Senolytic (Entos/Oisin)

来源：药渡撰文：哥哈骎     编辑：哦呼追求长生不老似乎是人类永恒的梦想。古有秦始皇派遣徐福寻访蓬莱仙山，希望能够找到赋予人类永生之力的神奇之药。如今对长寿的梦想，并没有随着人类对科学的掌握而终止。长寿一直以来是人类共同的追求，随着科学技术的不断进步，人们对延缓衰老、保持健康的需求也日益增加。长寿药物的研究和开发成为生命科学领域的热点之一。人们对寿命延长的向往不仅仅只是针对年龄数字的增加，更是对生命质量的提升和健康状况的改善的追求。长寿药物的开发成为满足这一需求的重要途径。近年来，分子生物学的飞速发展为长寿药物（更确切的说法是“抗衰老药物”anti-aging drugs）的研发提供了坚实的基础。通过对基因、蛋白质、细胞等层面的深入研究，科学家们发现了许多与衰老相关的分子机制。这些发现为有针对性地开发长寿药物提供了理论支持。干细胞技术的不断突破为长寿药物的研发提供了新的思路。通过激活干细胞，可以增加组织和器官的再生能力，从而延缓衰老过程。这一领域的创新为长寿药物的研发带来了新的可能性。氧化应激是衰老过程中一个重要的因素，而抗氧化剂的应用成为延缓衰老的有效手段之一。通过清除自由基等有害物质，抗氧化剂有望在长寿药物的研发中发挥重要作用。在分子生物学、干细胞技术、抗氧化剂等方面的积累基础上，科学家们正加速进行长寿药物的药物筛选和人体试验。不断有新的化合物被发现其具有延缓衰老、提高生命质量的潜力，为长寿药物的研发带来了新的希望。01人药未动，狗药先行在人类的长寿药物尚未问世之前，针对狗的抗衰老药物却已领先一步即将获得FDA批准。Loyal公司最近宣布，其首款抗衰老药物获得FDA批准所需的三个批准中的第一个。根据迄今为止的证据，这种药物应该能够延长狗的寿命。Loyal的这款新药名为 LOY-001，是一种注射剂，针对7岁以上、体重大于40磅的狗，大约每三到六个月在兽医办公室注射一次。体型和寿命之间存在直接或线性关系，小体型的犬类往往比大型和巨型品种寿命更长。因此品种越大，该品种狗的平均寿命可能越短。一些最大的品种，如英国獒犬和斗牛獒犬，以及大丹犬的平均寿命只有7-8年。相比之下，最小的品种，如吉娃娃、迷你贵宾犬和约克夏犬，平均寿命超过 12 年，通常能活到十几岁，几乎是较大品种的两倍。但目前尚不完全清楚为什么大型犬品种的寿命比小型犬品种短。一种可能性是，大型犬可能比小型犬衰老得更快，更容易出现生理异常和健康问题；或者，它们可能会经历与小型品种相同的衰老对整体健康的影响，但应对这些影响和生存的能力较差。Loyal预计这款针对大型犬的抗衰老药物的每月价格低于100美元，可能会在2026年上市。但如果这种抗衰老药物成功获得FDA批准，它有望产生划时代的影响，对于人类的抗衰老研究，也可能产生关键推动。02人类抗衰老药研究人类对于抗衰老药物的研究，似乎一直没有停止，而且随着分子生物学等科学的进步，仍不断取得突破进展。目前，抗衰老药物，如resveratrol（白藜芦醇）、rapamycin（雷帕霉素）、metformin（二甲双胍）和aspirin（阿司匹林），主要是针对影响自噬和炎症的衰老特征。它们在衰老动物模型中显示出延长健康寿命和延缓衰老的功效。雌激素、孕激素、睾酮和DHEA（脱氢表雄酮）等激素模拟物广泛用于老年人群，改善与虚弱、身体成分、心脏代谢疾病、神经退行性疾病和生活质量相关的各种衰老症状。与衰老相关的肠道菌群组成也被证明具有巨大的抗衰老潜力。减缓卵巢衰老的方式实现长寿一项名为VIBRANT的研究将抗衰老药物的开发瞄准了减缓卵巢衰老方向，使用Rapamycin（雷帕霉素，一种大环内酯类抗生素，是一种免疫抑制药物）作为治疗剂。如果成功，这项对照研究可能会产生广泛的影响，有助于减轻更年期的痛苦，并延长所有性别的人的寿命。这种每周一次的廉价的药物已经在一些癌症患者和器官移植者中间广泛使用。服用Rapamycin可以使卵巢保持“年轻”，如果被证明有效，这种策略可能会产生一类全新的药物，让身体随着年龄的增长仍保持健康和年轻。卵巢衰老会对女性健康产生各种影响，而且速度很快。更年期的到来与许多慢性疾病和健康问题“齐头并进”，包括免疫功能差、骨密度差、心脏健康状况恶化和新陈代谢问题。早更的群体其寿命也往往略短，因为更年期会加速衰老。