数据 目前，CD3xCD20是获批上市TCE双抗中数量最多的组合，共有4款获批，包括罗氏的Glofitamab和Mosunetuzumab，艾伯维的Epcoritamab以及再生元的Odronextamab。 数据来源：药智数据  而在研板块，国内领域，相同靶点、相同适应症范围的产品布局不多，进入临床阶段的管线主要有康诺亚（CM-355）、天广实（MBS-303）嘉和生物（GB-261）、君实生物（JS203）和正大天晴（TQB2825）等。 BCMAxCD3  BCMA靶点主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，通过介导下游信号通路，对多发性骨髓瘤（MM）细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，被视为治疗MM的极具潜力的抗原靶点。  BCMAxCD3双抗通过同时结合T细胞上的CD3受体与MM细胞表面高表达的BCMA，激活并重定向细胞毒性T淋巴细胞（CTL）至肿瘤细胞处以介导其死亡。 数据来源：药智数据 目前共有2款BCMAxCD3双抗获批上市，分别为强生/Genmab的Teclistamab以及辉瑞的Elranatamab，适应症均为治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者。 数据来源：药智数据  国内布局BCMAxCD3双抗的Biotech亦有不少，其中具有代表意义的有岸迈生物（EMB-06）、智翔金泰（GR-1803）、康诺亚（CM336）等。  CD3xGprc5D GPRC5D是一种孤儿G蛋白偶联受体，不仅在MM细胞表面高表达，并且独立于BCMA特异性高表达，既可单靶向也可双靶向开发治疗药物，使得GPRC5D成为继BCMA后又一极具潜力的MM治疗靶点。 数据来源：药智数据 目前全球范围内仅有一款CD3xGRPC5D双抗获批上市，即强生/Genmab的Talquetamab，适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤患者。 数据来源：药智数据  国内布局CD3xGRPC5D双抗的Biotech主要有维立志博（LBL-034）、齐鲁制药（QLS-32015）、正大天晴（TQB-2029）；布局GRPC5D三抗的Biotech主要有天广实生物（MBS-314）、先祥医药（SIM-0500）等。 自免 TCE双抗的现在  纵然，对于绝大多数企业而言，等待头部Biotech企业解决了创新技术的“成药性与商业化”问题后再入局，不失为最保险的方式，但同时这种模式下也导致企业很难获得先发优势，尤其是在如今创新药内卷的大行情之下。  同时，合适入局绝大多数情况下还需要考虑市场因素，如技术难点能否解决、人才缺口能否满足，融资人市场认可度等，因此选择一个合适时机入局，是绝大多数Biotech企业都在重点思考的内容。  今年4月，Georg Schett教授在Nature Medicine期刊发表了一篇TCE应用于自免疾病的研究论文，也正是这篇论文，让TCE双抗的市场导向发生重大转折，TCE双抗在自免疾病的潜力逐渐得到了市场的认可。  而从原理上讲，TCE双抗在自免疾病领域能引起市场关注，主要可归因于两者，一者是TCE双抗可更直接、更有效地清除B细胞，另一个则是自免疾病的临床需求正好与TCE双抗在肿瘤的局限性相匹配。  对于前者而言，由于自身免疫性疾病可以分为两种类型，一种是T细胞介导的免疫反应，另一种则是B细胞介导的免疫反应，前者主要为自身免疫反应过度损失自身组织，后者则是B细胞产生的自身抗体介导免疫反应，也是单抗、TCE双抗、CAR-T等疗法的主要作用点，类风湿关节炎就是最常见的疾病代表。  而单抗、TCE双抗与CAR-T等多种创新疗法，其作用机制就是通过各种手段清除B细胞，继而减轻自身免疫反应，以此达到疾病缓解的目的。而理论上，TCE双抗的作用更为直接，更深度、更持久的清除B细胞，达到持续治疗B细胞介导的自免疾病。  对于后者而言，由于TCE双抗在肿瘤领域的最大研发难题在于，如何合理控制CD3抗体的亲和力，如何找到最佳靶向杀伤和细胞因子释放之间的平衡。  以往经验告诉我们，过高的亲和力会导致对T细胞的招募能力过强，以至于治疗过程中会出现更多的细胞因子风暴，导致药物的安全性下降；而过低的亲和力又会导致药品的有效性不足，难以与多数其他疗法拉开差距，临床价值不够。  