An Open-Label Trial to Address the Safety of the SmartFlow MR-Compatible Ventricular Cannula for Administering Eladocagene Exuparvovec to Pediatric Subjects

This study will have a trial phase, extension phase, and a long-term extension phase. The primary objectives of the trial phase are to assess the pharmacodynamics (PD) of eladocagene exuparvovec treatment by evaluation of homovanillic acid (HVA) levels and to assess the safety of the SmartFlow® magnetic resonance (MR) Compatible Ventricular Cannula for administering eladocagene exuparvovec to pediatric participants with aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC) deficiency. The extension phase is designed to capture additional clinical information for eladocagene exuparvovec through study evaluations, changes in motor development, AADC-specific symptoms, and other PD measures. The long-term extension phase is designed to capture long-term safety and efficacy data from participants treated with eladocagene exuparvovec.

开始日期2021-05-12

申办/合作机构

PTC Therapeutics, Inc.

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2025-04-22·JAMA-JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION

Eladocagene Exuparvovec for Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase Deficiency

Article

作者: Yi, Sojeong ; Fashoyin-Aje, Lola ; Golikeri, Avanti

This JAMA Insights discusses the US Food and Drug Administration approval of Kebilidi, eladocagene exuparvovec, for the treatment of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency in adult and pediatric patients.

2025-02-01·PEDIATRIC ANESTHESIA

Optimizing the anesthetic care of patients with aromatic l‐amino acid decarboxylase deficiency

Review

作者: Wojdacz, Rafał ; Illig, Melissa ; Kanjia, Megha K. ; Lenarczyk, Jerzy ; Eisner, Christoph ; Neifeld Capps, Jennifer ; Jooste, Edmund H. ; Fan, Shou Zen

Abstract:

Aromatic l‐amino acid decarboxylase (AADC) deficiency is a rare autosomal recessive disorder that results in a lack of the monoamine neurotransmitters dopamine, serotonin, norepinephrine, and epinephrine. Patients present with a wide spectrum of symptoms, including motor and autonomic dysfunction, hypotonia, and developmental delay, often before the age of one. Until recently, treatment options were limited to symptom control, but the recent approval of the first gene therapy for AADC deficiency in Europe and the UK has provided an alternative to treating symptoms for this disease. Eladocagene exuparvovec is a one‐time gene therapy, administered bilaterally to the putamen by magnetic resonance imaging‐guided stereotactic neurosurgery. While administration of the gene therapy itself is minimally invasive, the anesthetic management of patients with AADC deficiency is challenging due to the absence of sympathetic regulation secondary to the lack of adrenergic neurotransmitters. Optimal anesthetic management requires an understanding of the complex and heterogeneous nature of the disease. Hemodynamic instability, temperature dysregulation, and hypoglycemia are of primary concern, but there are also challenges regarding intravenous access and airway management. A thorough preoperative assessment is essential and should be guided by the patient's history. Advanced planning is necessary regarding the timing of the procedure schedule and operative plan; meticulous preparation, simulation for the operating room, as well as communication with all perioperative staff members, are crucial. Intraoperatively, utmost care must be taken to protect the skin, maintain body temperature, and to prepare for inotropic and/or glycemic support as needed. Postoperative intensive care management is necessary for consideration of postoperative extubation and provision of supportive care. With careful planning, preparation, and vigilance, patients with AADC deficiency can safely undergo anesthesia.

2024-05-01·Journal of inherited metabolic disease

Gene therapy for aromatic L‐amino acid decarboxylase deficiency: Requirements for safe application and knowledge‐generating follow‐up

Review

作者: Opladen, Thomas ; Flint, Lisa ; Leuzzi, Vincenzo ; Kuseyri Hübschmann, Oya ; Cazorla, Angels Garcia ; Kurian, Manju A ; Hwu, Paul ; Brennenstuhl, Heiko ; Kiening, Karl ; Zeev, Bruria Ben ; Pearson, Toni S ; Willemsen, Michel A ; Roubertie, Agathe ; François-Heude, Marie Céline ; Roujeau, Thomas ; Pons, Roser

Abstract:

The autosomal recessive defect of aromatic L‐amino acid decarboxylase (AADC) leads to a severe neurological disorder with manifestation in infancy due to a pronounced, combined deficiency of dopamine, serotonin and catecholamines. The success of conventional drug treatment is very limited, especially in patients with a severe phenotype. The development of an intracerebral AAV2‐based gene delivery targeting the putamen or substantia nigra started more than 10 years ago. Recently, the putaminally‐delivered construct, Eladocagene exuparvovec has been approved by the European Medicines Agency and by the British Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. This now available gene therapy provides for the first time also for AADC deficiency (AADCD) a causal therapy, leading this disorder into a new therapeutic era. By using a standardized Delphi approach members of the International Working Group on Neurotransmitter related Disorders (iNTD) developed structural requirements and recommendations for the preparation, management and follow‐up of AADC deficiency patients who undergo gene therapy. This statement underlines the necessity of a framework for a quality‐assured application of AADCD gene therapy including Eladocagene exuparvovec. Treatment requires prehospital, inpatient and posthospital care by a multidisciplinary team in a specialized and qualified therapy center. Due to lack of data on long‐term outcomes and the comparative efficacy of alternative stereotactic procedures and brain target sites, a structured follow‐up plan and systematic documentation of outcomes in a suitable, industry‐independent registry study are necessary.

