Atamparib

在过去十几年中，使用免疫检查点抑制剂（ICIs）的肿瘤免疫疗法在癌症治疗中取得了前所未有的成功，然而这些治疗只对部分病人有反应，急需寻找能应用在下一代免疫治疗的新的细胞和分子靶标。最近，越来越多的临床证据证实，ICIs癌症免疫治疗的有效性取决于肿瘤中预先存在的抗肿瘤T细胞反应，肿瘤中的T细胞浸润与免疫治疗的预后呈正相关。然而，T细胞反应的发生和维持依赖于先天免疫反应，这也是抗癌免疫的关键因素。作为一种先天性胞浆DNA传感途径，环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路因其激活先天性和适应性免疫的能力而备受关注，其有助于宿主防御癌症。PARP7是细胞中I型干扰素通路的主要抑制因子，抑制PARP7可重新激活cGAS-STING通路介导的先天免疫，并可增强由T细胞介导的适应性免疫，提高机体的抗肿瘤免疫应答（图1）。RBN-2397是目前唯一一个进入临床研究的PARP7抑制剂。I期临床的部分结果显示，RBN-2397的耐受性好，目前正在针对应答瘤种开展进一步的扩组研究（NCT04053673）。但是，RBN-2397除了对PARP7（IC50: 5.0 ± 2.8 nM）具有抑制作用外，其对PARP1（IC50: 29 ± 8 nM）、PARP2（IC50: 17 ± 7 nM）和PARP12（IC50: 26 ± 8 nM）也具有较强的抑制活性，选择性较差，且体内代谢快、暴露量低，为后期的临床开发带来不确定性。图1. I型干扰素通路（来源：J Med Chem）近日，中国药科大学药物化学系徐云根/朱启华/邹毅团队在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry发表了封面文章，报道了一种全新结构的选择性PARP7抑制剂的发现过程1。该团队通过分子动力学模拟获得RBN-2397与基于AlphaFold的人源PARP7的复合物稳定结构，并进行分子对接研究。在此基础上，采用骨架跃迁和“刚性约束”策略，设计、合成并发现了吲唑甲酰胺衍生物XY-01（PARP7 IC50: 4.5 ± 0.01 nM），柔性指数从0.55降低至0.25（图2）。图2.（A）基于“构象限制”和“骨架跃迁”策略设计全新结构的PARP7抑制剂；（B）RBN-2397与XY-01的叠合图；（C）XY-01的优化方向（来源：J Med Chem）在此基础上，研究团队对XY-01的结构开展了进一步优化，并发现化合物(S)-XY-05对PARP7的抑制活性强（PARP7 IC50：4.5 ± 0.01 nM），且亚型选择性好（图3）。小鼠体内药代动力学实验表明，(S)-XY-05具有较好的代谢稳定性（T1/2：1.22 h）和口服吸收（AUC: 16999 h∙ng/mL；F: 94.6%），显著优于RBN-2397（T1/2：0.15 h；AUC: 656 h∙ng/mL；F: 25.67%）。图3. 从XY-01到(S)-XY-05的结构优化（来源：J Med Chem）在Balb/c小鼠同种移植CT26结肠癌模型实验中，经灌胃给药，(S)-XY-05在6.25 mg/kg剂量下即可起效，25 mg/kg剂量下的抑瘤率高达83%，显著优于RBN-2397（100 mg/kg，TGI：4 %）（图4）。实验过程中，所有给药组的小鼠体重均未出现下降，HE染色未见小鼠的心肝脾肺肾出现异常。图4. (S)-XY-05在Balb/c小鼠同种移植CT26结肠癌模型上的抗肿瘤活性研究，每个化合物均为灌胃给药、一天两次。（A）肿瘤体积变化曲线：RBN-2397（100 mg/kg，TGI: 4 %），(S)-XY-05（6.25 mg/kg，TGI：42 %），(S)-XY-05（12.5 mg/kg，TGI：53 %），(S)-XY-05（25 mg/kg，83 %）；（B）肿瘤重量；（C）肿瘤照片；（D）小鼠体重变化曲线。（来源：J Med Chem）提取肿瘤组织进行qPCR和免疫组化实验，结果显示(S)-XY-05提高了肿瘤组织内IFN-b的表达水平，说明肿瘤组织内I型干扰素信号通路的重新激活。流式细胞术实验和免疫组化实验结果显示，(S)-XY-05促进了肿瘤组织内T细胞的募集，而脾脏组织中的T细胞基本不变，说明(S)-XY-05可特异性激活肿瘤组织内的I型干扰素信号通路，这也是PARP7抑制剂区别于其它肿瘤免疫疗法的重要特征（图5）。图5.