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作者｜华义文 一年又一年，又来到了罕见病日。罕见病的种类繁多，全球范围内已知的罕见病约有7000多种。其中，渐冻症是较为人们所熟知的一种罕见病。从2014年风靡全球的“冰桶挑战”开始，到新冠疫情期间的武汉金银潭医院院长张定宇，以及患者群体的旗帜人物蔡磊在竭尽所能聚集全社会力量研发有效治疗手段，渐冻症虽然罕见，但民众对这一疾病不再陌生。 渐冻症的学名是肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），这是一种运动神经元病及进行性神经退行性疾病。患者的运动神经元持续退行性病变和死亡，导致患者出现上、下运动神经元合并受损，最终可导致瘫痪，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸。目前尚无能够实质性缓解或挽救渐冻症的有效临床药物及临床解决方案，迫切需要开发新的治疗方案。 在中国，随着社会对罕见病的关注度提升，越来越多的制药企业投身于ALS新药研发，并取得了显著进展。以下是近年来中国企业在ALS药物研发领域的重要突破：   01   2023以前：尝试探索 早些时候，国内企业还只是进行微创新。典型项目包括南京百鑫愉医药的依达拉奉舌下片，以及南京优科的复方依达拉奉（含依达拉奉10 mg和2-氨基乙磺酸200mg），均处于早期阶段并未有实质性进展。   02   2023/2024年：多点开花 在2023年，福贝生物启动了FB-1071的1期临床试验。这是福贝生物从安立玺荣引进的一款集落刺激因子1受体（CSF1R）口服小分子抑制剂，可以高亲和力和选择性地抑制和杀伤神经系统中的小胶质细胞，有效地阻断驱动疾病发展的神经炎症反应，减缓神经损伤，帮助神经细胞修复。 2024年，有多款ALS药物在国内启动临床试验。 Biogen的托夫生（Tofersen）是一款专门针对携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的反义寡核苷酸药物（ASO）。基于相似思路，中美瑞康所研发的小核酸药物RAG-17注射液是双链小干扰RNA（siRNA），通过降低SOD1蛋白表达来治疗SOD1突变所致的ALS患者。临床前药效研究表明，RAG-17的治疗能够极其显著地延缓疾病发病时间、延长动物的生存时间和改善其运动功能。2024年在国内启动1期临床研究，评估RAG-17在携带SOD1突变的ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。 2024年，国内企业也有开创性机制的ALS新药在国内进入1期临床试验。 瑞吉康的RJK002注射液是中国首款获批临床的渐冻症AAV基因治疗药物，也是全球首款靶向蛋白质异常聚集的渐冻症AAV基因治疗药物。该药物可“溶解”已经聚集的病原蛋白，阻滞异常聚集蛋白的进一步形成，恢复生物体内蛋白质“相分离”平衡，从而恢复神经元细胞功能，实现对神经退行性疾病的治疗。在临床前渐冻症模型动物实验中获得了显著的神经元保护和生存期延长的治疗效果，并于2023年10月获美国FDA孤儿药资格认定（ODD）。 瑞吉康前期先在中国开展了多中心IIT研究，随后于2024年在北医三院启动RJK002注射液的1期临床试验，目的是评价RJK002单次鞘内注射在ALS受试者中的安全性、耐受性，并确定II期临床研究推荐剂量（RP2D），以及评价初步有效性、AAV病毒载量、病毒脱落情况、免疫原性等指标，同时探索RJK002单次鞘内注射在ALS受试者的血清和脑脊液（CSF）中的生物标志物表达。 同样是在2024年，挚盟医药的CB03-154片也在国内启动了1期临床试验，早前已经在澳大利亚和美国健康受试者中开展多剂量安全性1期临床试验。2023年10月，还获得了美国FDA渐冻症治疗孤儿药资格认定。 