项与艾哌依卡基相关的新闻（医药）

2025-09-18

·生物制品圈

AAV 载体：从病毒污染物到基因治疗基石的 60 年进化之路

摘要:腺相关病毒（AAV）作为基因治疗领域的“明星载体”，凭借安全性高、长期表达稳定、致病性低等优势，已成为治疗遗传性疾病的核心工具。本文系统梳理了 AAV 从 1960 年代被发现为 “腺病毒污染物”，到如今推动 8 款基因治疗药物获批的完整历程，重点解析了 AAV 的分子结构特征、载体工程技术突破（定向进化、理性设计、AI 辅助优化）、临床应用进展及挑战。同时，首次详细介绍了 “人类遗体筛选 AAV 变体” 这一革命性技术，以及载体设计中衣壳-基因组相互作用、启动子选择等关键科学问题。通过分析 343 项全球临床试验数据，揭示了 AAV 在眼科、神经、肝脏疾病治疗中的核心地位，也指出了免疫原性、治疗成本、毒性风险等亟待解决的难题，为读者全面呈现 AAV 基因治疗的过去、现在与未来。一、初识 AAV：被 “嫌弃” 的病毒，却成了基因治疗的 “宝藏载体” 1960 年代，科学家在恒河猴肾细胞培养的腺病毒（SV15）中，意外发现了一种 “不速之客”—— 它自身无法独立复制，必须依赖腺病毒等 “辅助病毒” 才能存活，这就是腺相关病毒（AAV）。最初，它被当作 “污染物” 看待，但后续研究发现，AAV 不仅无致病性（迄今未发现与人类疾病相关），还能在人体细胞内长期潜伏却不引发免疫反应，这些特性让它逐渐走进基因治疗研究者的视野。 AAV 的 “宝藏属性” 源于其独特的分子结构。它是一种直径仅 25nm 的无包膜病毒，基因组为4.7kb 的单链 DNA（ssDNA），两端各有一个 145 碱基对的反向末端重复序列（ITRs） —— 这个 “发卡结构” 是 AAV 的 “生命线”，既负责启动病毒 DNA 复制，又能确保基因组在宿主细胞内稳定存在（图 1A）。基因组中间包含两个关键开放阅读框（ORF）：REP 基因（编码参与复制、包装的 Rep 蛋白）和CAP 基因（编码构成病毒外壳的衣壳蛋白 VP1、VP2、VP3），以及 4 个调控转录的启动子（p5、p19、p40、p81）。值得注意的是，AAV 的衣壳蛋白是其 “功能核心”。一个完整的 AAV 衣壳由 60 个亚基组成（VP1:VP2:VP3 比例约 1:1:10），形成二十面体结构（图 1B）。其中，VP3是主要结构成分，单独表达就能形成类病毒颗粒（VLPs）；而VP1和VP2则是 “功能担当”——VP1 的 N 端含有磷脂酶 A2（PLA2）结构域，能帮助病毒突破宿主细胞的内体膜，实现基因组释放；VP2 则辅助衣壳稳定和核运输。这三种蛋白的协同作用，决定了 AAV 对不同组织的 “靶向能力”（即组织嗜性），也是后续载体工程的关键改造靶点。 1982 年是 AAV 研究的 “元年”：Samulski 团队首次将野生型 AAV2（wtAAV2）基因组克隆到质粒中，这一突破让科学家能对 AAV 进行 “精准改造”—— 通过删除 REP 和 CAP 基因，替换为治疗用的外源基因（如修复缺陷的 CFTR 基因、RPE65 基因），同时保留 ITRs 序列，构建出重组 AAV（rAAV）载体。这种改造让 rAAV 彻底失去复制能力，仅保留 “递送基因” 的功能，安全性大幅提升。如今，我们使用的所有 AAV 基因治疗药物，都源于这一基础设计。图 1 AAV 电荷密度图与 VP3 结构叠加图二、AAV 的 “进化史”：从实验室改造到临床突破的 50 年 AAV 的发展并非一蹴而就，而是经历了从基础研究到技术突破，再到临床应用的 “三级跳”。每一个关键节点的突破，都让基因治疗离 “治愈遗传病” 的目标更近一步。1. 1960-1990 年代：基础研究打地基，首次实现 “基因递送” 1965-1966 年：科学家在犬肾细胞（MDCK）中再次发现 AAV，确认其 “依赖辅助病毒复制” 的特性，同时证明它能在不同物种细胞中存活，为后续跨物种应用奠定基础。 1980 年：Lusby 团队解析了 AAV2 的 ITRs 序列，发现其 145 个碱基中，前 125 个能形成 “T 型发卡结构”—— 这一结构能自主启动 DNA 复制，无需宿主细胞提供引物，解决了单链 DNA 复制的 “启动难题”。 1983 年：Srivastava 团队完成 AAV2 全基因组测序，首次绘制出其 “基因图谱”，明确了 REP、CAP 基因的位置和功能，为后续基因改造提供了 “导航图”。 1984 年：Hermonat 和 Muzyczka 实现 “历史性突破”—— 他们构建了首个 rAAV 载体，将新霉素抗性基因递送到哺乳动物细胞中，证明 AAV 能作为 “基因运输车” 实现外源基因表达，这是 AAV 走向临床的第一步。2. 1990-2010 年代：临床探索起步，载体技术逐步成熟 1990 年代开始，AAV 从 “实验室” 走向 “病床”，但早期探索并非一帆风顺。1995 年，Flotte 团队开展了全球首个 AAV 人体临床试验：给囊性纤维化（CF）患者肺部递送携带正常 CFTR 基因的 rAAV2 载体，虽未达到预期疗效，但证明了 AAV 在人体中的安全性，为后续研究铺路。这一阶段，载体生产技术的突破尤为关键。1998 年，Xiao 团队开发了 “无辅助病毒生产系统”—— 通过设计迷你腺病毒辅助质粒和 AAV 包装质粒，彻底摆脱了对腺病毒的依赖，不仅降低了病毒污染风险，还将 rAAV 的产量提升至 “每细胞 10^5 个病毒颗粒”，为大规模临床应用提供了可能。 2001 年，自互补 AAV（scAAV）的诞生，解决了 rAAV 的 “效率瓶颈”。传统 rAAV 为单链 DNA，进入宿主细胞后需等待宿主合成互补链才能表达，这一步往往 “耗时且低效”；而 scAAV 通过包装 “反向重复的双链 DNA”，进入细胞后可直接解链表达， transduction 效率（基因递送效率）比传统 rAAV 提升 10-100 倍。这一技术直接推动了首款治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物Zolgensma（2019 年获批）的研发，让 SMA 患儿的生存率大幅提升。3. 2010 年代至今：药物获批井喷，技术走向精准化 2017 年，Luxturna（治疗遗传性视网膜色素变性）成为美国 FDA 批准的首款 AAV 基因治疗药物 —— 通过视网膜下注射 rAAV2，递送正常的 RPE65 基因，让失明患者重见光明。此后，AAV 药物进入 “爆发期”：2019 年 Zolgensma（SMA）、2022 年 Hemgenix（血友病 B）、2023 年 Elevidys（杜氏肌营养不良）、2024 年 Kebilidi（芳香族 L - 氨基酸脱羧酶缺乏症）等相继获批，覆盖眼科、神经、血液、肌肉等多个疾病领域（表 1）。这些药物的成功，离不开血清型优化技术的进步。不同 AAV 血清型（已发现 13 种人类血清型）的组织嗜性差异巨大：AAV2 擅长靶向视网膜，AAV8/9 偏好肝脏和肌肉，AAV5 对肺部亲和力高。2002 年，Rabinowitz 团队开发 “交叉包装技术”—— 将 AAV2 的基因组 “装” 进其他血清型的衣壳中（如 AAV2/8、AAV2/9），结合了不同血清型的优势，大幅拓宽了 AAV 的治疗范围。图2 AAV 获批药物表与临床试验数量趋势表 1 全球已获批的 AAV 基因治疗药物汇总（截至 2024 年）三、AAV 载体工程：从 “自然筛选” 到 “AI 定制” 的技术革命自然存在的 AAV 血清型存在诸多局限：如 AAV2 易被人体预存抗体中和，AAV9 对肝脏的靶向性不够精准，部分血清型 transduction 效率低等。为解决这些问题，科学家开发了三大核心工程技术：定向进化、理性设计和AI 辅助优化，让 AAV 载体从 “自然产物” 变成 “精准定制工具”。1. 定向进化：让 AAV 在 “筛选中进化” 定向进化的核心思路是 “模拟自然选择”—— 构建包含数百万种 AAV 变体的 “衣壳库”，在动物模型或人体细胞中筛选出 “性能最优” 的变体（如靶向性更强、抗抗体能力更强）。 2003 年，Perabo 和 Müller 团队分别开发了首个 AAV 随机肽库：通过在 AAV2 衣壳的VR-VIII 环（表面暴露区域）插入 7 个随机氨基酸，构建出包含海量变体的库，最终筛选出能靶向整合素受体的 AAV2 (I-587)，首次证明了 “人工进化 AAV” 的可行性。 2016 年，Gradinaru 团队开发的CREATE 平台（基于 Cre 重组酶的 AAV 定向进化技术），将 AAV9 衣壳库与 Cre 依赖的报告基因结合，在表达 Cre 的转基因小鼠中筛选，成功获得了AAV-PHP.B—— 这种变体穿越血脑屏障的能力比 AAV9 提升 10 倍以上，为中枢神经系统（CNS）疾病治疗提供了新工具。后续升级的M-CREATE 平台更是实现了 “多组织同时筛选”，相继开发出 AAV-PHP.eB（靶向全脑）、AAV-PHP.S（靶向脊髓）等变体，已用于阿尔茨海默病、帕金森病的临床试验。 2021 年，Tabebordbar 团队的DELIVER 平台则聚焦肌肉疾病：通过在 AAV9 衣壳插入 RGD 肽 motif，筛选出MYOAAV 家族，静脉注射后对肌肉的靶向性比 AAV9 提升 100 倍，且在非人灵长类动物中效果稳定，目前已进入杜氏肌营养不良（DMD）的临床研究阶段。图3 AAV2 衣壳高分辨率晶体结构2. 理性设计：基于结构的 “精准改造” 理性设计依赖对 AAV 结构的深入理解，通过定点突变、结构域替换等方式，“按需” 优化载体性能。2002 年，Xie 团队解析了 AAV2 衣壳的高分辨率晶体结构，首次明确了衣壳表面的受体结合位点（如 AAV2 的肝素 sulfate proteoglycan 结合位点），为理性设计提供了 “蓝图”。 2008 年，Srivastava 团队的发现具有里程碑意义：他们发现 AAV2 衣壳表面的酪氨酸残基（Y）会被宿主细胞的激酶磷酸化，进而引发泛素化降解，导致 transduction 效率下降。