（A）脾脏中的T细胞数量的变化情况；（B）肿瘤组织内T细胞数量的变化情况；（C）肿瘤组织内CD8的免疫组化染色情况（来源：J Med Chem）值得注意的是，该团队于2023年初在Journal of Medicinal Chemistry还发表了一篇题为“Discovery of the Potent and High Selective PARP7 Inhibitor as Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors”的文章，该研究从RBN-2397的结构出发，使用环合策略得到一系列哒嗪酮类PARP7抑制剂。其中候选化合物P-7-1（文中为I-1）是该领域首个口服有效的高选择性PARP7抑制剂2。中国药科大学药学院博士后古宏峰和2023级博士研究生严文昕为本论文的共同第一作者，邹毅副教授、徐云根教授和朱启华教授为本文的共同通讯作者，中国药科大学为本文的唯一通讯单位。文章信息：1. Gu H, Yan W, Yang J, Liu B, Zhao X, Wang H, Xu W, Wang C, Chen Y, Dong Q, Zhu Q, Xu Y, Zou Y. Discovery of Highly Selective PARP7 Inhibitors with a Novel Scaffold for Cancer Immunotherapy. J Med Chem. 2024, 67(3):1932–1948.2. Gu H, Yan W, Wang Y, Xu W, Huang L, Yang J, Zhai B, Wang H, Su Y, Zhu Q, Liu B, Hao H, Zou Y, Xu Y. Discovery of the Potent and Highly Selective PARP7 Inhibitor as a Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors. J Med Chem. 2023, 66(1):473-490.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

正文共：5011 字 1 图预计阅读时间：10 分钟作者 | 药时代团队菜一碟文章来源 | 药时代公众号封面图来源 | pixabay前言“裁报季”是一个由“裁员”和“财报季”组合而成的新词，用来形容生物制药领域在每年的某些时期出现的大规模裁员现象。（该词汇由药时代原创）这个现象通常与生物制药公司的财务状况、临床试验结果、市场竞争、战略调整等因素有关。在“裁报季”，许多生物制药公司会宣布重组计划，削减研发支出，优化管线，寻求合作或出售资产，以节省成本，提高效率，增加收入或吸引投资者 。然而实际上，“裁报季”多是给生物制药行业带来一些负面影响，比如人才流失、创新能力下降、员工士气低落、社会舆论压力等 。根据Fierce Biotech裁员追踪器统计，7月共有15家药企宣布裁员，其中不乏有老牌Biotch，也有top级的Pharma。裁员原因不经相同，有管线受挫，有上市产品销量疲软，合作终止等等。 01     BAKX宣布解散7月11日，BAKX Therapeutics宣布解散。当天，该公司CEO  Sree Kant在领英上发文称BAKX将于2023年8月1日正式关闭。根据Sree Kant描述，公司解散的原因主要有三：（1）核心管线BKX-001受挫（2）融资环境恶劣（3）合同违约。2021年与Ipsen基于BKX-001签订合作协议，由于上述（1）（2）两项因素，BAKX未能在按协议规定完成开发计划。BAKX是一家专注于开发靶向细胞凋亡途径的Biotech，其核心产品BKX-001是一款Bcl-2抑制剂。目前，该公司大多数普通员工已于7月1日尽数离开，其余高管也将于8月1日离开。02由于业绩下滑，Theratechnologies选择裁员7月12日，Theratechnologies（THTX）公布了2023年Q2财报。根据财报显示，由于两款HIV治疗产品Trogarzo和Egrifta的销售额下降9%，该公司将通过裁减研发人员和缩减研发项目来实现每年550万美元的节省，具体裁员人数未披露。Trogarzo和Egrifta是THTX仅有的两款上市产品，前者用于治疗HIV感染，后者用于治疗HIV相关的脂肪异常。值得一提的是，7月21日，该公司宣布其董事之一的Gary Littlejohn辞职，辞职前，Gary Littlejohn任职于审计委员会与薪酬委员会。03Avrobio停掉所有项目开发，裁员50%7月12日，Avrobio宣布该公司已完成业务审查，决定停掉所有项目开发，并寻求潜在的外部合作。（可能包括收购、合并等）同时，该公司将裁员50%，剩下的一半员工将逐步结束公司的研究并履行最近与诺华的一项协议。今年5月份，Avrobio与诺华达成了一笔8750万美元的合作，共同开发Avrobio旗下的一款基因疗法。