而自免疾病与肿瘤治疗不同，其现阶段的临床诉求主要围绕控制症状、减少炎症反应和延缓疾病进展进行，并非完全清楚所有的异常细胞，这一点上，正好与TCE双抗在肿瘤治疗上的局限性相匹配，在保证足够安全性的同时，也能让较低有效性的特点发挥作用。 数据来源：药智数据 截至目前，全球进入临床阶段的自免TCE双/多抗超过10款，其中多数适应症集中于系统性红斑狼疮与类风湿关节炎等疾病，而原研企业方面，海外MNC与国内Biotech所占比例将近。 数据来源：药智数据 海外药企方面，Cullinan Therapeutics、IGM Biosciences与Xencor是比较具有代表意义的企业。  IGM Biosciences是海外较早布局CD3双抗的企业，早期靶点较分散，同时涉及肿瘤与自免领域，后专注于自免领域，目前，在研管线中进展最快的是CD20xCD3双抗Imvotamab，系统性红斑狼疮与类风湿关节炎适应症均已进入临床I期。  Cullinan 作为海外另一家备受关注的TCE双抗Biotech，其CD19/CD3双抗CLN-978早前刚刚进入临床阶段，成为首个FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器疗法，其疗法最大的特点在于经工程改造可实现与CD19的极高亲和力结合（即便是CD19表达量极低的B细胞），另外其还含有一个与人血清白蛋白结合的单结构域抗体，以延长血清半衰期。目前，该创新疗法用于系统性红斑狼疮的适应症也已进入临床I期。  国内企业方面，神州细胞的SCTB35针对系统性红斑狼疮的适应症已经进入了临床I期，是所有国内在研自免TCE双抗中研究进度最快的产品，其次亿一生物与天劢源和的A-319也已进入了临床I期间，之后还有不少Biotech企业在该领域有所布局，如天广实生物的MBS-303、岸迈生物的EMB-06、惠和生物的CC-312。  实体瘤 TCE双抗的未来  虽说，自免疾病现阶段被认为是最适合TCE双抗的疾病领域，但最终自免疾病能否成为TCE双抗的最终讨论却并未得出结论，毕竟一方面自免市场适应症多以小而散的情况分布，无论是患者基数还是大适应症数量都没法与肿瘤相比，另一方面自免领域患者临床教育严重不足、支付意愿不高等特点也导致其短期内的市场天花板不高。  因此，在TCE双抗在研领域，国内大部分药企还是选择将TCE双抗的注意力瞄准在实体瘤领域。  截至目前，上市产品方面已有两款产品获批实体瘤治疗，分别是Immunocore的Tebentafusp（2022年1月）和安进的Tarlatamab（2024年5月）。 数据来源：药智数据 其中，Tebentafusp是一款CD3xPMEL组合的双特异性融合蛋白，可以借用T细胞杀伤gp100阳性的黑色素瘤细胞；而Tarlatamab同时靶向DLL3和CD3，可结合癌细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，适应症为用于治疗在接受铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。  而在研TCE双/多抗方面，实体瘤适应症布局企业则数量庞大，虽疗法多处于早期阶段，却难掩其竞争激烈的现有局面。  据数据显示，全球领域实体瘤TCE双/多抗在研管线接近100余款。 数据来源：药智数据 就临床阶段分布而言，该领域最高临床阶段已达III期，共有两款产品，分别是安进与百济神州的AMG-509与友芝友生物与正大天晴的M-701；而实体瘤适应症阶段达临床II期的管线有25款，临床I期管线数量更多，共计65款产品。 数据来源：药智数据  从适应症方面来看，实体瘤TCE双/多抗中适应症为实体瘤的管线数量最多，其次是非小细胞肺癌、前列腺癌与胃癌，均有超过10款新药涉及；其次还有胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌与卵巢癌等多种大品种肿瘤均有不同数量的新药管线涉及。  但与此同时，对于TCE双抗在实体瘤的靶点组合与适应症选择上，海内外却存在一定程度上的差距，全球领域上占比较高的非小细胞肺癌与前列腺癌，国内企业布局并不多，仅有百济神州、岸迈生物、百利药业等几家企业专注于此。反而是在全球领域占比稍低的胃癌、乳腺癌等领域布局较多。  这一点上，可以看出国内Bioech的TCE双/多抗脚步显得十分激进，已经在少数癌种中占据了主导地位。  