通过将这些酪氨酸突变为苯丙氨酸（F），构建出 “Y-F 突变体”（如 AAV2 (Y444,500,730F)），不仅避免了降解，还让肝脏 transduction 效率提升 10 倍，且在人体临床试验中安全性良好。 2015 年，Vandenberghe 团队通过 “祖先序列重建（ASR）” 技术，预测出 AAV 的 “共同祖先” 序列Anc80—— 这种 “人造血清型” 对肝脏、肌肉、视网膜的靶向性均优于自然血清型，其衍生变体Anc80L65已用于治疗遗传性耳聋的临床试验，能高效递送基因到内耳毛细胞。3. AI 辅助设计：开启 “预测性优化” 新时代随着人工智能技术的发展，AAV 载体设计进入 “数据驱动” 阶段。2019 年，Church 团队通过对 AAV 衣壳进行 “饱和突变”，绘制出首个AAV 衣壳适应性图谱，发现了一个此前未知的基因 ——MAAP，它能通过 “竞争抑制” 调控 AAV 的产量，这一发现为优化载体生产提供了新靶点。 2021 年，Kelsic 团队利用深度神经网络，一次性设计出 20 万个 AAV2 衣壳变体，其中 5.7 万个变体的多样性超过自然血清型，且 90% 以上能正常组装。更令人惊喜的是，这些 AI 设计的变体在人类肝细胞中的 transduction 效率，比自然 AAV2 提升 50-100 倍。 2024 年，Gradinaru 团队开发的APPRAISE 平台，通过 AlphaFold-Multimer 预测 AAV 衣壳与受体的结合结构，再结合生物物理特征评分，能快速筛选出 “高亲和力” 变体。该平台已成功设计出靶向转铁蛋白受体（TfR1）的 AAV 变体，静脉注射后能高效穿越血脑屏障，为脑部疾病治疗提供了新工具。同年，Deverman 团队的Fit4Function 平台则实现了 “多性状同步优化”—— 通过机器学习预测 AAV 的肝脏靶向性、产量、安全性，设计出的变体在非人灵长类动物中，肝细胞 transduction 效率比 AAV8 提升 1000 倍，且无明显肝毒性。四、临床应用：343 项试验背后，AAV 的 “高光” 与 “困境” 截至 2025 年 1 月，全球已开展343 项 AAV 基因治疗临床试验（图4），覆盖 80 余种疾病，其中眼科、神经、肝脏疾病是三大核心领域，分别占比 26%、21%、18%。这些试验不仅验证了 AAV 的疗效，也暴露了其在临床转化中的关键挑战。图4 AAV 临床试验细分分布1. 眼科：AAV 的 “首个成功战场” 眼科疾病是 AAV 基因治疗的 “突破口”，这得益于眼部组织的特殊性 ——免疫赦免（不易引发全身免疫反应）、局部注射便捷（如视网膜下注射）、疗效易评估（视力变化可直接检测）。除了已获批的 Luxturna，目前有 20 余项试验针对视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性（AMD）等疾病。 2021 年，Pavlou 团队开发的AAV2.GL和AAV2.NN变体，通过玻璃体内注射（无需侵入性手术）就能高效靶向视网膜感光细胞，在非人灵长类动物中，视力改善效果比传统 AAV2 提升 20 倍，目前已进入 II 期临床试验，有望简化治疗流程。2. 神经疾病：突破血脑屏障是关键中枢神经系统（CNS）疾病（如 SMA、帕金森病、阿尔茨海默病）治疗的核心难题是 “血脑屏障穿透”—— 传统 AAV9 仅有约 0.1% 能进入脑部。但随着 AAV-PHP.B、AAV-HN1 等变体的出现，这一困境正在被打破。 Zolgensma（治疗 SMA）的成功堪称典范：通过静脉注射 AAV9，载体能穿越血脑屏障，在脊髓前角运动神经元中表达 SMN1 基因，让原本活不过 2 岁的 SMA-I 型患儿，5 年生存率提升至 90% 以上。2024 年，Huang 团队开发的AAV-BI-hTFR1变体，通过靶向人类转铁蛋白受体，脑部 transduction 效率比 AAV9 提升 400 倍，已用于帕金森病的 I 期临床试验，能精准递送治疗基因到多巴胺能神经元。3. 肝脏疾病：从 “明星领域” 到 “谨慎探索” 肝脏是 AAV 的 “天然靶器官”（AAV8/9 静脉注射后，70% 以上会富集到肝脏），因此成为血友病、遗传性代谢病等的首选治疗部位。2022 年获批的 Hemgenix（血友病 B），通过 AAV5 递送 “高活性 FIX 变体（FIX-Padua）”，单次注射就能让患者凝血因子水平维持在正常范围的 5%-60%，彻底摆脱定期输血依赖。但肝脏毒性风险也逐渐显现：2023 年，有 4 例杜氏肌营养不良患者在接受高剂量 AAV9 治疗后，出现肝衰竭并死亡；2024 年，LogicBio 公司的甲基丙二酸血症试验中，1 名 2 岁患儿因血栓性微血管病（TMA）死亡。这些事件提示，AAV 的剂量控制、衣壳免疫原性（引发 T 细胞攻击肝细胞）仍是需要解决的关键问题。4. 临床挑战：免疫、成本、毒性的 “三座大山” 图5 AAV 衣壳在临床试验中的利用率分布尽管进展显著，AAV 临床应用仍面临三大核心挑战：预存抗体问题：全球约 30%-70% 的人存在抗 AAV 的中和抗体（尤其是 AAV2），这些抗体会结合 AAV 载体并清除，导致治疗无效。2024 年，Lisowski 团队在人类离体肝脏灌注模型中发现，AAV8 衍生变体对抗体的耐受性比 AAV2、AAV9 强 5 倍，为抗体阳性患者提供了新选择。治疗成本高昂：Hemgenix 的定价高达 350 万美元/人，Roctavian 为 290 万美元，这源于 AAV 生产的 “高难度”—— 目前主流的 “三质粒转染法” 产量低、成本高，虽有大肠杆菌无细胞合成、悬浮培养等新技术，但规模化生产仍需突破。长期安全性未知：部分患者在治疗后出现基因表达衰减（如 Hemgenix 治疗 5 年后，约 30% 患者的 FIX 水平下降 50%），原因可能是 AAV episome（游离基因）的稳定性下降，或宿主细胞表观遗传沉默。2023 年，Gonzalez-Sandoval 团队发现，AAV 衣壳能调控载体基因组的表观遗传修饰（如组蛋白甲基化），通过改造衣壳可延长基因表达时间，这为解决 “表达衰减” 提供了新方向。五、未来方向：人类遗体筛选、衣壳 - 基因组互作与 “反向翻译” AAV 基因治疗的下一个十年，将聚焦 “更精准、更安全、更普惠”，以下三大技术方向值得关注：1. 人类遗体：AAV 变体筛选的 “终极模型” 长期以来，AAV 筛选依赖小鼠、非人灵长类动物，但 “物种差异” 导致很多在动物中有效的变体，在人体中效果不佳。2025 年，Suarez-Amaran 团队开展了一项革命性研究：将 4 种 AAV 库（基于 AAV5、AAV9、AAVrh10）注射到人类遗体（脑死亡但器官功能维持）中，收集肝脏、心脏、脊髓、脑等 100 余种组织，筛选出能在人类组织中高效表达的变体。更关键的是，他们将筛选出的人类特异性变体 “回输” 到小鼠中，实现了 “反向跨物种进化”—— 这些变体在小鼠中的疗效比传统 AAV 提升 50 倍，且安全性更高。这种 “人类 - 小鼠 - 人类” 的筛选循环，有望彻底解决 “动物模型与人体差异” 的难题，加速临床转化。2. 衣壳 - 基因组互作：被忽视的 “关键调控环节” 过去，科学家认为 AAV 衣壳的作用仅为 “递送基因组”，但近年研究发现，衣壳与基因组（尤其是启动子）的相互作用，能显著影响基因表达效率和细胞靶向性 —— 这就是 “衣壳 - 启动子协同效应”。 2020 年，Powell 团队发现：AAV9 衣壳搭配 CBA 启动子时，基因主要在神经元中表达；但搭配 CBh 启动子时，表达却转向少突胶质细胞。通过在 AAV9 的 VP1/VP2 区域插入 6 个丙氨酸（AAV9AU），这种 “转向” 又会消失，基因重新在神经元中表达。2024 年，Loeb 团队进一步证实，AAV 衣壳能通过招募宿主细胞的组蛋白修饰酶，调控载体基因组的转录活性，且这种调控具有 “物种特异性”（在小鼠中有效，在人类细胞中可能无效）。这些发现提示，未来的 AAV 设计需 “衣壳 - 启动子协同优化”，而非单独改造。3. 合成生物学与 AI：打造 “全能 AAV 载体” 未来的 AAV 载体将具备 “多重智能属性”：精准靶向（只在病变细胞中表达）、可控表达（需治疗时启动，无需时关闭）、自我规避免疫（不被预存抗体识别）。2024 年，Whyteside 团队开发的 “诱导型启动子”，能被 FDA 批准的药物激活，在小鼠中，基因表达开关比可达 5000 倍，且无需额外表达转激活蛋白（避免免疫反应），这为需要 “按需治疗” 的疾病（如癫痫、癌症）提供了可能。同时，AI 将深度融入 AAV 的 “全生命周期设计”—— 从衣壳序列预测、启动子选择，到生产工艺优化、临床试验设计，形成 “数据驱动” 的闭环。2025 年，BioSpace 预测，全球 AAV 基因治疗市场规模将在 2035 年达到 1072 亿美元，但要实现这一目标，仍需解决生产成本、长期安全性、适应症拓展等问题。六、结语：回到未来，AAV 的下一个 60 年从 1960 年代被当作 “污染物”，到如今成为基因治疗的 “黄金标准”，AAV 的 60 年进化史，是科学探索 “化腐朽为神奇” 的典范。它不仅治愈了众多曾被认为 “无药可治” 的遗传病，更开启了 “精准基因治疗” 的新时代。但我们也需清醒认识到，AAV 并非 “万能载体”—— 免疫原性、毒性风险、治疗成本等难题仍需突破。未来，随着人类遗体筛选、AI 辅助设计、合成生物学等技术的融合，AAV 将从 “治疗罕见病” 走向 “攻克常见病”，从 “单次注射” 走向 “可控调节”，真正实现 “一次治疗，终身受益” 的基因治疗愿景。正如文章标题 “Back to the Future” 所言，AAV 的发展既是对过去科学发现的传承，也是对未来医学革命的探索。在这场 “基因治疗革命” 中，AAV 仍将是最核心的 “武器”，持续为人类健康保驾护航。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