CB03-154是一种KCNQ2/3选择性开放剂，具有较好的离子通道选择性、化学和代谢稳定性、抗神经过度兴奋等活性和药效、药代性质及安全性。虽然ALS的发病机制没有被完全破译，但已经被发现与离子通道、突触间传递和连接的改变，以及神经元的兴奋与抑制失衡有密切关系。其中，钾离子（K+）通道是分布最广、种类最多的一类离子通道，主要参与调节神经元的兴奋性及动作电位发放的频率和振幅。   03   2025年：加速突破 2025年刚刚开年就迎来多个好消息。 首先是维泰瑞隆，其研发的SIR2501片前些天在国内获批临床，旋即就在北京安贞医院获得伦理批件并启动健康受试者1期临床试验。王晓东院士和张志远博士创立于2017年的维泰瑞隆，采用围绕关键致病信号通路进行产品开发的管线策略，聚焦于衰老相关退行性疾病的致病机理，包括细胞程序性死亡，神经保护性通路、神经炎症等。SIR2501为具有轴突保护作用机制的小分子，其具有独特的靶点抑制机制。该项目于2024年已经先在澳大利亚开展健康受试者的1期临床试验。 还是在2025年2月，以生物类似药见长的复宏汉霖发布公告，其自主研发的小分子偶联化学药物HLX99被FDA批准临床，拟用于治疗ALS。据公告披露，HLX99具有多重药理学特性，可能通过包括抗氧化能力和调节炎症反应等神经保护作用治疗ALS。临床前动物药效模型表明，HLX99显示出疗效，具有良好的安全性。正如维泰瑞隆先国外后国内的策略，同样期待复宏汉霖尽快将这款药物在中国开展临床试验。 依然是2025年2月。万邦德医药发布公告，甲钴胺用于治疗ALS获得FDA授予的孤儿药资格认定。不过，这并非是一款新药。甲钴胺是一种有活性的维生素B12，国内批准的口服和注射剂主要用于周围神经病，尤其是因缺乏维生素B12引起的巨红细胞性贫血的治疗。2024年9月，日本卫材的注射用甲钴胺25mg在日本获批用于治疗渐冻症。这一规格远远大于国内现有剂型。虽然作用机制并不完全清楚，但非临床研究表明可能通过神经保护作用和神经轴突再生来发挥作用。这属于典型的老药新用的开发思路。应该说，相比其他ALS新药研发，万邦德所承担的风险相对可控，期待其尽快在中国注册申报。 与上述药物还处于早期阶段不同的是，广州喜鹊医药的硝酮嗪已经完成了2期临床试验，并于2025年2月24日在国际主流医学期刊JAMA发表试验结果。 据喜鹊医药介绍，该试验采用随机、双盲、安慰剂对照平行设计，共入组患者155例，治疗周期180天。试验结果显示，硝酮嗪治疗可显著延缓ALS患者握力下降，具有统计学显著差异 (P=0.037)。在年龄小于65岁、筛选期3个月内ALSFRS-R评分下降1-2分的患者中，与接受标准治疗的对照组相比，硝酮嗪呈剂量依赖性地改善ALSFRS-R评分、握力、延髓功能和呼吸功能等多项核心指标，接受硝酮嗪治疗高剂量组的患者，其握力、延髓功能和呼吸功能评分的改善幅度分别达到50.14%、64.71%和85.92%，均达到统计学显著差异，表明硝酮嗪可为患者的生活质量和生存能力带来实质性的改善与提升。 硝酮嗪是来源于中药有效成分川芎嗪分子进行化学结构修饰后得来，具有多功能作用机理，能够高效清除自由基、抑制钙离子超载、激活AMPK/PGC-1/Nrf2/HO-1信号通路增强线粒体功能、增加ATP产生、抑制mTOR信号通路激活自噬清除毒性蛋白和抑制炎症，从而可能延缓ALS运动神经元退化，减少肌肉萎缩和延缓肌肉力量下降。   04   中国力量的崛起 从2023年到2025年，中国企业在ALS药物研发领域取得了显著进展，涵盖了小分子药物、基因治疗、siRNA药物等多种创新疗法。这些突破不仅为ALS患者带来了希望，也展现了中国在罕见病药物研发领域的实力和决心。未来，随着更多临床试验的推进，中国有望在全球ALS治疗领域占据重要地位，为患者提供更多有效的治疗选择。 参考资料：各公司官网、官微及药物临床试验登记与信息公示平台 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？