同样是5月份，该公司前CEO Geoff MacKay宣布离职，现任CEO由首席财务官暂代。Avrobio于 2018 年在纳斯达克上市，当初每股报价19美元，去年股价已长期跌至1美元，当前市值不足7000万美元。04Capsida为推进项目，可能裁员25%7月14日，经Fierce Biotech证实，Capsida Biotherapeutics正在裁员。据知情人士透露，裁员可能会涉及到25%的员工。Capsida的CEO Peter Anastasiou表示，组织结构调整（裁员）是为了将两个内部项目推向开发阶段。今年年初，Capsida与礼来全资子公司Prevail达成了一项长期战略合作，旨在合作开发针对神经系统疾病的AAV基因疗法。不久后，Capsida又与艾伯维签订了一项长期合作，旨在合作开发针对眼部疾病的AAV基因疗法。05阿斯利康终止合作，Pieris裁员70%7月18日，Pieris Pharmaceuticals宣布将进行重组计划，裁员70%以延长现金流并寻求新的合作伙伴，而这一切源于一位合作伙伴的离开。6月21日，Pieris宣布阿斯利康已终止双方就elarekibep开发的合作。Pieris 与阿斯利康在 2017 年就当时处于临床前的吸入性 IL-4Rα 抑制剂 elarekibep 达成合作协议。阿斯利康向 Pieris 支付了近 6000 万美元，同时还向该公司支付了另外四种针对未公开靶点的呼吸系统新药。而阿斯利康的离开，源于elarekibep的试验结果。一项为期 13 周的非人类灵长类动物研究表明，在 elarekibep 三个活性剂量组中都没有观察到效果，并且观察到与剂量无关的肺组织损伤。截至6月底，Pieris手中仅剩5490万美元现金。06Amarin业绩下滑，裁掉所有在美销售7月19日，AmarinQ2财报出炉，该公司Q2营收约为6500万美元，环比Q1（8500万美元）下滑22%。受此影响，Amarin宣布将解雇其在美的所有销售人员，以及30%的非销售人员。（在385名员工中，Amarin将解雇120人。）Amarin临时CEO Aaron Berg在电话会议上表示，“该项目将带来1000万美元的重组费用，预计每年将节省约4000万美元的成本。”受此消息影响，当天Amarin股价暴跌25%，每股不足1.1美元。07三期临床试验接连失败，FibroGen裁员32%7月19日，FibroGen宣布了一项重组计划，其中包括将在美国裁员104人，约占其员工总数的32%。根据这项重组计划，该公司预计未来每年将节省约3000万至3500万美元的开支。其实FibroGen能有此举，并不意外。今年 6 月，Pamrevlumab 在一项 3 期试验中未能改善非卧床杜氏肌营养不良症患者的功能。几周后，该药物作为特发性肺纤维化的治疗方法，在另一项 3 期试验中失败。一连2项三期临床试验的失败，迫使FibroGen唯有“断尾求生”。此外，FibroGen准备了1500万美元的费用，充当遣散费。08为推进核心管线，ImmuneID选择裁员7月19日，经Fierce Biotech证实，ImmuneID正在裁员，具体裁员人数未披露。ImmuneID公司是一家专注于开发基于免疫系统识别的AI Biotch，其技术平台可以利用高通量测序和人工智能，从患者的血液中发现和验证针对不同疾病的抗体。该公司表示，重组计划的目的是为了将其领先的系统性硬化症（SSc）项目推进到临床开发阶段。该公司的SSc项目是一种用于治疗系统性硬化症的抗体药物，其原理是通过靶向导致皮肤和器官纤维化的细胞因子TGF-β1。该项目已经完成了临床前研究，并获得了美国FDA的孤儿药资格。该项目预计将于2023年下半年开始一期临床试验。09Passage裁员26%，大部分来自CMC部门与上述裁研发，裁销售不同，Passage Bio决定裁CMC部门。7月20日，Passage Bio宣布将缩减26%的员工数量，主要涉及CMC部门。值得一提的是，Passage的首席财务官 Simona King 与首席技术管 Alex Fotopoulos 也将与这些员工一同离开。该公司表示，裁员的目的是为了将其三个领先的临床项目推进到开发阶段，并节省每年约500万美元的运营成本。10一年后，Heron再次裁员去年，刚裁了三分之一员工的Heron Therapeutics再次宣布裁员。2023年7月24日，Heron宣布将裁员25%，以消减成本。该公司表示，除了裁员，Heron还会对关键供应商的合同进行重新谈判和规模调整。预计到2025年，将节省约7500万美元，其中4500万美元来自运营节省，3100万美元来自外部支出减少。此外，该公司同时宣布获得了一笔3000万美元的私人融资，预计这将是实现正现金流所需的最后一笔融资。