基因疗法临床研究

2025-08-12

·生物制品圈

2025年美国最贵的10款药

随着越来越多价格高昂的基因疗法进入市场，这些一次性治愈性疗法不断刷新着美国最贵药物的榜单。短短两年内，《Fierce Pharma》杂志 2023 年最贵药物榜单中有一半已被一批更新、更贵的疗法取代。今年榜单上的药物均为一次性疗法，这意味着像 Myalept 这样由药房配药的药物退出了舞台。Myalept 是一种治疗瘦素缺乏症的药物，多年来以每年 126 万美元的费用位居全球最贵药物之列。自去年在美国获批以来，协和麒麟（Kyowa Kirin）公司定价 425 万美元的异染性脑白质营养不良基因疗法 Lenmeldy 就一直是最贵的药物。Lenmeldy 取代了 CSL 公司的血友病 B 疗法 Hemgenix，后者定价 350 万美元，占据榜首一年多时间。曾有一小段时间，辉瑞（Pfizer）公司的竞品血友病 B 基因疗法 Beqvez 与 Hemgenix 价格持平。 Beqvez 上市不到一年，辉瑞便于今年 2 月宣布将其退市。该药物于 2024 年4 月获批，标价 350 万美元，但在上市期间没有患者接受过商业化的 Beqvez治疗。辉瑞当时表示，患者和医生对血友病基因疗法兴趣有限，是其退出市场的部分原因。此举标志着辉瑞公开的基因疗法项目画上句号，此前这家纽约制药公司已采取一系列措施逐步退出该领域。尽管这类疗法的高昂价格看似有望带来更高收入，但辉瑞的退出反映出许多高价药物制造商面临的挑战。例如，CSL 公司首席执行官保罗・麦肯齐（Paul McKenzie）指出，由于难以应对美国碎片化的医疗体系，在截至去年 6 月的 2024 财年内，Hemgenix 仅惠及 12 名患者。与此同时，生物马林（BioMarin）公司曾考虑剥离其定价 290 万美元的血友病 A 基因疗法 Roctavian（该药物在我们的榜单上排名第六），原因是该公司透露，截至去年 4 月，这款 2022 年获批的疗法仅用于 4 名患者。此后，该公司决定保留 Roctavian，并采用新策略，缩小其地理关注范围。即便是基因疗法先驱蓝鸟生物（bluebird bio）—— 其有三款药物上榜 ——在难以获得市场认可后，也于今年将自身出售给了私募股权公司。尽管基因疗法面临重重困难，但这类治疗方法仍在不断涌现。可能很快加入榜单的还有 PTC Therapeutics 公司的 Kebilidi，该药物最近在美国获批，是首款直接注入大脑的疗法，用于治疗芳香族 L - 氨基酸脱羧酶缺乏症 —— 一种超罕见的致命遗传性疾病。在英国，该疗法每 0.5 毫升输液溶液的标价为 300 万英镑（约合 371 万美元），不过通过英国国家医疗服务体系（NHS）可获得保密折扣。虽然预计 Kebilidi 在美国的定价在 300 万至 400 万美元之间，但 PTC 尚未公布该药物的上市状态或具体定价。该公司也未回应《Fierce Pharma》的置评请求。 1 Lenmeldy 作者：凯文・邓利维（Kevin Dunleavy）公司：协和麒麟（Kyowa Kirin）适应症：异染性脑白质营养不良每剂成本：425 万美元 16 个月来，CSL 公司的血友病 B 基因疗法 Hemgenix 一直是全球最贵的药物。但这一情况在去年 3 月发生了改变，当时协和麒麟的 Lenmeldy 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，定价 425 万美元。这家总部位于东京的公司于 2023 年 10 月以 3.87 亿美元收购 Orchard Therapeutics 公司，从而获得了这款基因疗法。协和麒麟为 Lenmeldy 制定价格时，参考了美国药品成本监督机构 —— 临床与经济评论研究所（ICER）的评估。该研究所确定这款疗法的健康效益基准价为 394 万美元。据 Orchard 公司北美区总经理贝内特・史密斯（Bennett Smith）表示，这是 ICER 为药物设定的最高基于价值的价格。 Lenmeldy 用于治疗罕见遗传性疾病异染性脑白质营养不良（MLD）。这是一种进行性疾病，由芳基硫酸酯酶 A 缺乏引起，会导致脂肪物质在细胞内堆积，损害中枢和外周神经系统。在欧洲，Orchard 公司于 2020 年以 Libmeldy 为商品名获批该疗法，其销售额稳步增长，去年达到 33 亿日元（约合 2220 万美元），高于 2023 年的1270 万美元。2025 年第一季度，这一趋势持续，该基因疗法销售额增长 92%，达到 21 亿日元（约合 1410 万美元）。 Lenmeldy 在美国的推广更具挑战性，协和麒麟在 4 月报告称，仅有一名美国患者开始接受该治疗。该公司首席执行官宫本昌（Masashi Miyamoto）博士表示，在收购 Orchard 时，公司曾预计 2024 年能为几名美国患者提供治疗。但大多数被确诊为 MLD的患者，其病情进展已使其不符合治疗条件。 “关键要务是建立一个系统，在症状出现前尽早对新生儿进行筛查，” 宫本昌说，“理想情况下，这将有助于早期识别患者并及时提供治疗。” 伊利诺伊州是美国唯一一个对新生儿进行 MLD 筛查的州。在欧洲，大多数接受治疗的儿童来自这样的家庭：家中最大的孩子已被确诊为 MLD，而弟弟妹妹尚未出现症状。今年 2 月，为推动美国市场的销售，Orchard 公司提拔罗宾・肯斯拉尔（Robin Kenselaar）为首席商务官。肯斯拉尔此前负责 Orchard 在欧洲的商业化工作，该公司在欧洲已建立了 6 个合格治疗中心（QTCs）。在美国，该公司已在亚特兰大、休斯顿、明尼阿波利斯、费城和旧金山设立了合格治疗中心。 2 Hemgenix 作者：弗雷泽・坎斯泰纳（Fraiser Kansteiner）公司：杰特贝林（CSL Behring）适应症：血友病 B 每剂成本：350 万美元尽管已不再是全球最贵的药物，杰特贝林的 Hemgenix 仍保持着 “首个获批的血友病 B 基因疗法” 这一独特地位，且价格依旧高昂。 Hemgenix 于 2023 年 11 月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于特定成年血友病 B 患者，其批发采购价为 350 万美元。该疗法又名 etranacogene dezaparvovec-drlb，由荷兰基因疗法专业公司 uniQure 研发。2020 年，澳大利亚的 CSL 公司以 4.5 亿美元的预付款获得了该疗法的商业化及进一步开发权利。与榜单上的其他基因疗法一样，Hemgenix 被设计为一次性治疗血友病 B 的疗法，为患者提供了一种极为便捷（尽管昂贵）的方式来应对这种遗传性出血疾病—— 血友病 B 的发病率低于血友病 A。 CSL 的一位发言人在该基因疗法获批时向《Fierce Pharma》表示，尽管准入价格可能较高，但公司认为 Hemgenix 有望为整个医疗系统节省 “大量成本”，并通过降低年出血率、减少或消除预防性治疗需求，以及产生 “可持续多年” 的高水平凝血蛋白 IX，来减轻血友病 B 的经济负担。该发言人解释道，中重度血友病 B 患者一生可能给医疗系统带来超过 2000 万美元的支出。同时他指出，与任何标价一样，Hemgenix 的批发采购价并未反映可能存在的折扣 —— 折扣或能降低疗法的实际价格。尽管如此，其标价仍超过了美国药品成本监督机构 —— 临床与经济评论研究所（ICER）设定的基准。在 2022 年底发布的关于血友病基因疗法的最终证据报告中，ICER 认为 Hemgenix 的合理价格约为 290 万美元，并指出 “这种‘治愈’的持续时间和疗法的安全性仍存在重要不确定性”。值得注意的是，ICER 的证据报告还对血友病 A 基因疗法 Roctavian 进行了评估，该疗法在《Fierce Pharma》2024 年榜单中排名第六。此外，Hemgenix 曾短暂面临辉瑞公司血友病 B 基因疗法 Beqvez 的竞争。Beqvez 于去年 4 月获批，每剂标价同样为 350 万美元。但这种竞争态势很快消失 —— 辉瑞在今年 2 月清空了其基因疗法产品线，停止了 Beqvez 的全球开发与商业化。该公司发言人当时表示，做出这一决定考虑了多个因素，包括医生和患者对血友病基因疗法的兴趣有限。 CSL 的 Hemgenix 也面临类似挑战：在截至 2024 年 6 月的 12 个月里，仅12 名患者接受了该疗法的治疗。尽管如此，公司仍承诺继续保留 Hemgenix。 “我希望我们能始终致力于 Hemgenix 的推广，” 杰特贝林北美区总经理鲍勃・洛耶夫斯基（Bob Lojewski）今年早些时候在接受《Fierce Pharma》采访时表示，“患者群体一直支持 CSL，他们对我们没有采取辉瑞的做法表示感激。我们的目标是让 Hemgenix 更易获取、更普及。” 3 Elevidys 作者：安格斯・刘（Angus Liu）公司：Sarepta Therapeutics 适应症：杜氏肌营养不良症每剂成本：320 万美元 Sarepta Therapeutics 公司的杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法 Elevidys 在获得 FDA 批准前后风波不断，且在上市两年后，争议仍在持续。 Elevidys 于 2023 年获得 FDA 的附条件批准，专门用于治疗 4-5 岁的 DMD 患儿。这是 FDA 首次对基因疗法授予加速批准。 Elevidys 这一具有里程碑意义的批准，是在咨询委员会会议期间及 FDA 内部的激烈争论后达成的。随后，在另一项颇具争议的决定中，FDA 于 2024 年扩大了 Elevidys 的适用人群，将其覆盖至 4 岁及以上患者：能行走的患者获得传统批准，非 ambulant（非行走）患者获得加速批准。