Caffeic Acid

在中国，每100个人里面，就有将近一半的人可能被检查出患有脂肪肝1。高糖高脂肪的饮食结构、长期饮酒、熬夜加班等，都可能是伤害肝脏的“凶手”。身体出现的乏力、肝部隐痛、食欲减退、恶心呕吐2等问题，都可能是肝脏发出的“求救信号”。对于已经受损的肝脏而言，仅靠生活习惯的调整和日常养护，其帮助肝脏恢复最佳状态的效果收效甚微。因此我们首先要帮助肝脏“净化”已经出现的伤口，才能做到“净肝”“护肝”双结合，在此基础上才能重新拥有一个健康的肝脏。 01 肝脏与脂肪肝 肝脏是人体内最活跃的一个器官，它就像一个大工厂，掌管着我们体内的新陈代谢，负责包括碳水化合物、脂质、蛋白质和氨基酸等多种物质在内的代谢活动3。肝细胞就像是这个大工厂中不停运转的“机器”，肝脏大部分的生理任务都由他们完成。为了更高效地执行任务，他们需要线粒体作为“电池”，源源不断的为他们提供能量。每个肝细胞内都含有1000-2000个线粒体，参与包括尿素循环、铁代谢、钙储存稳态、细胞增殖和信号转导等多种重要的细胞活动。所以一旦线粒体功能出现异常，就容易导致肝脏的功能也会相应受损，无法完成代谢、解毒等任务，并引发一系列健康问题，如脂肪肝、肝硬化和肝癌等4。 为什么线粒体受损会容易引起脂肪肝等肝脏问题呢？ 这是因为肝脏作为脂肪代谢的工厂，脂肪酸的摄取、储存、输出和氧化都能在此完成。一旦脂肪酸的摄取、储存与输出、氧化之间失去平衡，就有可能出现脂肪酸过度累积的现象。线粒体作为这条“生产链”上的“电池”，支持着脂肪酸氧化释放能量。所以一旦线粒体受损“停电”，就有可能导致脂肪酸没有动力进行氧化分解，而在体内不断累积，最终就有可能形成脂肪肝5。 线粒体氧化产生过量的自由基（ROS）是其“停电”的主要原因之一。所以恢复肝脏功能的首要任务就是帮助线粒体抗氧化、解决ROS。如果将ROS视作线粒体工作过程中的“电阻”，有两种方法能将它解决。一种是给线粒体通行开辟另一条道路，绕过这个“电阻”中断它的反应。体现这种抗氧化方法的抗氧化剂常见的有辅酶Q10、还原型辅酶I（NADH）、微量元素（锌）、维生素A等。另一种方法则是直接将“电阻”去除。如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶等通常具备这种能力。这些都是线粒体抗氧化领域常见的“老将”，在解决脂肪肝问题上具有举足轻重的地位。然而近些年来，抗氧化界冉冉升起了一颗“新星”——MitoQ分子，目前国内外已有诸多学者对MitoQ分子展开了研究。今年6月份，由我国浙江大学和新西兰奥克兰大学针对于MitoQ分子的科研项目合作也已展开。那么作为后起之秀，它是否能成功“上位”，创造线粒体抗氧化领域的另一个传奇呢？作为一颗“新星”，它又具备了哪些与众不同的能力？ 02 解密线粒体抗氧化领域的“新星”成分 ——MitoQ 上世纪90年代，剑桥大学的Mike Murphy教授研发出一种线粒体靶向抗氧化剂——米托醌（MitoQ分子，后简称MitoQ）。和辅酶Q10一样，MitoQ也是通过中断“电阻”反应恢复线粒体功能。不同的是，辅酶Q10经常会被线粒体的双层膜结构“拒之门外”；而MitoQ在辅酶Q10的基础上还与亲脂性阳离子三苯基磷（TPP）结合，其中TPP就像一串“门禁密码”，帮助MitoQ直接进入线粒体内并不断累积，能更有效地防止线粒体氧化损伤和细胞死亡6。MitoQ的这个独到之处，让它在肝脏健康领域备受关注。它也通过各种证据向大家证明了它的实力。 左图：MitoQ分子式； 右图：MitoQ作用机制图。 1 MitoQ与酒精相关性脂肪肝炎：减少酒精诱导的脂肪变性和氧化损伤 酒精会造成线粒体蛋白不可逆地被氧化，还会导致肝细胞膨胀和脂肪变性，造成脂肪酸代谢失调，引起脂质积累而发展成脂肪肝7。 研究发现MitoQ可以抑制线粒体氧化和肝脂肪变性。实验中，研究人员通过给大鼠喂食乙醇制造出类似于人体内长期饮酒后的肝脏状态，并给它们使用不同剂量的MitoQ（5 和 25 mg/kg/天）。一段时间后，研究人员发现使用MitoQ能改善这些大鼠体内的脂肪变性，减少了含有不饱和脂质的脂肪性囊泡的数量和大小7。 这个实验向大家证明了MitoQ能很好地改善酒精引起的脂肪变性，保护肝脏免受酒精诱导的氧化损伤。 