齐鲁制药、和铂医药与信达生物等企业选择靶向CLDN18.2与CD3，看重的就是CLDN18.2在胃癌中的高表达特性（在所有胃癌、胰腺癌患者中的阳性率可以达到近60%），因此这一类管线的适应症也几乎都是针对胃癌、胃食管癌与胰腺癌等上消化道肿瘤，其中齐鲁的QLS-31905与和铂医药的HBM-7022目前正处于临床II期阶段。 恩沐生物、友芝友生物与爱思迈生物等企业选择靶向HER2和CD3，主要针对HER2阳性耐药性乳腺癌患者，且均采用CD3低亲和力方式，降低T细胞活化所引发的细胞因子释放综合征的毒性。  时迈药业的CMD011与智康弘义的BC-3448选择靶向EGFR与CD3，是该领域仅有的两家国内Biotech企业，也是全球4家布局企业之一。 结语 新靶点、新机制  回顾最近半年的TCE双抗，为何恩沐生物一款临床II期的管线值得3亿美元的首付款；为何同润生物一款靶向CD19与CD3的双抗也能值得7亿美元现金首付款；为何近来MNC如此频繁地来中国进货TCE双抗？ 数据来源：药智数据  其实，表面的原因是中国创新药事业在全球范围内有了一定的知名度，MNC企业对中国创新药产品有了一定程度认可，但更深层次的原因，则是中国创新药从“中国新”转向“全球新”取得了初步成效，在TCE双抗这些个别领域，具备了探寻新靶点、新机制的能力，比如：  在传统血液瘤领域，同润生物可以通过结构优化实现药物半衰期的大幅延长。  在自免领域神州细胞可以做到系统性红斑狼疮研发第一梯队。 在实体瘤方向，和铂医药、恩沐生物、友芝友生物等企业可以不盲目跟风非小细胞肺癌与前列腺，转而专注胃癌、乳腺癌等还未被占领的市场。  或许，上述绝大多数Biotech企业终其一生都无法走向世界舞台与MNC抗衡，但要相信它们的创新疗法现在已经能获得MNC的关注，并且随着未来再生元、安进、艾伯维、阿斯利康、勃林格殷格翰、诺华、辉瑞、强生等跨国药企对该领域的关注持续增长，还会有更多优秀的TCE双抗走向世界舞台。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 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作者：黄仲平 前两年ADC的火爆，不仅打开了国内Biotech的视野，也让MNC全面地了解了中国创新药发展的丰富性。在ADC之后的下一个风口TCE双抗全面爆发前夜，MNC迅速锁定目标，果断出手，于是我们看到了今年下半年以来暴风骤雨般的License-out。事实上，尽管目前TCE双抗的BD交易不论数量还是交易金额已十分可观，但相较于国内Biotech储备丰富的TCE双抗在研管线来说，或许还仅仅只是开始。 1 出海井喷 T细胞重定向双抗（T cell engager，TCE）是可以将T细胞与肿瘤细胞连接的治疗性抗体。从结构上来看，其抗体Fab端一端为免疫细胞激活位点（以CD3为代表），另一端为肿瘤靶向臂（TAA），负责结合肿瘤细胞表面抗原，第三个结构域提供额外的功能，如延长半衰期。通过CD3靶向抗体结合T细胞表面的CD3亚基，一方面将T细胞拉近到肿瘤细胞周围，另一方面将T细胞激活从而实现肿瘤杀伤作用。 这种独特的设计使TCE双抗能够在空间上将T细胞与目标细胞拉近，从而激活T细胞并引导其对目标细胞进行靶向杀伤。 与常规的IgG相比，TCE被认为比Fc介导的ADCC（细胞杀伤作用）更有效；与ADC相比，TCE的细胞毒性依赖于宿主的免疫系统，而不是化学有效载荷的细胞毒性，且主要攻击休眠状态和积极分裂的癌细胞，安全性更好；与CAR-T相比，则更具便利性、可及性和成本优势。 TCE双抗原理示意图，来源：招商证券研报 上世纪80年代，CD3靶点已进入双抗开发的视野，人体中的CD8+T细胞最有能力杀死外来细胞，但CD8+T细胞不能产生由抗体引起的ADCC，所以，当时业界想到通过CD3双抗将T细胞和肿瘤细胞直接链接。CD3与T细胞上的TCR结合形成受体复合物从而激活T细胞，行使肿瘤杀伤功能。这即T细胞重定向的思路。 根据药明生物2020年发布的一篇统计全球双抗靶点组合的选择情况的文章显示，CD3可以与多个热门靶点进行组合，为全球双抗研发最热的靶点。目前，CD3+肿瘤细胞靶点、双肿瘤细胞表面靶点、IO靶点组合等是比较常见的策略，最常见的组合为CD3和CD20，其次是CD269和CD33。 