该公司为这种一次性疗法定价 320 万美元 / 剂，低于一项公司赞助的研究认为具有成本效益的阈值。但颇具影响力的药品成本监督机构 —— 临床与经济评论研究所（ICER）的首席医疗官公开批评了 Elevidys 的价格，认为考虑到该疗法喜忧参半的临床数据（包括两项随机试验中主要终点失败）以及并非治愈性疗法这一事实，其定价过高。 Elevidys 使用腺相关病毒载体递送一种基因，该基因编码缩短形式的抗肌萎缩蛋白，以解决 DMD 的根本病因 ——DMD 基因变异导致抗肌萎缩蛋白缺乏。 Sarepta 最初基于患者肌肉中微抗肌萎缩蛋白的表达这一替代终点申请加速批准，尽管在一项随机研究中，Elevidys 在功能性运动能力方面与安慰剂相比未显示出统计学显著差异。由于微抗肌萎缩蛋白与天然蛋白不同，FDA 的评审人员对其表达增加与肌肉功能改善之间的关联持怀疑态度。尽管如此，由于治疗选择匮乏，且存在一些积极信号（包括 Elevidys 在肌肉功能综合评估中显示出数值优势，以及在确证性试验的次要终点上有统计学显著差异），当时的 FDA 官员彼得・马克斯（Peter Marks）博士两次否决了机构内部评审团队的意见，授予了 Elevidys 两项批准。一些患者倡导者对 Elevidys 的获批表示欢迎，但今年出现了令人担忧的信号。 Sarepta 在 3 月披露，一名患者在接受 Elevidys 治疗后死亡，随后在 5 月又报告了第二例死亡病例。两名患者均为非行走患者，死于急性肝衰竭。随后，公司与 FDA 陷入监管拉锯战，最终生物制品评价与研究中心主任维奈・普拉萨德（Vinay Prasad）博士离职。据悉，FDA 起初要求 Sarepta 停止所有Elevidys 的发货，并计划提出新的研究要求，之后又改变了立场，允许公司恢复对行走患者的供应。该机构在一份声明中指出，“患者群体的声音至关重要”。目前，Elevidys 的标签上已添加关于致命肝毒性的黑框警告，Sarepta 正致力于实施新的风险缓解策略。 4 Lyfgenia 作者：埃里克・萨戈诺夫斯基（Eric Sagonowsky）公司：蓝鸟生物（bluebird bio）适应症：镰状细胞贫血症每剂成本：310 万美元作为蓝鸟生物在本专题报告中列出的三款药物之一，Lyfgenia 是这家马萨诸塞州制药商最新的基因疗法。 2023 年底，Lyfgenia 获 FDA 批准，用于治疗 12 岁及以上、有血管闭塞事件（VOEs）病史的镰状细胞贫血症患者。重要的是，获批当天，FDA 还批准了 Vertex 制药与 CRISPR Therapeutics 联合开发的竞品药物 Casgevy。在 Lyfgenia 获 FDA 批准当天，蓝鸟生物宣布计划为商业付款方和医疗补助计划提供该基因疗法的基于疗效的合同。当时，公司表示，310 万美元的标价是认可 “该疗法可能通过强劲且持续的临床获益带来的价值，以及减少或消除 VOEs 对患者医疗利用、未来收入和生活机会的潜在终身影响”。蓝鸟生物称，频繁发生 VOEs 的镰状细胞贫血症患者，其直接终身医疗成本预计为 400 万至 600 万美元，这还不包括某些其他支出。这种疾病可能导致重要器官损伤和职业机会受限，进而造成收入损失。尽管如此，该药物的标价仍比 CRISPR 基因编辑疗法 Casgevy 高出 40%——Casgevy 的定价为 220 万美元，获批时曾引起广泛关注。鉴于蓝鸟生物现已被私人收购，其产品上市后的表现将难以追踪。尽管近年来该公司多次获得 FDA 对基因疗法的批准，但始终难以将临床优势转化为商业成功。 6 月，在经过漫长的谈判（蓝鸟生物的投资者坚持要求稍高的报价）后，公司将自身出售给了投资公司凯雷集团（Carlyle）和 SK 资本。即便如此，4500 万美元的 upfront（前期）售价与蓝鸟生物约 100 亿美元的峰值估值相比，实在算不上什么佳绩。出售前，蓝鸟生物去年公布了其基因疗法的最新上市情况。在第三季度财报中，公司披露，截至 2024 年 9 月底，已有 17 名患者启动了 Lyfgenia 的治疗流程。蓝鸟生物当时表示，约一半的医疗补助参保患者所在的州已可获取该药物，并补充说，公司已与覆盖超过 2 亿美国人口的商业付款方达成了基于疗效的协议。尽管有这些更新，该公司该季度的销售额仅为 1000 万美元，低于上一年同期的 1200 万美元。由于处于出售过程中，蓝鸟生物未公布第四季度和第一季度的财报。 5 Skysona 作者：埃里克・萨戈诺夫斯基（Eric Sagonowsky）公司：蓝鸟生物（bluebird bio）适应症：脑肾上腺脑白质营养不良每剂成本：300 万美元 2022 年 9 月，蓝鸟生物的 Skysona 获批时，公司为其定价 300 万美元，创下了美国药品定价纪录。然而，不到三年后，Skysona 的价格已多次被超越，其中一次甚至来自蓝鸟生物自家的另一种药物。 Skysona 是一种一次性疗法，用于治疗 4 至 17 岁患有早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的男孩，也是蓝鸟生物在本榜单中上榜的三款药物之一。尽管近年来该公司多次获得批准，但这家基因疗法专业公司始终难以实现盈利转折，最终近期被两家知名投资集团收购。 Skysona 获批的适应症 CALD 是一种进行性神经系统疾病，可能导致自主运动能力完全丧失。若不接受任何治疗，约半数患者通常会在症状出现后 5 年内死亡。据估计，美国每 21,000 名新生儿男性中约有 1 人患有肾上腺脑白质营养不良，其中约 40% 的患者可能发展为脑型（即 CALD）。蓝鸟生物在获批时援引的一项估算显示，这意味着美国每年约有 40 名患者有资格使用 Skysona。波士顿儿童医院称，除 Skysona 外，若 CALD 处于早期阶段，造血干细胞移植也被视为有效的治疗选择。在商业上市策略方面，Skysona 与蓝鸟生物首款获 FDA 批准的药物 Zynteglo 有显著差异。蓝鸟生物时任首席执行官安德鲁・奥本申（Andrew Obenshain）在获批时表示，公司选择不为 Skysona 推出基于疗效的支付协议，因为 CALD 的罕见性和复杂性使得此类安排 “对蓝鸟生物和付款方而言都极难实施”。关于 Skysona 上市后的表现，其在首个完整上市年度（2023 年）创收 1240万美元。蓝鸟生物在去年第三季度财报中披露，2024 年至少有 5 名患者启动了该治疗流程。自启动出售程序后，公司未再发布更新的财报。蓝鸟生物被凯雷集团和 SK 资本收购的交易于 6 月初完成，如今公司已更换新东家，并正努力充分利用其已上市的基因疗法。新任首席执行官戴维・米克（David Meek）是行业资深人士，曾担任 Mirati 和益普生（Ipsen）的首席执行官。 6 Roctavian 作者：弗雷泽・坎斯泰纳（Fraiser Kansteiner）公司：生物马林（BioMarin）适应症：血友病 A 每剂成本：290 万美元杰特贝林的 Hemgenix 是首个获批的血友病 B 基因疗法，而生物马林的 Roctavian 则是首个进入更常见的出血性疾病 —— 血友病 A 领域的基因疗法。 Roctavian 于 2023 年 6 月获 FDA 批准，作为一次性疗法用于治疗成人重度血友病 A 患者，折扣前每剂定价 290 万美元。该疗法此前已于 2022 年在欧洲获批。与某些其他基因疗法一样，生物马林为了平衡 Roctavian 的标价并凸显其长期获益，推出了基于疗效的保修计划：若 Roctavian 未达到治疗预期，将向政府和商业付款方退还最高相当于药物全额成本的费用。根据该保修体系，若患者在给药后前四年对 Roctavian 的反应开始减弱，也可获得部分退款。生物马林的一位发言人在给《Fierce Pharma》的邮件中表示，这一举措旨在 “让保险公司对 Roctavian 的价值充满信心”。与杰特贝林的 Hemgenix 类似，Roctavian 的批发采购价高于临床与经济评论研究所（ICER）提出的合理成本 —— 该成本监督机构在 2022 年底发布的报告中称，其最高合理价格为每剂 190 万美元。尽管如此，公司仍认为 Roctavian 的成本可被其长期获益及潜在的医疗费用节省所抵消。 “我们始终认为，Roctavian 是重度血友病 A 患者的重要选择，一次治疗就有望带来多年的出血控制效果，” 生物马林发言人解释道。该发言人称，2025 年国际血栓与止血学会大会上公布的 Roctavian 五年期最新数据显示，接受 Roctavian 治疗的血友病 A 患者 “无需预防治疗即可实现长期出血控制，这对减轻该疾病带来的心理和临床负担具有重要意义”。与 Hemgenix 及其他不同适应症的高价基因疗法一样，Roctavian 在市场上也难以获得发展动力。生物马林去年 4 月甚至考虑出售该产品，当时称 Roctavian 迄今仅治疗了 4 名血友病 A 患者。到 2024 年 8 月，生物马林决定将 Roctavian 保留在产品组合中，但前提是削减该疗法在研发、生产和商业化支持方面的成本，同时将地理重点缩小到已有报销政策的地区 —— 即德国、意大利和美国。生物马林指出，在此举措下，除了为现有患者生成长期数据外，不会再为 Roctavian 规划更多生命周期开发活动。公司还将其基因疗法生产设施置于 “闲置状态”，直至需要生产更多 Roctavian 剂量时再启用。在 9 月公布公司重组计划时，生物马林正式将 Roctavian 划入一个独立的业务部门，该部门与另外两个分别负责生物马林在骨骼疾病和酶疗法领域传统产品的部门并行运作。 