上图：MitoQ降低酒精引起的脂肪变性脂肪变性； 下图：MitoQ减少脂肪性囊泡的数量和大小。 2 MitoQ改善非酒精性脂肪肝炎：减少脂肪变性，增加抗氧化分子 2023年MitoQ再次向大家证明，它不仅能改善酒精引起的脂肪肝，还能改善非酒精性脂肪肝炎。这项实验向大家证明了对于饮食诱导的脂肪肝，MitoQ也一样能有效减少脂肪变性和炎性病灶。而且，MitoQ治疗还能显著增加另一种形式的抗氧化剂分子：SOD和过氧化氢酶等，帮助线粒体抗氧化8。 上图所示，添加MitoQ能减少脂肪变性和坏死性炎症反应。 图a：肝脏脂肪变性和坏死性炎症的组织学评估。 3 MitoQ与酒精肝：恢复ALDH活性，加速乙醛清除 酒精会导致肝脏内不断累积一种“剧毒”物质——乙醛。虽然线粒体中的乙醛脱氢酶2（ALDH2）就具有“解毒”作用。但是线粒体“解毒”同时会产生过量ROS/RON（活性氮），削弱ALDH2的功能9。 研究发现，MitoQ能显著降低肝脏和血浆内的乙醛水平，帮助恢复ALDH的活性以加速乙醛清除9。 上图所示使用MitoQ能降低乙醛水平，恢复ALDH活力。图： (A) 肝乙醇和乙醛浓度； (B) 血浆乙醇和乙醛浓度； (C) 肝脏 ALDH 活性； (D) 肝乙醇和乙醛代谢酶的表达。 除了能对肝脏进行细胞级养护的MitoQ之外，一些其他成分也能有助于受损肝脏的恢复，如常见于咖啡豆中的绿原酸、保肝类产品中常出现的奶蓟草成分以及一些矿物质如锌、铬等，这些常见于市场的“老将”成分对于受损肝脏的恢复也能起到不错的疗效。 03 传统抗氧化剂：“前浪”选手的稳定发挥 1 绿原酸——减少脂肪堆积，提升肝脏代谢能力 绿原酸是咖啡中仅次于咖啡因的物质，同样具备中和ROS的抗氧化功能10。同时它也能促进人体代谢，越来越多的研究证明绿原酸可以用来改善包括肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝等在内的疾病。 研究人员发现使用绿原酸能帮助体脂含量在12周内下降3.6%，葡萄糖吸收减少6.9%11。这证明绿原酸能帮助人体维持血糖平衡，这对于肝脏调节糖分和改善新陈代谢具有重要作用。 上表所示含绿原酸能帮助体脂从27.2%下降到23.6%。表：体脂平均值±标准差，持续12周 2 奶蓟草——降低肝脏脂质含量和MDA含量 在很多传统保肝类产品中都能看到水飞蓟的存在。奶蓟草作为它的高纯度提取物同样具备这些功效。 研究发现，奶蓟草不仅能加快体内代谢，降低肝脏内脂质含量，同时还能显著降低体内丙二醛（MDA）含量。其中MDA是脂质过氧化反应会产生的一种“有害物质”，它的存在会损伤肝细胞，影响其功能12。而奶蓟草能通过降低其含量，“净化”肝脏内环境。 上图所示使用82天水飞蓟后血清超氧化物歧化（SOD）活性和丙二醛（MDA）含量。如图B所示，血清中MDA含量下降。图A：SOD活性；图B：MDA含量。 3 锌+铬——改善肝脏脂质代谢，减少甘油三酯累积 锌作为一种常见的矿物质，以“促进生长发育，增强免疫力”的功能而被人们熟知。但其实它还能改善代谢紊乱和血脂异常13。有研究证明体内锌元素缺乏时，可能会引起肝脏的脂肪变性。所以，及时补充锌元素，也能使肝脏减少脂肪变性的可能14。 同样是矿物质，铬元素通常会被忽视，但它也是人体所必需的存在。研究证明，铬同样具备保护肝脏的作用，能减少肝脏内甘油三酯的累积，升高代谢酶帮助肝脏脂质分解，对非酒精性脂肪肝具有一定保护作用15。 肝脏作为一个默默无闻的“奉献者”，总是容易被人忽略。往往等人们意识到肝脏出现问题时，可能它已经跳跃式的发展成了“肝癌”等重症。因此需要我们主动给予它更多的关注和呵护，选择科学有效的成分能帮助人体修复受损肝细胞，清除自由基，让肝脏保持“通电”。当然，是选择“新星”成分还是相信传统“老将”成分，还需要更多时间去验证。如果这两者能强强联合，又会产生什么样奇妙的化学反应？