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深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话181 1603 6798上周四赛诺菲发布了2024年一季度报。在研发管线部分，有三个项目被终止开发，赛诺菲简短的说明了原因。免疫领域：frexalimabFrexalimab 是一种 CD40L 单克隆抗体，去年在多发性硬化症 (MS) 的2期研究中获得积极结果。当时的数据表明，赛诺菲可能已经解决了 CD40 靶点潜在的血栓风险问题。受到鼓舞，赛诺菲推进了两项 MS 的 3 期研究以及 1 型糖尿病和系统性红斑狼疮的2期研究。赛诺菲于 2020 年开始开展 frexalimab在干燥综合征中的2期试验，终点是干燥综合征的活动量表评分。此次赛诺菲在季报透露，该分子的业绩表现不佳：“数据证实了药理活性和良好的耐受性安全性，但没有证明继续推进该适应症开发所必需的疗效结果。” 这项纳入84 名患者的 2 期试验结果不理想。其他可能更有潜力的适应症的开发仍在继续。就在去年12月的投资者活动上，frexalimab 是赛诺菲隆重介绍的三大潜力分子之一，当时赛诺菲称预计frexalimab和另外两个分子——OX40L单抗amlitelimab、口服小分子TNFαSAR441566未来合计的峰值销售潜力超过50亿欧元。考虑到干燥综合征的患者人数是一个大适应症，或许此次调整会直接影响50亿欧元目标。罕见病领域：venglustatVenglustat 是一种 GCS 抑制剂。机制是通过抑制葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase, GCS）来减少有害鞘脂物质在体内堆积。赛诺菲的CEO Paul Hudson 在 2019 年就任时将 Venglustat 视为最有前景的资产之一。然而，2021 年该项目就停止了常染色体显性多囊肾病的 2/3 期试验。几个月前，该药物的帕金森病2期临床研究中未能达到目标。而此次则进一步终止了 venglustat 在 GM2 神经节苷脂贮积症的开发。赛诺菲表示“基于临床终点缺乏积极趋势”将 GM2 从活跃适应症列表中删除。但3 期 GM2 试验“强化了 venglustat 的良好安全性”，Fabry 和 Gaucher适应症的开发仍在继续，赛诺菲预计在 2025 年以后递交上市申请。神经学：oditrasertibOditrasertib是一款RIPK1抑制剂。赛诺菲和 Denali 于2018 年达成合作开发了 RIPK1 抑制剂用于治疗一系列神经系统和全身炎症性疾病。当时首付款 1.25 亿美元总额可达 10 亿美元。但最初的标的是另一个分子，2020年Denali才替换为Oditrasertib推进开发。今年2月合作伙伴Denali公告，Oditrasertib 在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中开展的 305 人 II 期 HIMALAYA 研究中，未达到 ALS 功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) 变化的主要终点。赛诺菲的季报也确认了该适应症的终止，并表示将在后续的医学会议上分享完整的安全性和有效性数据。但赛诺菲仍在继续开发多发性硬化症的2期研究。END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。面对新药研发困难、销售业绩下滑等压力冲击，药企巨头也不得不做出管线调整、裁员的决定。跨国大药企的斧头快速抡起，消减研发管线，聚焦更有前景的资产，为的是保持竞争优势。让我们一起来看看2024年第一季度都有哪些跨国药企削减了管线项目。一、罗氏：砍掉6条管线4月24日，罗氏在2024年第一季度财报中披露：削减6项临床项目，分别为用于实体肿瘤的camonsertib和belvarafenib；用于结直肠癌的双特异性抗体RG6286；用于精神疾病的RG6163以及用于尿路感染的LepB抑制剂RG6319。大部分处于1期开发阶段。camonsertib是一款潜在的BIC口服ATR抑制剂，用于治疗具有特定合成致死基因组改变的肿瘤，包括ATM基因改变。今年1月份，II期 TAPISTRY研究中第1名患者接受了Camonsertib治疗，由此触发了一个4000万美元的里程碑付款。但情况突然急转而下，半个月后罗氏突然宣布将终止协议，罗氏给出的理由是：出于对罗氏的管线和不断变化的外部因素进行审查后的结果。belvarafenib是一款选择性泛RAF激酶抑制剂，目前处于2项临床，但已停止患者招募，即使已从管线移除此项目，但公司将继续提供研究治疗并监测已入组患者。2016年，Genentech从韩国公司Hanmi Pharmaceutical中引入该药物，获得该药物在除韩国之外的全球权益。Hanmi因此获得8000万美元预付款，以及高达8.3亿美元的开发、监管和商业化里程碑费用等。在交易时，Belvarafenib开发正处于I期阶段。双特异性抗体RG6286可与T细胞上的结直肠癌抗原LY6G6D和CD3结合。I期临床试验预计将于2026年初完成。基因泰克于2020年开始在结直肠癌患者中测试该候选药物（也称为 BLYG8824A）。此外，放弃了用于精神疾病的RG6163以及用于尿路感染的LepB抑制剂RG6319，而转向推进一种名为RG6436的替代性LepB抑制剂。在此过程中，罗氏产品线的平衡从神经科学和肿瘤学（较小程度）转向了免疫学、心血管和代谢疾病领域。神经科学项目的数量从18个降至12个，尽管其中一个项目被转移到了研发管线的另一部分。自2023年第3季度以来，罗氏为重点关注影响力大的项目，已终止了20%的管线。首席执行官Thomas Schinecker表示：“罗氏的目标是使其产品线中80%为最佳管线或一流资产。确定优先次序和不断重新分配是正常业务的一部分，确保其拥有的资金其用于患者和公司的最佳用途。”二、BMS：砍掉12条管线4月25日，百时美施贵宝(BMS)在2024年第一季度财报中披露：BMS正在施行一项全面成本削减计划，到2025年底，该计划将节省约15亿美元的成本，大部分将用于再投资以资助创新和推动增长。作为计划的一部分将从其产品线中削减大约12个项目，还包括裁员约2200人，约占其全球员工总数的6%。BMS在决定停止药物开发时考虑的因素包括公司是否认为某个项目的数据可以击败现有药物或其他在研药物，某个项目是否会成为潜在的增长动力，以及是否可以成为 "同类第一"或 "同类最佳"。涉及的一些实验性药物包括抗CTLA-4项目、抗SIRPα抗体和BET抑制剂。抗CTLA-4和抗SIRPα的研究可能无法击败Yervoy。BET抑制剂（BMS-986158）被取消的原因是，虽然该药显示了良好的数据，但没有达到成为增长动力的门槛。在周四早盘交易中，该公司股价$BMY下跌超过8%。根据Endpoints News对其2023年第四季度和2024年第一季度报告的审查，百时美施贵宝总体上从1期开发中撤消了8个项目，从2期开发中撤消了6个项目。该公司还增加了五个进入1期的项目，同时将一种药物从1期推进到2期，将两种药物从1期推进到3期。最近收购的Karuna和RayzeBio公司的两个项目也进入了 3 期开发阶段。三、吉利德：砍掉10条管线4月22日，吉利德在2024年第一季度财报中披露：共砍掉10条管线。其中，吉利德终止2个细胞疗法项目：分别为自体抗CD19 CAR-T细胞疗法Brexucabtagene autoleucel (ZUMA-25)治疗罕见B细胞恶性肿瘤的2期试验和CLL-1 (KITE-222)治疗复发难治性急性髓系白血病的1期试验。剔除了CD47单抗magrolimab联合疗法治疗头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌等实体瘤的6项研究。2月7日，吉利德宣布，终止magrolimab所有血液瘤项目开发，而此次6项试验从管线中移除意味着吉利德彻底放弃该款药物的开发。此外，吉利德还停止与Arcus合作的PD-1单抗zimberelimab联合抗TIGIT抗体domvanalimab±化疗用于一线非小细胞肺癌的2个项目。在研产品管线方面，吉利德在肿瘤、抗病毒、免疫疾病领域将继续打造丰富的产品储备。目前，吉利德已有54款项目进入临床研究阶段，同时还有10款可供临床阶段选择的资产。四、赛诺菲：砍掉3条管线4月25日，赛诺菲在2024年第一季度财报中披露：放弃了部分免疫学及神经学管线适应症项目，包括自免赛道的CD40L抗体Frexalimab在干燥综合征上的2期研究、RIPK1抑制剂Oditrasertib治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的2期研究、一项用于治疗罕见遗传性疾病GM2神经节脂质沉积症的分子Venglustat的2期研究。Frexalimab：由于2期研究数据未达到“必要的疗效结果”，赛诺菲暂停开发治疗Sjögren综合征的CD40L抗体药物Frexalimab。不过，Frexalimab其他适应症不会受影响，公司继续进行多发性硬化症和继发性进展性多发性硬化症(SPMS)的3期试验，以及1型糖尿病和系统性红斑狼疮的2期试验。Oditrasertib：赛诺菲停止了RIPK1抑制剂Oditrasertib治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的2期研究，因其未能达到基于ALS功能评定量表修订的主要改善终点。赛诺菲将在即将召开的医学会议上分享完整的安全性和有效性数据，并继续在多发性硬化症患者中进行Oditrasertib的2期研究。Venglustat：用于治疗罕见遗传性疾病GM2神经节脂质沉积症的分子Venglustat的2期研究因试验的临床终点“缺乏积极趋势”而被终止。五、阿斯利康：砍掉7条管线4月25日，阿斯利康在2024年第一季度财报中披露：将放弃4款早期药物涉及7条管线：口服Porcupine抑制剂AZD5055，该药物用于特发性肺纤维化，由AZ于2020年8月以1700万美元首付、3.6亿美元的潜在里程碑从Redx Pharma引进，目前阿斯利康由于战略投资组合优先顺序而终止其在健康志愿者中的两项I期试验；反义寡核苷酸药物AZD7503：由于战略投资组合优先顺序而终止该药物用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的两项1期试验和健康志愿者中测试安全性和耐受性的一项1期试验；LOX-1靶向单克隆抗体MEDI6570：该药物旨在阻断LOX-1受体的多种配体。由于战略投资组合优先顺序，阿斯利康终止了其正在进行的一项名为GOLDILOX的2b期临床试验；口服D因子抑制剂Vemircopan（维米克泮）：终止其用于治疗全身性重症肌无力的一项2期研究，其用于治疗狼疮性肾炎的2期试验和治疗肝功能受损的1期试验还在进行中；六、诺华：砍掉2条管线与上一季度对比来看，诺华砍掉了一项早期资产CD73拮抗剂NZV930和一项2期临床资产CSF-1R抑制剂BLZ945。诺华此前在开展NZV930单独使用以及与PDR001和/或 NIR178联合使用对晚期癌症患者的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性的I/Ib期、开放标签、多中心研究（NCT03549000）。对于BLZ945，此前在一项开展ALS患者在多次服用 BLZ945 后的安全性、耐受性和脑小胶质细胞反应的II期试验（NCT04066244），和一项口服BLZ945单药或与PDR001静脉注射联合用于晚期实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学和抗肿瘤活性的I/II 期研究（NCT02829723）。七、辉瑞：砍掉4条管线5月1日，辉瑞发布了2024 Q1业绩报告。在管线方面，公司停止了VTX-801的开发，VTX-801是一款重组AAV基因疗法，用于治疗罕见遗传性疾病威尔逊氏症，该疗法是辉瑞与Vivet Therapeutics共同开发的。辉瑞于2019年3月收购了Vivet的少数股权，并正在为1/2期研究生产该疗法的载体。此外，辉瑞还取消了其溃疡性结肠炎药物Velsipity（etrasimod）在特应性皮炎和斑秃中的两个潜在新适应症，以及口服Zavzpret（zavegepant）的偏头痛预防项目。这三项研究均已进入第二阶段。总体而言，辉瑞的研发管线在过去三个月中净增加了一个项目，从112个增加到113个。除了削减的4个项目外，辉瑞还增加或推进了10个项目，并在美国和欧盟获得了5项批准。八、强生：砍掉2条管线与2023年12月的管线对比发现，强生2024Q1砍掉了两个肿瘤的I期项目，一个是JNJ-8114 (PSMA/CD3)，一个是JNJ-4916溶瘤病毒。强生的创新药业务主要聚焦于免疫调节、抗感染、神经系统、肿瘤、肺动脉高压和心血管六大管线。目前强生管线中共有95个项目，包括23个1期项目，20个2期项目，39个3期项目和13个项目处于上市申报阶段。总结仅在2024年Q1就有8家药企巨头就已砍了40多条管线，终止原因多因疗效数据不及预期临床失败，或因市场变化进行战略调整。对于跨国药企来说，加速从不具优势的领域抽身，从原计划试验中节约的资金将用于加速推进其全球首创或同类最佳候选药物，是公司研发战略调整的重要部分。不过，管线项目的消失仍浪费了大量资源和精力，因此这提醒了药企应该更加注重风险管理和决策的科学性，以减少砍掉管线造成的损失。参考资料：各公司官网