7 Rethymic 作者：佐伊・贝克尔（Zoey Becker）公司：住友制药（Sumitomo Pharma）适应症：先天性胸腺发育不全每剂成本：281 万美元住友制药的 Rethymic 既非基因疗法也非细胞疗法，而是全球首个基于再生组织的疗法。该疗法用于重建患有超罕见免疫缺陷病 —— 先天性胸腺发育不全的儿童的免疫功能。此类患者出生时就没有功能正常的胸腺，而胸腺是抵抗感染的关键器官，因此患者极易受到潜在致命感染的侵袭。根据免疫缺陷基金会的数据，若不接受针对性治疗，先天性胸腺发育不全患者通常只能存活 2 至 3 年。这种疾病极为罕见，在美国每年数百万新生儿中仅约 17 至 24 例。住友制药的子公司 Enzyvant Therapeutics（现已与其他部门合并为统一的住友制药）对 Rethymic 的研究超过 25 年，期间克服了与生产相关的完整回应函（CRL），最终于 2021 年获得 FDA 批准。该制药商此前报告称，先天性胸腺发育不全患者平均每年住院 150 天，三年内支持性护理的平均总成本达 550 万美元。相比之下，Rethymic 的批发采购价为 281 万美元。公司在其产品网站上指出，该疗法已被多数保险计划覆盖，对于未参保或参保不足的患者，“可能有”经济援助计划或慈善机构提供帮助。其高昂的成本源于 Rethymic 严苛的生产流程：制作该疗法需要特定年龄健康婴儿的供体胸腺组织，这些婴儿需接受过切除部分胸腺的心脏手术，且体型与需求患者接近。随后，这些组织需经过 13 至 20 天的处理和培养，才能在杜克儿童医院（目前唯一实施该手术的机构）植入患者体内。 Rethymic 植入后，患者的免疫系统可能需要 6 个月至 2 年时间才能足以抵抗感染。试验数据显示，在植入后 1 年仍存活的 Rethymic 使用者中，经中位 10.7 年的随访，长期生存率估计为 94%。接受治疗后至少存活 2 年的患者占 76%，而未接受治疗的儿童中仅 6% 能存活这么久。住友制药在最近公布的 2024 财年中，Rethymic 在北美的销售额达 4500 万美元。公司在近期的年度报告（PDF）中指出，尽管预计 2025 年销售额持平，但扩大该疗法的销售仍是这家日本公司的优先事项。 8 Zynteglo 作者：佐伊・贝克尔（Zoey Becker）公司：蓝鸟生物（bluebird bio）适应症：输血依赖性 β 地中海贫血每剂成本：280 万美元 Zynteglo 曾是美国最贵的药物，尽管在 2022 年获批后仅保持了四周这一地位。这款药物 280 万美元的惊人定价在当时引发热议，作为高价基因疗法的早期代表，蓝鸟生物以输血依赖性 β 地中海贫血的终身治疗成本为其定价辩护。该公司表示，定价依据是该疗法 “在临床研究中显示出的强劲且持续的临床获益”，以及其潜在的减轻终身医疗成本的能力 —— 这些成本源于定期输血和铁负荷管理。蓝鸟生物称，美国的 β 地中海贫血患者若需要定期红细胞输血，终身医疗成本可能高达 640 万美元。该制药商预计，美国的目标患者群体约为 1300 至 1500 人。获批时，蓝鸟生物已与商业付款方深入谈判，并迅速推进其用药可及性策略，提出将一次性预付款与基于疗效的协议相结合。根据协议，若患者在接受治疗后两年内未能实现输血 independence（ independence），蓝鸟生物将向签约的商业和政府付款方退还高达 80% 的治疗费用。加拿大皇家银行资本市场的分析师当时写道，这一安排 “对蓝鸟生物及整个基因疗法领域而言都是明确的积极信号”。此后，蓝鸟生物通过合同或 “有利的” 覆盖政策，确保超过 2 亿美国人口可获得该疗法。公司在 3 月提交给美国证券交易委员会的文件中称，各付款方均未最终拒绝承保。 Zynteglo 在美国上市前的历程并不顺利。2019 年在欧洲获批时，其定价接近158 万欧元（当时约合 180 万美元），但由于未达到各国付款方的成本效益标准，蓝鸟生物将其撤出了欧洲市场。尽管在美国获得了承保，Zynteglo 与蓝鸟生物的另外两款基因疗法一样，面临市场接受缓慢和低价竞争的困境。2024 年，Zynteglo、Skysona 和 Lyfgenia 三款药物合计仅治疗了 37 名患者。其中 Zynteglo 全年销售额为6230 万美元。如今，Zynteglo 与 Skysona、Lyfgenia 一样，将由凯雷集团和 SK 资本接管。 9 Zolgensma 作者：安格斯・刘（Angus Liu）公司：诺华（Novartis）适应症：脊髓性肌萎缩症每剂成本：232 万美元随着更多一次性基因疗法上市，诺华的 Zolgensma 在最贵药物榜单上的排名从 2023 年初的第四位降至本次的第九位。诺华最初为 Zolgensma 在美国定价 212.5 万美元，并在一项为期五年的基于疗效的支付计划下提供分期支付选项。当时，这家瑞士制药商指出，尽管价格惊人，但与百健（Biogen）的脊髓性肌萎缩症慢性治疗药物 Spinraza 相比，Zolgensma 在 10 年内的成本低 50%。自 2019 年首次获 FDA 批准以来，Zolgensma 的销售额基本稳定，仅各季度略有波动。2024 年该药物销售额达 12 亿美元，与前一年持平。2025 年上半年，销售额小幅下降 3%，至 6.24 亿美元。诺华目前寄望于 Zolgensma 的新配方实现增长 —— 该配方将遗传物质直接注入脊髓。由于鞘内注射版本无需全身输注，所需剂量极小，可用于年龄较大的脊髓性肌萎缩症患者。现有静脉注射配方的剂量与体重成正比，且已有文献记载其具有与剂量相关的肝脏毒性，因此对体重较重的大龄儿童或青少年使用时可能引发安全担忧。目前，Zolgensma 在美国获批用于 2 岁以下儿童。在名为 Steer 的 3 期试验中，2 至 18 岁（未满 18 岁）未接受过治疗的脊髓性肌萎缩症患者接受鞘内注射 Zolgensma 后，运动能力评分提高 2.39 分，而接受假手术的患者仅提高 0.51 分。在 3b 期 Strength 试验中，鞘内注射 Zolgensma 在同一年龄段、曾接受过Spinraza 或罗氏（Roche）Evrysdi 治疗后停药的患者中，维持了其运动功能。为强化产品竞争力，百健开发了 Spinraza 的高剂量方案。生物标志物检测显示，该方案在快速减缓神经退行性变方面比现有剂量更有效。高剂量方案在死亡或永久通气风险方面也更具优势，尽管这一比较未达到统计学显著性。FDA 已于 1 月受理了百健高剂量版本的获批申请。至于 Evrysdi，罗氏于 2 月获 FDA 批准推出这款 SMN 剪接修饰剂的片剂配方。这家瑞士制药商表示，片剂可能为患者提供更大的灵活性和更简便的给药方式。Evrysdi 原有的液体制剂需冷藏，在室温下最多可保存 5 天，而新的片剂版本具有稳定性，可在室温下储存。在研药物方面，Scholar Rock 公司的 apitegromab 近期在非行走脊髓性肌萎缩症患者的 3 期研究中取得成功。FDA 已授予优先审评资格，预计将于 9 月 22 日前对这款肌生成抑制素激活抑制剂作出审批决定。若获批，鉴于其 3 期试验设计，该药物更可能作为 Spinraza 或 Evrysdi 的辅助用药使用。 10 Casgevy 作者：凯文・邓利维（Kevin Dunleavy）公司：福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）与 CRISPR Therapeutics 适应症：镰状细胞贫血症、β 地中海贫血每剂成本：220 万美元 FDA 批准镰状细胞贫血症（SCD）基因疗法 Casgevy 具有历史性意义，它是首款采用革命性 CRISPR 基因编辑技术的药物。CRISPR 技术的发明者于 2020 年获得诺贝尔奖，该技术为治愈尚无治疗方法的疾病带来了诱人前景。颇为特别的是，2023 年 12 月获批当天，FDA 还批准了另一款 SCD 基因疗法—— 蓝鸟生物的 Lyfgenia。福泰与 CRISPR 为 Casgevy 定价 220 万美元，而蓝鸟生物为 Lyfgenia 定价 310 万美元，远高于临床与经济评论研究所 2023 年初为这两款疗法设定的 135 万至 205 万美元的成本效益阈值。 Casgevy 获 FDA 批准一个月后，美国监管机构又将其适应症扩展至 β 地中海贫血。2024 年 2 月，欧洲也批准 Casgevy 用于治疗 SCD 和 β 地中海贫血。尽管 SCD 患者群体庞大，但 Casgevy 和 Lyfgenia 的市场接受度相对缓慢。许多患者因现有有效治疗手段（如输血和羟基脲 —— 一种预防红细胞镰变的口服药物）而对基因疗法缺乏迫切需求。另一个障碍是对基因疗法预处理过程中高剂量化疗可能导致不孕的担忧。就 Casgevy 而言，首批患者在其获批 10 个月后才接受治疗。不过该疗法正逐渐获得市场认可，2025 年第一季度销售额达 1400 万美元，高于 2024 年第四季度的 800 万美元。 5 月，福泰在季度财报中表示，已在全球激活 65 个合格治疗中心，约 90 名患者已完成首次细胞采集。公司还称，已向 FDA 提交生产许可申请，计划在其与龙沙（Lonza）位于新罕布什尔州朴茨茅斯的联合工厂启动 Casgevy 生产。龙沙已在荷兰的工厂生产 Casgevy。除了在欧美已确定的 3.5 万名潜在患者外，沙特阿拉伯和巴林还有 2.3 万名符合条件的患者。威廉・布莱尔的分析师称这一市场机会 “未被充分重视”。福泰首席运营官斯图尔特・阿巴克尔（Stuart Arbuckle）表示：“Casgevy 代表着数十亿美元的市场机会。” 参考资料：https://www.fiercepharma.com/special-reports/most-expensive-drugs-us-2025 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

基因疗法上市批准

2025-08-07

·PRNewswire

PTC Therapeutics Provides Corporate Update and Reports Second Quarter 2025 Financial Results

– European and FDA approval of Sephience™ (sepiapterin) with broad labeling for PKU – – Global launch underway in Europe and U.S. – – Total Q2 Revenue of $179M – WARREN, N.J., Aug. 7, 2025 /PRNewswire/ -- PTC Therapeutics, Inc., (NASDAQ: PTCT) today announced a corporate update and financial results for the second quarter ended June 30, 2025. "We had another strong quarter highlighted by the first approvals of Sephience for the treatment of children and adults with PKU," said Matthew B. Klein, M.D., Chief Executive Officer. "We have initiated the global launch and expect Sephience to be the foundational product for PTC's future growth and path to profitability." Key Corporate Updates: Second quarter 2025 total net product, collaboration and royalty revenue of $179 million Second quarter 2025 revenue for the DMD franchise of $96 million, including net product revenue for Translarna™ of $59 million and for Emflaza® of $36 million Initiated global launch of Sephience™ in the U.S. and Germany as well as in other countries through early access and named patient programs Entered into agreement to purchase the Sephience annual percentage-based global net sales obligation owed to former Censa shareholders in exchange for an upfront payment of $225 million and future sales milestone payments Key Clinical and Regulatory Milestones: Sephience™ (sepiapterin) Marketing authorization granted by the EC on June 19, 2025 with broad label inclusive of all disease subtypes and all ages FDA approval on July 28, 2025 with broad label inclusive of all disease subtypes and all ages, from 1 month of age upwards Japan NDA review is ongoing with decision expected in Q4 2025 NDA reviews for vatiquinone (Friedreich's ataxia) and Translarna (nonsense mutation DMD) are ongoing, with regulatory action date of August 19, 2025 for vatiquinone In May 2025, reported positive Phase 2 PIVOT-HD study results for votoplam (PTC518) in Huntington's Disease patients. PTC continues to collaborate with Novartis on next steps and aims to meet with FDA in Q4 2025 to discuss Phase 3 clinical trial design and potential accelerated approval pathway. Second Quarter 2025 Financial Highlights: Total revenues were $178.9 million for the second quarter of 2025, compared to $186.7 million for the second quarter of 2024. Total revenue includes net product revenue across the commercial portfolio of $118.3 million for the second quarter of 2025, compared to $133.2 million for the second quarter of 2024. Total revenue also includes royalty, collaboration and license, and manufacturing revenue of $60.5 million in the second quarter of 2025, compared to $53.5 million for the second quarter of 2024. Translarna net product revenues were $59.5 million for the second quarter of 2025, compared to $70.4 million for the second quarter of 2024. Emflaza net product revenues were $36.4 million for the second quarter of 2025, compared to $47.3 million for the second quarter of 2024. Roche reported Evrysdi® first half 2025 sales of approximately 869 CHF million, resulting in royalty revenue of $57.6 million to PTC for second quarter 2025, as compared to $53.2 million for second quarter 2024. Based on U.S. GAAP (Generally Accepted Accounting Principles), GAAP R&D expenses were $113.0 million for the second quarter of 2025, compared to $132.2 million for the second quarter of 2024. Non-GAAP R&D expenses were $104.0 million for the second quarter of 2025, excluding $9.0 million in non-cash, stock-based compensation expense, compared to $122.7 million for the second quarter of 2024, excluding $9.4 million in non-cash, stock-based compensation expense. GAAP SG&A expenses were $85.3 million for the second quarter of 2025, compared to $69.5 million for the second quarter of 2024. Non-GAAP SG&A expenses were $75.7 million for the second quarter of 2025, excluding $9.5 million in non-cash, stock-based compensation expense, compared to $59.7 million for the second quarter of 2024, excluding $9.8 million in non-cash, stock-based compensation expense. Net loss was $64.8 million for the second quarter of 2025, compared to net loss of $99.2 million for the second quarter of 2024. Cash, cash equivalents, and marketable securities were $1,989.2 million as of June 30, 2025, compared to $1,139.7 million as of December 31, 2024. Shares issued and outstanding as of June 30, 2025, were 79,378,145. PTC Full-Year 2025 Financial Guidance: PTC anticipates full-year 2025 revenue to be between $650 million and $800 million, which includes in-line products, new and potential product launches, and royalty revenue from Evrysdi. PTC anticipates full-year 2025 GAAP R&D and SG&A expense to be between $805 and $835 million. PTC anticipates full-year 2025 non-GAAP R&D and SG&A expense to be between $730 and $760 million, excluding estimated non-cash, stock-based compensation expense of $75 million. Non-GAAP Financial Measures: In this press release, the financial results of PTC are provided in accordance with GAAP and using certain non-GAAP financial measures. In particular, the non-GAAP R&D and SG&A expense financial measures exclude non-cash, stock-based compensation expense. These non-GAAP financial measures are provided as a complement to financial measures reported in GAAP because management uses these non-GAAP financial measures when assessing and identifying operational trends. In management's opinion, these non-GAAP financial measures are useful to investors and other users of PTC's financial statements by providing greater transparency into the historical and projected operating performance of PTC and the company's future outlook. Non-GAAP financial measures are not an alternative for financial measures prepared in accordance with GAAP. Quantitative reconciliations of the non-GAAP financial measures to their respective closest equivalent GAAP financial measures are included in the table below. Acronyms: CHF: Confoederatio Helvetica Francs (Swiss francs) DMD: Duchenne Muscular Dystrophy EC: European Commission FDA: U.S. Food and Drug Administration GAAP: Generally Accepted Accounting Principles NDA: New Drug Application nmDMD: Nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy PKU: Phenylketonuria R&D: Research and Development SG&A: Selling, General, and Administrative Today's Conference Call and Webcast Reminder: To access the call by phone, please click here to register and you will be provided with dial-in details. To avoid delays, we recommend participants dial in for the conference call 15 minutes prior to the start of the call. The webcast conference call can be accessed on the Investors section of the PTC website at . A replay of the call will be available approximately two hours after completion of the call and will be archived on the company's website for 30 days. About PTC Therapeutics, Inc. PTC is a global biopharmaceutical company dedicated to the discovery, development and commercialization of clinically differentiated medicines for children and adults living with rare disorders. PTC is advancing a robust and diversified pipeline of