当然，选择科学的成分很重要，改变生活习惯的重要性也不容忽视哦~ ---参考文献--- 1. Man S, Deng Y, Ma Y, et al. Prevalence of Liver Steatosis and Fibrosis in the General Population and Various High-Risk Populations: A Nationwide Study With 5.7 Million Adults in China. Gastroenterology. 2023 Oct;165(4):1025-1040.  2. 内科学第9版[M]. :人民卫生出版社, 2018. 391-405. 3. 中华医学会肝病学分会. 代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）.2024，32（5）：418-434. 4. Chen P, Yao L, Yuan M, et al.Mitochondrial dysfunction: A promising therapeutic target for liver diseases. Genes Dis. 2023 Sep 17;11(3):101115. 5. 陈佳豪, 周振华. 肝细胞脂质代谢异常与线粒体功能障碍在NAFLD发病和疾病进程中的研究进展. 肝脏. 2023, 28(11):1372- 75. 6. Gane EJ, Weilert F, Orr DW, et al. The mitochondria-targeted anti-oxidant mitoquinone decreases liver damage in a phase II study of hepatitis C patients. Liver Int. 2010 Aug;30(7):1019-26. 7. Chacko BK, Srivastava A, Johnson MS, et al. Mitochondria-targeted ubiquinone (MitoQ) decreases ethanol-dependent micro and macro hepatosteatosis. Hepatology. 2011 Jul;54(1):153-63. 8. Turkseven S, Turato C, Villano G, et al. Low-Dose Acetylsalicylic Acid and Mitochondria-Targeted Antioxidant Mitoquinone Attenuate Non-Alcoholic Steatohepatitis in Mice. Antioxidants (Basel). 2023 Apr 21;12(4):971.  9. Hao L, Sun Q, Zhong W, et al. Mitochondria-targeted ubiquinone (MitoQ) enhances acetaldehyde clearance by reversing alcohol-induced posttranslational modification of aldehyde dehydrogenase 2: A molecular mechanism of protection against alcoholic liver disease. Redox Biol. 2018 Apr;14:626-636. 10. Olthof MR, Hollman PCH, Katan MB: Chlorogenic acid and caffeic acid are absorbed in humans. J Nutr 2000; 131: 66 – 71. 11. Thom E. The effect of chlorogenic acid enriched coffee on glucose absorption in healthy volunteers and its effect on body mass when used long-term in overweight and obese people. J Int Med Res. 2007 Nov-Dec;35(6):900-8.  12. Xiao, P., