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关注并星标CPHI制药在线          近日，诺华宣布将在中国投资设立一家全新的放射性药物生产基地，以加快将创新型放射配体疗法引入中国的步伐，该生产基地建成后，将成为诺华在国内的第二个创新药生产基地。       无独有偶，今年10月初，礼来宣布将以14亿美元、溢价68%，收购生物制药公司Point Biopharma Global，这是一家美国临床阶段靶向放射治疗（核素偶连药物）公司。该交易标志着在代谢领域曾赚得盆满钵满的礼来，正式进军靶向放射治疗市场的角逐。       另据动脉橙数据，今年上半年核药企业的全球融资总额为30.47亿元。今年第三季度，核药企业在一级市场的融资表现持续亮眼，全球融资总额达到44.48亿元。       可见，在资本寒冬下，核药似乎并没有受到影响，在创新药一片低迷市场环境中，核药领域依然生机勃勃。       核药赛道概况       核药通常又称放射性药品，按照临床核医学的用途，核药分为诊断用核药与治疗用核药。诊断用核药是指用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，进行诊断的一类体内放射性药物；治疗用核药是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性同位素辐射的射线产生局部电离辐射生物效应，对病变组织或细胞产生杀伤作用。       从1951年首款核药碘[131I]化钠获FDA批准上市（用于甲状腺疾病的诊断和治疗），至今全球已有100多种放射性药物上市，其中诊断用核药占主导地位，在其平稳增长的同时，治疗用核药强势增长，这主要得益于RDC（核素偶联药物，即靶向放射性疗法）的研发。       与ADC（抗体偶联药物）类似，RDC通常由靶向分子、连接子、螯合物和放射性核素四部分组成，通过连接不同的核素，分别实现诊断或治疗目的。比如连接氟[18F]、镓[68Ga]等构成诊断产品；连接α或β粒子（镥[177Lu]、锕[225Ac]、碘[I-131]、镭[Ra-223]等）构成治疗产品。       如今随着放射性化学、核医学、分子生物学技术的发展和多学科交叉融合，核药已经成为全球药品研发的热门领域，RDC赛道更是吸引了国内外药企布局。       MNC豪掷重金布局       ►诺华       2017年10月，诺华以39亿美元收购了法国创新药上市公司Advanced Accelerator Applications（AAA），这是一家专注于放射性药物研发、生产的企业。通过收购AAA，诺华获得了放射性配体疗法       Lutathera和相关技术平台。2018年，诺华以21亿美元收购Endocyte公司，进而获得更多放射性配体疗法，如治疗前列腺癌的177Lu-PSMA-617和255Ac-PSMA-617等。       这两次收购进一步奠定了诺华在核药领域的领先地位。如今诺华拥有两款经FDA批准上市的RDC产品Lutathera和Pluvicto，以及177Lu-FAP-2286、177Lu-NeoBOMB1、225Ac-PSMA-617等产品在研。       其中Lutathera（177Lu-DOTATATE）是一种放射性标记的生长抑素类似物，其通过分子内的奥曲肽与肿瘤细胞表面的生长抑素受体相结合，将放射性同位素Lu-177运送到细胞内部，通过发射β射线损伤肿瘤细胞。       Lutathera于2018年1月获FDA批准，用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠道胰腺神经内分泌瘤（GEP-NETs）。值得一提的是，Lutathera是FDA批准的首个肽受体放射性核素疗法（PRRT）。自上市以来，Lutathera放量迅速，2018年销售额为1.67亿美元，2019年销售额达到4.41亿美元，同比增长167%。       Pluvicto（177Lu-PSMA-617）于2022年3月获FDA批准，用于治疗既往接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和紫杉烷类化疗且前列腺特异性性膜抗原（PSMA）阳性的去势抵抗性转移前列腺癌（mCRPC）患者。III期试验结果表明，与单用最 佳标准治疗相比，接受Pluvicto联合最 佳标准治疗的男性患者的死亡风险降低38%（中位总生存期获益4个月），其影像学进展或死亡风险降低60%（中位放射学无进展生存期获益5个月）。基于良好的临床疗效，Pluvicto被诺华寄予厚望。       受Lutathera和Pluvicto的影响，业界不仅掀起了RDC的研发热潮，也极大推动了核药的发展。       国际市场中，除了诺华以及前文刚刚提到的礼来外，拜耳、默沙东、阿斯利康等在核药领域均有涉足。       ►拜耳       在核药领域，能够与诺华一较高下的只有拜耳。2009年，拜耳就与Algeta ASA联合开发Xofigo（氯化镭223）。2013年，Xofigo获批上市，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。2014年，拜耳以26亿美元完成收购Algeta ASA，并获得了Xofigo的完全控制权。2021年，拜耳继续加码RDC赛道，分别收购Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics，进一步拓展RDC领域。今年5月，拜耳又与Bicycle达成协议，双方将利用Bicycle的合成肽技术，在肿瘤学领域合作开发、制造和商业化RDC。目前拜耳共有7个处于临床前阶段和2个处于早期临床阶段（BAY 3546828、BAY 3563254）的RDC在研。       ►默沙东       2021年，默沙东与加拿大生物制药公司Fusion Pharmaceuticals达成合作，共同开展一项临床试验，评估Fusion的靶向射疗法FPI-1434和默沙东的Keytruda联合治疗表达胰岛素样 生长因子 1 受体的实体瘤患者的效果。       今年3月，默沙东又与Ratio Therapeuticsd达成协议，默沙东将为Ratio提供多种候选药物，并支持其用于PET 成像应用的Granzyme B靶向药物的临床前和CMC数据。       与Fusion合作的除了默沙东，还有阿斯利康等。2020年11月，阿斯利康与Fusion达成开发和商业化下一代α发射放射性药物和治疗癌症联合疗法的合作。       今年4月，Fusion宣布，其新药 [225Ac]-FPI-2068 (FPI-2068) 和配套的分子成像[111In]-FPI-2107 (FPI-2107)药物IND申报或受理，将携手阿斯利康共同开发FPI-2068。       与这些MNC相比，国内核药研发开始较晚，目前尚处于起步阶段。不过国内市场的热度正在持续走高。       政策落地，按下国内核药发展加速键       由于核药的特殊性，核原料一般由国家经营，获取核原料需要较高的生产水平和管理水平，所以一直以来，核药领域具有进入壁垒高、行业集中度高的特点。       好消息是，2021年，国家原子能机构、科技部、公安部、国家卫生健康委等八部委出台了重磅文件《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》。文件明确指出了大力支持发展医用同位素产业的目标。同年，为推动和规范我国放射性体内诊断药物的研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》。       政策的出台，为国内核药发展按下了加速键。目前，国内除了核药领域双寡头中国同辐和东诚药业外，还有瑞迪奥、先通医药、远大医药、恒瑞医药、智核生物、核欣医药、健元医药等均有布局。公开数据显示，当前国内有75条在研管线，海外近7000条管线进入临床，创新核药研发开始进入高产期。       不过目前的核药市场存在着靶点同质化（主要集中在PSMA、SSTR）、适应症集中（多为前列腺癌、神经内分泌肿瘤）等问题，同质化现象初步显现。后来者若想快速在核药市场有所突破，需要在靶点、适应症、核素方面进行差异化创新。目前核药领域尚处于高壁垒阶段，国内志在于此的药企应该抓住这个窗口期。       参考来源：       1. 诺华官微：《诺华宣布在中国投资设立全新生产基地，加快创新型放射配体疗法引入》       2.礼来官网、POINT官网       3.医药观澜：《诺华、拜耳等投资布局，恒瑞医药、远大医药等也在研发，核药的开发前景有多大？》       智药研习会12月线上课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

一起、两起是意外，五起、六起或许就已经是常态了。7月11日，一则百济神州与诺华的“终止协议”公告，再次将中国创新药企被“分手”的话题顶上了今日医药圈的热搜榜。叠加上周加科思与艾伯维“分手”的消息来看，似乎透露了一些信号。一周一起License-out交易被MNC“退货”事件看似是创新药出海遭遇“滑铁卢”，实际上中国Biotech正在讲述两则故事：一是头部创新药企已经渡过发展初期，产品在国内商业化落地和公司发展策略初步得到验证，此时重新拿回开发权益，名利双收。二是，“License-out始终是把双刃剑”，“退货”是MNC管线调整的常态，对于国内Biotech来说是好是坏未知。在他们摸透国内商业化策略后，什么才是最合适的出海策略，借船出海如何掌握话语权还需一步步探索。意料之外，情理之中值得注意的是，诺华给外媒Fierce Biotech的回复是，“该决定是在评估包括第二阶段数据、收益/风险、竞争空间、时机、开发计划和未来投资等信息后做出的。”当然，这也意味着诺华或许要退出TIGIT领域的竞争。然而百济神州并未放弃针对TIGIT靶点的开发。公告显示，百济神州将继续推进欧司珀利单抗与替雷利珠单抗联合疗法的III期入组。这给出了两个关键信息：一是合作终止似乎由诺华发起，二是百济神州海外实体瘤管线将进一步加强。那么，两家公司的“分手”在意料之外，也在情理之中。意料之外的是，罗氏的TIGIT一直被认为是全球进度最靠前的TIGIT在研管线，今年5月的ASCO大会上，罗氏公布了PD-L1+VEGF+TIGIT联合治疗肝癌的最新积极数据。为沉寂一时的TIGIT带来新的希望，该赛道的一众研发公司股价飘红。而TIGIT本身具有可以在肿瘤免疫循环的多个步骤中抑制免疫细胞的特性，也被重新冠以“下一个PD-1神话”的称号。TIGIT风头再起，诺华却在此时放弃TIGIT合作，属实意料之外。情理之中在于，对于百济神州来说，合作终止并未影响到诺华的3亿美元首付款，而百济神州自身经过多年的积累，也已经初步具备在全球主导一款产品开发和商业化的能力；对于诺华来说，细胞与基因疗法、核药等新兴技术赛道似乎更吸引他的注意。根据百济神州公开披露的信息，其已经有3个自主研发的产品和13个授权引进的产品，主要覆盖实体瘤和血液瘤领域。3个自主研发的包括BTK抑制剂泽布替尼、PD-1单抗替雷利珠单抗以及PARP抑制剂帕米帕利，前两者是百济神州出海的主要产品，其中BTK抑制剂泽布替尼在海外由百济神州自主进行商业化，PD-1抑制剂替雷利珠单抗在美国的开发、生产和商业化权益已经授权给诺华。这样布局的原因也不难看出，PD-1的适应证主要围绕实体瘤，泽布替尼的适应证是血液肿瘤，相对于肺癌、肝癌、胃癌等分型复杂的实体瘤，血液肿瘤显然更适合作为海外商业化建设的入门产品。在2022年，泽布替尼在全球取得了5.65亿美元的收入，同比增长159%，其中在美国的销售额总计3.9亿美元，同比增长237%。百济神州还进行了泽布替尼在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中，“头对头”对比伊布替尼，并在PFS方面达到优效性。此外，百济神州在2019年也曾收回PD-1替雷利珠单抗与新基的合作，新基就合作终止向百济神州支付1.5亿美元。就像有业内人士评价中国头部Biotech“粗犷式发展的1.0阶段调整到精细化发展的2.0阶段。”在血液肿瘤上小有成就的百济神州，此时重新获得了在实体瘤领域联合用药前景广阔的TIGIT，再加上此前诺华3亿美元的首付款，百济神州其实稳赚不亏。而诺华似乎“志不在此”。对于诺华而言，TIGIT靶点本身既不是新兴领域，又是BMS、罗氏等大型制药公司也频频受挫的领域，“性价比”似乎不高。早在今年其发布年报之时就被外界质疑未按照原计划在2022年下半年启动TIGIT的实体瘤III期临床，似乎对该靶点预期并不高。到了今年4月，诺华宣布正在对其研发管线进行削减，并将研发核心聚焦到心血管、血液病、实体瘤、免疫学和神经学五个领域上。调整的结果是诺华的在研项目数量从150个减少到134个，实体瘤是“受灾”最严重的领域，从42个减少到了32个。同时，诺华的调整更加注重了新兴技术，诺华首席执行官Vas Narasimhan曾多次提到了CD19 CAR-T疗法YTB323和放射配体疗法AAA603这两款药是未来的高影响力药物。