随着国内Biotech布局的TCE双抗临床试验的不断推进，安全性和有效性得到验证，“果实”已逐渐成熟，MNC开始加快脚步在中国采摘“低垂的果实”。 因此我们看到，今年下半年以来，诸多重磅TCE双抗License-out，相较于当年ADC出海盛况有过而无不及。 8月，嘉和生物授出GB261（CD20xCD3双抗）、同润生物授出CN201（CD3xCD19双抗）；9月，岸迈生物授出EMB-06（BCMA×CD3双抗）；10月，恩沐生物授出（CD3xCD19xCD20三抗）；11月，维立志博授出（CD19xBCMAxCD3三抗）、康诺亚授出CM336（BCMA x CD3）等等。 2024年以来TCE双抗BD情况，来源：贝壳社整理 这其中，不仅刷新了双抗交易金额记录，并且催生了NewCo这种新型交易模式。按照这种趋势，可以预见，明年TCE双抗出海或将迎来大爆发。 与国际上主流的以血液瘤为突破口不同的是，国内Biotech很大一部分TCE双抗管线瞄准的是更为激进的实体瘤赛道，虽然难度增大，但价值也相应高出不少。 2 血液瘤已验证 血液中的肿瘤细胞直接暴露于循环中的T细胞，TCE双抗最初在一些血液瘤中展现出良好的临床效果。截至目前，血液瘤领域一共有7款TCE双抗产品获批上市，覆盖BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶点，获批多发性骨髓瘤、弥漫大B淋巴瘤等多个血液瘤适应症。 已上市的TCE双抗情况，来源：海通国际证券 CD3xCD20双抗为当前竞争最为激烈的靶点组合之一，其同时靶向B细胞来源的肿瘤细胞表面CD20抗原与免疫T细胞表面的CD3抗原，将T细胞募集至肿瘤处并激活其杀伤作用，为非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤提供新治疗策略。 目前共有多款CD3xCD20双抗获批上市，包括艾伯维的Epcoritamab，罗氏的Glofitamab和Mosunetuzumab，以及再生元的Odronextamab。国内布局CD3/CD20双抗的Biotech包括康诺亚（CM355）、嘉和生物（GB261）、君实生物（JS203）和正大天晴（TQB2825）等。 靶点BCMA主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，通过介导下游信号通路，对多发性骨髓瘤（MM）细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，被视为治疗MM的极具潜力的抗原靶点。BCMAxCD3双抗通过同时结合T细胞上的CD3受体与MM细胞表面高表达的BCMA，激活并重定向细胞毒性T淋巴细胞（CTL）至肿瘤细胞处以介导其死亡。 目前共有2款BCMAxCD3双抗获批上市，分别为强生/Genmab的Teclistamab以及辉瑞的Elranatamab，适应症均为治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者。国内布局BCMAxCD3双抗的Biotech包括康诺亚（CM336）、岸迈生物（EMB-06）等。 CD19高表达于大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤而在其他多数B细胞恶性肿瘤中表达较低。在前体B细胞ALL（BCP-ALL）中，CD19表达率接近100%。 目前全球范围内仅一款安进的CD3xCD19双抗Blinatumomab获批上市，适应症为R/R BCP-ALL。基于优异的临床数据，Blinatumomab上市后全球销售额展现出持续增长态势，2021-2023年销售额分别为4.72亿美元、5.83亿美元和8.61亿美元。 值得关注的是，同润生物的CD3xCD19双抗CN201通过增加Fc段进行了结构优化，延长了药物的半衰期。相较于Blinatumomab需连续28天24h持续静脉输注，CN201只需每周一次输注，每次持续2-3 h左右，在治疗便捷性方面得到了明显的提升。 部分CD3xCD19在研管线，来源：中信建投证券 GPRC5D是一种孤儿G蛋白偶联受体，不仅在MM细胞表面高表达，并且独立于BCMA特异性高表达，既可单靶向也可双靶向开发治疗药物，使得GPRC5D成为继BCMA后又一极具潜力的MM治疗靶点。 