transformative medicines as part of its mission to provide access to best-in-class treatments for patients with unmet medical needs. The company's strategy is to leverage its scientific expertise and global commercial infrastructure to optimize value for patients and other stakeholders. To learn more about PTC, please visit and follow on Facebook, X, and LinkedIn. For more information please contact: Investors: Ellen Cavaleri +1 (615) 618-8228 [email protected] Media: Jeanine Clemente +1 (908) 912-9406 [email protected] Forward-Looking Statements: This press release contains forward-looking statements within the meaning of The Private Securities Litigation Reform Act of 1995. All statements contained in this release, other than statements of historic fact, are forward-looking statements, including the information provided under the heading "PTC Full Year 2025 Financial Guidance", including with respect to (i) 2025 total revenue guidance and (ii) 2025 GAAP and non-GAAP R&D and SG&A expense guidance, and statements regarding: the future expectations, plans and prospects for PTC, including with respect to the expected timing of clinical trials and studies, availability of data, regulatory submissions and responses, commercialization and other matters with respect to its products and product candidates; PTC's strategy, future operations, future financial position, future revenues, projected costs; and the objectives of management. Other forward-looking statements may be identified by the words, "guidance," "plan," "anticipate," "believe," "estimate," "expect," "intend," "may," "target," "potential," "will," "would," "could," "should," "continue," "aim," and similar expressions. PTC's actual results, performance or achievements could differ materially from those expressed or implied by forward-looking statements it makes as a result of a variety of risks and uncertainties, including those related to: the outcome of pricing, coverage and reimbursement negotiations with third party payors for PTC's products or product candidates that PTC commercializes or may commercialize in the future; PTC's ability to maintain its marketing authorization of Translarna for the treatment of nmDMD in Brazil, Russia and other regions; the effect of the European Commission's adoption of the negative opinion from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) on Translarna on other regulatory bodies; PTC's ability to use the results of Study 041, a randomized, 18-month, placebo-controlled clinical trial of Translarna for the treatment of nmDMD followed by an 18-month open-label extension, and from its international drug registry study to support a marketing approval for Translarna for the treatment of nmDMD in the United States; whether investigators agree with PTC's interpretation of the results of clinical trials and the totality of clinical data from its trials in Translarna; expectations with respect to PTC's license and collaboration agreement with Novartis Pharmaceuticals Corporation including its right to receive development, regulatory and sales milestones, profit sharing and royalty payments from Novartis; expectations with respect to Upstaza/Kebilidi, including commercialization, manufacturing capabilities, and the potential achievement of sales milestones and contingent payments that PTC may be obligated to make; expectations with respect to Sephience, including any regulatory submissions and potential approvals, commercialization, and the potential achievement of regulatory and sales milestones and contingent payments that PTC may be obligated to make; expectations with respect to vatiquinone, including any regulatory submissions and potential approvals, commercialization, and the potential achievement of regulatory and sales milestones and contingent payments that PTC may be obligated to make; expectations with respect to the commercialization of Evrysdi under PTC's SMA collaboration; expectations with respect to the commercialization of Tegsedi and Waylivra; significant business effects, including the effects of industry, market, economic, political or regulatory conditions; changes in tax and other laws, regulations, rates and policies; the eligible patient base and commercial potential of PTC's products and product candidates; PTC's scientific approach and general development progress; PTC's ability to satisfy its obligations under the terms of its lease agreements; the sufficiency of PTC's cash resources and its ability to obtain adequate financing in the future for its foreseeable and unforeseeable operating expenses and capital expenditures; and the factors discussed in the "Risk Factors" section of PTC's most recent Quarterly Report on Form 10-Q and Annual Report on Form 10-K, as well as any updates to these risk factors filed from time to time in PTC's other filings with the SEC. You are urged to carefully consider all such factors. As with any pharmaceutical under development, there are significant risks in the development, regulatory approval and commercialization of new products. There are no guarantees that any product will receive or maintain regulatory approval in any territory, or prove to be commercially successful, including Sephience, Translarna, Emflaza, Upstaza, Kebilidi, Evrysdi, Tegsedi, Waylivra or vatiquinone. The forward-looking statements contained herein represent PTC's views only as of the date of this press release and PTC does not undertake or plan to update or revise any such forward-looking statements to reflect actual results or changes in plans, prospects, assumptions, estimates or projections, or other circumstances occurring after the date of this press release except as required by law. SOURCE PTC Therapeutics, Inc. 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临床结果申请上市引进/卖出上市批准财报

100 项与艾哌依卡基相关的药物交易

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研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
芳香族氨基酸脱羧酶缺乏症	欧盟	PTC Therapeutics International Ltd.	2022-07-18
芳香族氨基酸脱羧酶缺乏症	冰岛	PTC Therapeutics International Ltd.	2022-07-18
芳香族氨基酸脱羧酶缺乏症	列支敦士登	PTC Therapeutics International Ltd.	2022-07-18
芳香族氨基酸脱羧酶缺乏症	挪威	PTC Therapeutics International Ltd.	2022-07-18

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04903288 (FDA_CBER) 人工标引	临床2期	芳香族氨基酸脱羧酶缺乏症	13	KEBILIDI	窪廠製衊壓艱憲選構鹽(壓築夢艱鑰襯鏇膚願網) = 襯憲網憲網觸蓋築鹽獵齋獵獵餘鏇夢齋壓築遞 (遞選夢構簾齋繭餘憲鹹 ) 更多	积极	2024-11-13
P10-3.005 (AAN2024)	临床2期	-	13	Eladocagene Exuparvovec	獵顧廠衊顧憲築廠範憲(構夢構淵鏇顧憲鬱淵淵) = recorded in >20% of participants in the 8 weeks post-gene therapy 鹹獵鏇範獵築鹽鏇鹹糧 (壓鬱鏇醖膚夢齋糧遞選 ) 更多	积极	2024-04-09
AADCAware (SSIEM2022)	N/A	芳香族氨基酸脱羧酶缺乏症	-	eladocagene exuparvovec	繭廠壓淵齋壓糧製廠餘(艱顧襯廠選廠顧積壓憲) = 遞鑰顧範鬱鏇構襯廠醖衊範憲積廠築憲淵選淵 (鹽鏇衊膚製糧網網夢遞 ) 更多	-	2022-08-30
AADCAware (SSIEM2022)	N/A	芳香族氨基酸脱羧酶缺乏症	-	Participants receiving eladocagene exuparvovec	繭廠壓淵齋壓糧製廠餘(艱顧襯廠選廠顧積壓憲) = 淵壓膚餘壓窪醖願衊構衊範憲積廠築憲淵選淵 (鹽鏇衊膚製糧網網夢遞 ) 更多	-	2022-08-30
PTC-AADC (ASGCT2020)	临床2期	芳香族氨基酸脱羧酶缺乏症	8	Eladocagene exuparvovec (PTC-AADC) 1.8x10^11 vg	壓窪襯觸齋廠鹹壓鑰鹽(製淵鑰觸範淵顧製衊蓋) = 鑰觸製範襯鑰鬱夢獵積膚鏇範構壓繭鹽遞遞鏇 (衊衊鏇構淵鏇齋醖醖鹹 ) 更多	积极	2020-04-28
PTC-AADC (ASGCT2020)	临床2期	芳香族氨基酸脱羧酶缺乏症	8	Eladocagene exuparvovec (PTC-AADC) 2.4x10^11 vg	壓窪襯觸齋廠鹹壓鑰鹽(製淵鑰觸範淵顧製衊蓋) = 餘艱膚構鑰顧顧積鹽範膚鏇範構壓繭鹽遞遞鏇 (衊衊鏇構淵鏇齋醖醖鹹 ) 更多	积极	2020-04-28