此外，在今年的JPM大会上，诺华也透露细胞与基因疗法将是公司未来的重点关注领域。“退货”并非孤例实际上，类似“退货”事件在国内外药企合作中并不鲜见。不单是全球药企“退货”中国药企，亦有国内药企“退货”全球药企，最典型的莫过于云顶新耀终止与吉利德全资子公司关于ADC药物的协议。随着对License in/out模式愈加了解，产业界逐渐达成共识——“退货”已成常态。正如一位长期关注中美出海业务的投资人形容，实际上每年“联姻”的药企合作不低于新药获批数量的10倍，该概率则意味着超过90%的“婚姻”会走向“离婚”。“这是一件很正常的事件。”此前，E药经理人采访的多位BD同样认为，随着近两年BD交易增多，类似“退货”事件仍将会频繁发生。当然，也不排除部分此前交易本身即存有一定的不理性成分。有业内人士曾向E药经理人感叹，两三年前大家一窝蜂涌进“License in/out”，有人着眼于增加估值，有人想增加一下现金流，从而导致了很多“不合适的引进”。E药经理人曾对此做过盘点，分析了2022年国内外20余起“退货”事件，原因无外乎产品本身临床数据不佳、监管不顺、商业化前景遇阻以及授权方和被授权方公司战略调整等因素。单拿今年涉及国内药企的几次“退货”事件来说，同样也离不开这几大原因，其中不乏明星靶点PD-（L）1、SHP2、TIGIT等。如5月，EQRx宣布战略调整，从而退回基石药业PD-L1抗体、PD-1抗体的权益，但不影响基石药业已获得的首付款与里程碑付款。此举与EQRx运营现状亦有所关联，创始人Alexis出走，公司裁员过半，不单是退回基石药业PD-（L）1抗体权益，还退回了Lynk的JAK1抑制剂权益，从而聚焦开发CDK4/6抑制剂Lerociclib。不光基石药业，信达此前亦在该靶点上遭受“退货”。在信达生物PD-1“闯关”失利后，双方基于商业决策和未来发展的衡量，礼来终止合作并归还信迪利单抗的所有海外权益。另从靶点的角度来说，这几期退货事件更聚焦在“争议靶点”上。如此次百济神州与诺华终止合作的TIGIT单抗。实际上，PD-(L)1之后，TIGIT曾被认为是最有前景和潜力的靶点之一，但它早已因研发进程不顺而问题频出，前有研发进度最为靠前的罗氏TIGIT抑制剂Tiragolumab研发失利；后有BMS终止抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验；默沙东PD-1+TIGIT复方制剂也紧随其后，临床结果未达预期；而今百济神州与诺华终止TIGIT单抗合作终止则再次撕开了关于TIGIT靶点前景争议的一个口子。再如SHP2抑制剂，继2022年12月赛诺菲将SHP2抑制剂RMC-4630的权益退还给Revolution Medicines后，今年7月艾伯维也将SHP2抑制剂的权益退还给加科思。这样的剧情同样发生在BTK战场上，研发遇挫，不仅导致今年2月那场诺诚健华和渤健“分手”戏码，早在2022年中，基于在三期研究中发现的少量药物性肝损伤病例，FDA将赛诺菲tolebrutinib用于多发性硬化症和重症肌无力的三期临床研究部分暂停。值得注意的是，对于授权双方，“收回/退回权益”不见得是一件坏事。对此，国内药企和投资者态度也愈加理性。在产品权益收回后，不少药企仍然持续推进相关产品临床研发及商业化。如诺诚健华2023年一季度奥布替尼收入约1.51亿元，较上年同期上涨43.02% 。需要明确的一点是，并非所有合作对象都能将产品优先级放至前列，一旦管线不受重视受到搁置，而导致进展较慢失去先机，从而被竞争对手超过，这对产品来说或是更大的打击。此前受访的多位BD也给出了建议，“挑选合作对象至关重要，要找管线契合的公司，判断是否能成为对方公司的重要管线，是否真正有能力将产品推上市。”这也体现在了康方生物对合作伙伴的选择上。2022年年底，康方生物发布公告称，与Summit Therapeutics公司就PD-1/VEGF双抗依沃西达成的合作和许可协议。据接近康方生物的业内人士透露，康方生物之所以选择与这家名不见经传的海外小公司合作，是因为Summit几乎将康方这款产品放在首位，这样可确保产品推进的优先级。License-out实际是把双刃剑近两年，License-out有多热不言而喻，但桩桩“退货”也展露了海外授权交易中一些潜在的危机。“license-out实际是把双刃剑”，一名投资人曾向E药经理人这样表示。在他看来，虽然license-out给中国药企带来了“名和利”，但“借船出海”并非百利而无一害，合作方的选择、合作过程中的风险管控，以及能否在谈判中取得利益最大化的成果，仍然是国内药企要应对的挑战，尤其是与在国际上拥有成熟商业化模式的MNC之间的交易，更是难掌握话语权。但基于研发能力、资金实力以及对海外市场认知不足等多种因素，License-out可谓是一些药企出海的必经阶段。那么，站在授权方的角度来看，国内药企该如何选择合作伙伴、提前做足工作规避掉一些风险？现实案例带来的启示是最深刻的。在近年来中国发生的License-out案例中，已经验证成功、实现商业国际化的似乎只有传奇生物BCMA CAR-T产品出海（与强生合作）。那么，传奇生物出海的成功，除了产品力，还有什么经验值得借鉴？总结几个关键点：最先在选择合作对象上，传奇生物做了深度的分析。2017年，传奇生物在ASCO演讲之后，有多家MNC都想要与其合作。而传奇生物看到了强生在多发性骨髓瘤上较雄厚的实力，基本实现了从一线到末线的全覆盖，在这一领域有着从医生到患者、从临床到整个商业运营各方面的成熟体系和经验。合作之初，双方对包括决策规则、权限等一系列细节进行了约定，并且构建了一个较为弹性的合作模式。而在海外临床、与海外监管沟通等方面，强生虽起到了主导作用，但双方所有决策都是同步的，共同决策再推进开发。不久前，传奇生物首席科学官兼业务拓展负责人方国伟在接受E药经理人采访时表示，作为一家初创Biotech，能够和强生这样的MNC合作，首先是双方有共同的研发理念和目标，其次是在合作中能够实现互补。强生有着强大的开发、商业化能力，而传奇能够提供给强生的是创新能力，其研发团队是敢于创新且专注于创新的，这是强生愿意与之合作的最重要因素。而另一种互补也体现在人才上，传奇在细胞治疗领域吸引了多方面的高新技术人才，以及通过内部的人才培养搭建起人才梯队。值得注意的是，方国伟还提到了在管线战略布局上的前瞻性思考。“在2014年初创阶段，我们看到了细胞治疗的潜力，但在靶点的选择上，没有进入CD19这一赛道，而选择了BCMA，当我们有了很好的临床数据证明产品有很大的潜力后，吸引到了强生。”那么，结合传奇生物的经验，可以获得一些Licesnse-out的重要启示。首先要先明确的是，良好的合作关系具备以下几个特点：一是双方价值匹配。合作双方具有高度互补性，为彼此提供补充关键价值；二是两者处于相似的发展阶段预期。双方对短期和长期的项目价值交付预期能够达成一致；三是具备短期速赢和长期的价值创造能力，以此可在短期价值交付的基础上建立合作的长期信心。此外，还需要关注合作伙伴的研发能力、注册事务支持能力、与欧美当地监管机构的沟通经验、商业化能力等。值得注意的是，MNC并不一定是最佳的合作伙伴，近两年国内虽然有多起与MNC达成License-out的合作案例，但细数过往上百起国内License-out的案例，中国药企与MNC达成的海外授权交易也只占到了总交易量的两成左右。是否选择MNC要基于综合评估。不过，交易对象若是定位至海外中小型药企，授权方BD团队的“工作量”或会因此加大，需要搜集更广泛的交易对手信息，掌握更娴熟的谈判技巧，更全面地考察合作伙伴的临床开发能力、经验以及经营风险等因素。其次，如何管控风险？在这一方面，双方在合作过程中需要建立清晰的管理机制（如每季度/半年设置指导委员会沟通重大决策及业务），雇佣专业联盟管理人员对项目进行有效追踪，在前期签署协议时将提前明确可能发生的争议点（如定价权、市场活动知情权以及营销投入等）。另以授权方来看，交易条款设置是关键，不仅要在研发里程碑相关节点的条款设置方面最大化公司的权益和保障，在协议终止章节里，也要设置一些在“退回”的情况下对于产品本身权益以及交易双方的保护条款。此外，不同类型的药物如小分子、抗体、CAR-T等，在授权协议细节上也可能有所不同。例如，对于小分子药物，可能需要关注化学结构和专利权利等方面的细节；而对于抗体和CAR-T等生物制品，则需要考虑生产工艺、专利、注册审批、质量控制等方面的细节。所以授权方在合作谈判时，需要针对不同类型药物的特殊性，进行不同的考虑和规划，以确保合作关系的顺利和长期稳定。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 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