目前全球范围内仅有一款CD3xGRPC5D双抗获批上市，即强生/Genmab的Talquetamab，适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤患者。国内布局CD3xGRPC5D双抗的Biotech包括维立志博（LBL-034）、康诺亚（CM380）等。 为了避免与MNC正面硬刚，国内很多Biotech企图跳过血液瘤内卷的时代，将注意力直接瞄准实体瘤领域。 3 实体瘤已突破 TCE双抗在实体瘤的开发上面临诸多难点，CRS的安全性问题、TAA特异性不足导致“on-target off-tumor”的毒性、肿瘤微环境中的免疫抑制以及T细胞浸润水平有限是限制其发展的大问题。 针对这些痛点，TCE双抗开发策略出现了一些转变，如通过选择肿瘤特异性更强的靶点，如DLL3、PSMA、GPC3等；优化抗原识别臂的效价和亲和力，以提高对抗原高表达的肿瘤组织的选择性；药物联用突破免疫抑制的肿瘤微环境等手段来优化TCE双抗的有效性。 截至目前，已有两款TCE双抗获批用于实体瘤的治疗，分别为来自Immunocore的Tebentafusp（2022年1月）和安进的Tarlatamab（2024年5月）。 Tebentafusp本身是一种基于T细胞受体（TCR）的双特异性融合蛋白（gp100和CD3），可重定向T细胞以杀死gp100阳性的黑色素瘤细胞；Tarlatamab靶向DLL3和CD3，可结合癌细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，适应症为用于治疗在接受铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。 泽璟制药的ZG006与Tarlatamab一样，同样靶向DLL3和CD3。但ZG006在设计上颇为新奇，这是一款特殊的三特异性抗体（CD3×DLL3×DLL3），有望成为同类首创（First-in-Class）分子，已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，目标适应症为小细胞肺癌。在I期剂量递增研究中，客观缓解率（ORR）达到66.7%，疾病控制率（DCR）为88.9%，数据颇为亮眼。目前正在进行两项II期临床扩展研究，以进一步评估疗效和安全性。 在实体瘤的双抗研发上，国内Biotech的脚步已经显得十分激进。 齐鲁制药、信达生物、和铂医药都布局了CD3xCLDN18.2双抗，且均已进入临床II期。CLDN18.2（Claudin18.2）是一种在胃、胰腺和其他实体瘤中广泛表达的肿瘤相关抗原，其在所有胃癌、胰腺癌患者中的阳性率可以达到近60%，是近年来实体瘤领域研究最火热的靶点之一。 友芝友生物的M802靶向HER2和CD3，对CD3受体具有较低的亲和力，这可降低T细胞活化所引发的细胞因子释放综合征的毒性，还对某些赫赛汀耐药性乳腺癌细胞(JIMT-1、MDA-MB-231)显示出明显细胞毒性，意味着为HER2阳性及/或赫赛汀耐药性乳腺癌患者提供了一种新兴疗法。目前，M802已完成治疗HER2阳性实体瘤的I期临床试验。 时迈药业的CMD011为全人源抗GPC3×CD3双抗，是国内第二个、全球第三个进入临床的GPC3×CD3双抗，拟用于晚期肝细胞癌治疗。 结语 随着CAR-T疗法在红斑狼疮的积极数据的公布，TCE双抗也开始在自免领域的探索，并且已有部分管线的早期临床取得不错的结果。在金额越来越大的BD交易下，国内TCE双抗正在迎来属于自己的风口。相较于ADC的内卷，TCE双抗靶点的组合更加多样化，差异化更加显著，未来在得到有效验证之后，或许整体交易规模将超过ADC。后续发展如何，贝壳社还将持续关注。 参考资料： 1、各大上市公司官网、公告、年报等 2、海通国际证券、中信建投证券、招商证券、国盛证券等研报 3、《接棒ADC，TCE双抗的风还能吹多久》，深蓝观，2024-11-18 4、《星星之火，可以燎原---双抗新赛道TCE逐步兴起》，雪球，2024-8-17 5、《总交易超127亿美元！2024年12家国内双抗创新药企业出海盘点》，药时空，2024-11-22 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 药王放了个大 2 信达生物正在下一盘大棋 _ 3 华东医药自免大跃进 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666