年轻、健康的卵巢控制卵子释放，这个生物过程是由一种名为mTOR的酶调节的，随着年龄的增长，mTOR可能会一直保持活跃状态，从而为失控的细胞生长打开大门，导致癌症，并关闭细胞修复的大门。Rapamycin可以靶向mTOR，通过使用Rapamycin减缓排卵过程，也许能够安全地减缓生殖衰老，使卵巢充满活力，在中年时保持年轻状态。在老年人中，低剂量的Rapamycin似乎可以使mTOR 活性恢复到年轻状态：需要时开启，不需要时关闭。Rapamycin的使用将增加女性生育能力的时间，并可能推迟更年期。但这个理念的背后，剂量控制非常重要。过度抑制mTOR可能会导致完全停止排卵。Tornado Therapeutics公司从诺华获得了一系列Rapamycin衍生物，他们正在研究这些药物作为衰老治疗方法。海洋生物多肽海洋肽不仅在药物开发领域表现出优异的生物活性，如抗癌、抗菌、抗病毒、抗氧化、免疫调节和神经保护等，而且还具有很多其它潜在的益处，包括蛋白质相互作用的先天阻断、免疫反应低、化学和生物多样性高、毒性低等。因此，从海洋生物中分离活性肽用于预防和治疗衰老及其相关疾病是一种非常有前途的药物开发策略。海洋生物肽在抗衰老的功效背后可能存在不同的潜在机制：ROS（Reactive Oxygen Species 活性氧）清除ROS是体内高活性物质，ROS稳态是衰老的关键因素。ROS的过量产生会导致 DNA突变、脂质和蛋白质功能障碍，并最终导致衰老。体外清除自由基是抗衰老药物中常见的潜在机制。延缓衰老的主要保护策略是通过提供抗氧化剂来清除过量的ROS，以及恢复细胞内的抗氧化防御系统。在人体内，抗氧化防御系统主要由抗氧化肽（包括肌肽、谷胱甘肽）和抗氧化酶（包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GHS-Px）和过氧化氢酶（CAT））组成。活性自由基清除有可能实现抗衰老的目标。较小分子量的肽更适合与自由基反应以终止氧化反应链。分子量较小的肽也容易穿透胃肠道屏障发挥生物学作用。清除抑制细胞凋亡在细胞检测中，来自海洋生物的肽可以保护因多种外部刺激（包括 H2O2、乙醇、紫外线照射和受伤）引起的 ROS 损伤的细胞。Senolytic抗衰老药物二甲双胍是2型糖尿病的金手指药物，但有研究发现，服用二甲双胍的人在癌症的发病率方面降低了30%。除此之外，二甲双胍还可以延缓认知能力下降，并在心脏病、中风或任何其他原因中（包括新型冠状病毒肺炎——COVID-19）降低死亡的风险。这种安全、超便宜、已有数十年历史的药物不仅可以治疗糖尿病，而且似乎还可以延缓生命最后阶段相关的慢性疾病，并延长健康寿命。Barzilai的TAME（二甲双胍靶向衰老）试验将持续六年，证明 65 岁至 79 岁之间的任何人都可以通过二甲双胍延长健康寿命。二甲双胍只是药物重新利用（Drug Repurposing）策略中针对抗衰老药物的众多药物之一。在某些适应症情景模式中，这些药物可以清除有毒的、老化的、功能失调的细胞，只留下年轻的、健康的、功能良好的细胞。达沙替尼（Dasatinib）就是这类的代表之一， 它已获得FDA 批准用于治疗某些类型的慢性粒细胞性白血病，在抗衰老方面也具有潜力可挖。人的细胞在其整个生命周期中不断繁殖和分裂，以产生新的健康细胞。当细胞停止这些工作时，就会凋亡。但对于一些细胞来说，即使它们已经停止繁殖，它们也不会凋亡。这些不死细胞被称为衰老细胞（senescent cells），它们会附着在周围并释放出有毒物质，这些物质会伤害周围的健康细胞，就像一个坏苹果会毁掉一整堆苹果那样。随着年龄的增长，衰老的身体清除衰老细胞的效率会降低，因此它们会积聚，尤其是在黄斑变性等慢性疾病发生的部位周围。这些衰老细胞的逐渐累积会通过分泌促炎细胞因子（SASP）等方式，引发炎症反应和破坏周围组织的正常功能。为了对抗这一现象，科学家们开始探索一种新型药物，被称为“Senolytics”，旨在清除老年细胞，从而阻止或减缓与衰老相关的疾病的发展。Senolytics是一类能够选择性清除老化细胞的药物。这些药物通过干扰老化细胞的抗凋亡机制，诱导这些细胞死亡，从而减少其在组织中的积累。目前已经发现了多种Senolytics，包括Dasatinib（达沙替尼）和Quercetin（槲皮素）等，这些药物已经在动物实验中取得了一些令人鼓舞的结果。研究表明，Senolytics的应用可以显著减少老化细胞的数量，改善动物的健康状况，延缓衰老过程。此外，一些初步的临床试验也表明Senolytics在治疗特定老年疾病方面具有潜在疗效。Senolytics的应用范围可能涵盖心血管疾病、骨关节炎、阿尔茨海默病等多个领域。Unity Biotechnology有一种名为 UBX1325 的 Senolytics，正在进行糖尿病性黄斑水肿(DME) 和年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的 2 期临床试验。在这两种情况下，视网膜损伤都会导致视力丧失。试验中 DME 患者的初步结果表明，该药物可以清除眼睛中引起问题的衰老细胞，并允许剩余的健康细胞修复和再生视网膜，恢复失去的视力。在不同的组织中，衰老的细胞类型并不总是相同，但UBX1325在AMD适应症中的发现，可以拓展到抗衰老的大环境之中。Senolytic药物的开发对于延缓衰老过程和治疗老年疾病具有重要意义。通过清除老化细胞，Senolytics有望为人类提供更健康、更长寿的生活。它不仅可以改善和延长普通老年人的寿命，而且可以改善和延长那些目前容易患慢性病并较早死亡的人的寿命：儿童癌症幸存者、艾滋病毒感染者、生活贫困的人。研究人员预测，当每个人的健康寿命持续更长的时间时，其影响将是巨大的。经济学家Andrew Scott计算出，如果老龄化速度减缓，预期寿命仅延长一年，就将带来38万亿美元的价值。十年增长将价值 367 万亿美元。然而，为了实现这一目标，还需要深入的研究和进一步的临床实验，以确保Senolytics的安全性和有效性。希望Senolytic药物的研究能够为人类的健康带来新的突破，推动医学领域迎来新的篇章。Ref.Brueck, H. An anti-aging drug for dogs promises to win owners more time with old pets. It could be FDA-approved soon. Business Insider. 28. 11. 2023.Why do big dogs have unusually short lifespans compared to small dogs? Loyal. 01. 09. 2022.Brueck, H. People are taking a cheap drug to try reverse-age their ovaries — and cheat their 'biological clock'. Business Insider. 12. 08. 2023.Xia, E.et al. Antiaging Potential of Peptides from Underused Marine Bioresources. Mar. Drugs 2021, 19(9), 513.Collins, S. Is reverse aging already possible? Drugs that could treat aging might already be on the pharmacy shelves. Fortune. 23. 02. 2023.这十款药物，今年有望获FDA批准！舒沃哲上市四个月卖9128 万，迪哲医药做对了什么？药物研发新动向：靶向蛋白降解新型策略全盘点

心脏是人体最重要的器官之一，其主要任务是将氧和养分通过血液泵送到全身，确保我们的生命活动正常运转。然而，随着年龄的增长，心脏也开始经历衰老的过程，其中一个显著的问题是心律失常。为什么衰老的心脏常常失去节律呢？近日，来自德国心血管研究中心（DZHK）的团队首次证明了老年时左心室血管和神经系统交界处出现的神经退化现象。在压力下，心脏更难根据心率和脉搏对相应的需求做出反应，也因此失去了节律，但使用抗衰老药物可逆转此现象。该研究题为“Aging impairs the neurovascular interface in the heart”，发表在Science杂志。来源：DOI: 10.1126/science.ade4961血管系统和神经系统形成复杂的、高度分支的网络，这些网络经常相互依赖且在功能上相互联系。血管-神经排列是由作用于内皮细胞 (EC) 的神经源信号或者由神经纤维排列的血管信号介导的，因此，信号蛋白、Eph/ephrins和血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 等可调节血管和神经元，并延长或抑制轴突生长。任一分支的不平衡都会导致心律失常。然而，衰老是否在细胞和机制水平上对心脏神经支配产生影响尚不清楚。衰老导致交感神经、副交感神经和感觉纤维衰退研究人员首先探讨了衰老对老年小鼠神经密度的影响，结果发现，与3个月大的雄性幼鼠相比，18个月大的小鼠心脏的轴突密度显着降低，在老年雌性小鼠中也观察到神经元密度的类似下降。 来源：DOI: 10.1126/science.ade4961衰老引起的神经密度降低在左心室（LV）中尤为明显，而右心室（RV）的神经支配在老年和年轻小鼠之间是相当的。心外膜区域随年龄的下降程度不如心内膜下和心肌区域那么强烈，但高倍图像显示老年心脏中心外膜下轴突密度也出现了强劲下降。为了评估神经退化开始的具体时间点，研究人员进行了一项时程研究，结果显示总神经密度在 16 个月时就已经下降，并在 22 个月时进一步下降。来源：DOI: 10.1126/science.ade4961心脏由交感神经、副交感神经和感觉纤维支配，研究人员进一步发现，感觉神经也随着年龄的增长而减弱。衰老心脏中的神经血管相互作用为了确定神经密度下降是否可能继发于年龄相关的毛细血管稀疏，研究人员对 22 个月内的毛细血管密度进行了组织学评估，结果发现神经减少不是由毛细血管稀疏引起的，而是可能继发于毛细血管功能失调以及脉管系统中神经导线的改变。蛋白质表达验证证实了老年小鼠心脏中基因semaphorin-3A ( Sema3a )的上调并且还表明 semaphorin-3A 主要由表达在血管细胞中。 来源：DOI: 10.1126/science.ade4961内皮Sema3a受 miR-145 调节并诱导去神经支配由于Sema3a的过度表达和缺失都可能导致心源性猝死和心室颤动，因此作者研究了可能控制年龄诱导的Sema3a诱导的上游途径。通过生物信息学预测以及实验验证，结果证明miR-145- Sema3a轴调节衰老心脏中的心脏神经密度。来源：DOI: 10.1126/science.ade4961内皮细胞衰老诱导去神经支配分离的心肌细胞、成纤维细胞和 EC 的大量 RNA 测序数据证实，衰老标记基因主要在衰老的心脏 EC 中上调。Sema3a的表达和其他神经排斥因子在衰老得分最高的 EC 中得到增强。这表明内皮衰老可能导致神经元排斥或死亡。为了确定干扰体内细胞衰老是否可以预防老年心脏的心脏去神经支配，作者用 5 mg/kg 达沙替尼和 50 mg/kg 槲皮素治疗老年小鼠，这是一种抗衰老药物组合，可通过靶向抗凋亡途径减少衰老细胞的数量并延长体内寿命。进一步研究发现，Senolytic 治疗导致衰老细胞减少的同时，老年小鼠心脏中的总神经密度以及交感神经和感觉神经也得到了恢复。Senolytic 治疗还消除了与年龄相关的内皮功能损伤，因为它抑制了年龄引起的毛细血管周长的增加，并改善了离体主动脉 EC 的生长。来源：DOI: 10.1126/science.ade4961在这项研究中，研究证明衰老会降低心脏的轴突密度。衰老引起的轴突密度下降与 miR-145 减少及其靶标神经元排斥信号 semaphorin-3A 的去抑制有关，后者会导致心脏电不稳定。实验结果还表明，如果使用靶向药物（称为 senolytics）来限制这些“衰老”细胞的数量，神经细胞会再次生长，心脏会重新获得对脉搏调节的自主控制。然而，未来的研究必须证明这种疗法可以在多大程度上转移到人类身上。总之，这些与年龄相关的神经支配丢失可以通过用抗衰老药物治疗小鼠来逆转，这项研究也帮助我们朝着更好地理解心脏病复杂机制迈出的重要一步，也开辟了预防和治疗心血管疾病的新方法。来源：DOI：10.1126/science.ade496撰文 | Cathy编辑 | 小白精彩推荐：1、咖啡有益新视角！《柳叶刀》子刊：咖啡或是预防痴呆、帕金森等神经退行性疾病的有利武器，这类人风险减低4-8倍！2、Science：肝脂蛋白调控新机制！低密度脂蛋白未必是导致心脑血管疾病的元凶3、劳动勿过“量”！《柳叶刀》最新研究：高强度体力劳动与痴呆、轻度认知障碍风险增加相关4、轻松减重想吃就吃！Nature 子刊重磅研究揭示大脑中有个“干吃不胖”的控制开关，或是减肥新方法！5、世界首例！《细胞》子刊：中国科研团队成功在猪体内培育出人类肾脏