11Biogen裁员1000人在丢失“Aduhelm”这一接力棒后，Biogen（渤健）将希望押在了Lepembi身上。裁员1000人！Biogen踏入了怎样的陷阱？2023年7月25日，Biogen公布2023Q2财报，财报中推出了一项名为“Fit for Growth”（重塑增长）的计划，其中包括裁员1000人。Biogen是为数不多从Biotech成功跻身Pharma的选手，一直以来都是以研发为主导，推动公司运营。此次裁员是Biogen从运营模式上，迈入Pharma的一步，一旦失败或将重新退回Biotech。12Infinity裁员78%，以及3位董事会成员随着与MEI Pharma合并希望的破灭，Infinity Pharmaceuticals决定裁员78%（21人），董事会3人（共8人）。该公司原计划与MEI Pharma合并，以完善管线整合。然而，该计划受到了部分投资的挑战。在7月23日的MEI股东特别会议上，该合并协议未被批准。为了节省资源并为股东保留价值，Infinity与7月26日宣布了上述裁员计划。剩余的员工将寻求一项“战略交易”，以最大化其核心产品eganelisib的价值。此外，Infinity因其股票的最低买入价和市值低于纳斯达克全球精选市场的要求，而收到了纳斯达克的不符合标准的通知。Infinity有180天的时间来恢复符合标准，否则将收到摘牌的通知。Infinity已经聘请了投资银行SSG Capital Advisors来寻找一项“战略交易”，以避免被摘牌。13Mersana裁员50%，股价暴跌73%7月27日，Mersana Therapeutics宣布裁员50%。其原因在于其首发管线NaPi2b ADC新药Upifitamab rilsodotin治疗铂类化疗耐药卵巢癌的关键临床UPLIFT没有达到主要终点。在该研究中，Upifitamab rilsodotin的ORR只有15.6%，与标准护理单药化疗的12%相差五几。6月份，Upifitamab rilsodotin还因为安全性分析，将治疗铂类化疗敏感卵巢癌的三期临床UP-NEXT和一期临床UPGRADE-A部分暂停，停止入组新患者。此次，Upifitamab rilsodotin的临床失败让Mersana决定放弃该药，并将重点转向旗下Dolasynthen和Immunosynthen（STING激动剂作为payload）技术平台。值得一提到是，受此消息影响，Mersana股价当日“踝斩”，暴跌73%。14为推进核心管线，Ribon选择裁员7月28日，经Fierce Biotech证实，Ribon正在裁员，具体人数不详。根据其首席商务管在采访时透露，该公司进行了管线重组，裁减了部分员工，并终止了其临床前和平台工作，以优先发展其两个临床项目：RBN-2397和RBN-31431。RBN-2397是一种口服的PARP7抑制剂，目前正在进行一项针对实体瘤患者的I期试验。RBN-3143是一种PARP14抑制剂，目前正在进行一项针对中度至重度特应性皮炎患者的I期试验。Ribon Therapeutics则是一家专注于开发针对PARP家族酶新型抗癌药物的Biotech。15融不到资，Homology裁员87%7月28日，Homology Medicines宣布裁员87%，并寻求出售或合并其研发资产。截止去年年底，Homology拥有92名员工。此次裁员，根据Homology自己的解释就是“当前融资环境恶劣”。Homology Medicines在裁员的同时，也公布了其HMI-103在三名患者中的初步数据，显示该药物能够降低血液中苯丙氨酸的水平，这是苯丙酮尿症的主要生化标志物。该公司表示，这些数据令人满意，但仍需要进行剂量递增和更多患者的观察。然后，他们相信自己的管线有潜力有价值，希望合作......根据Homology预计，在“大幅降低运营成本”的条件下，现金流有望延长至2026年。参考资料：1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/fierce-biotech-layoff-tracker-20232.各大公司官网3.其他公开资料精彩推荐73亿美元并购，刚宣布裁员节流的Biogen，就把手里的现金全花了......CM082故事连载之五 —— 新的眼底病临床试验获批沙利文发布《中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书》（内附全文获取方式）DS-8201泛癌种再进一步，2期达到PFS、OS双终点！点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！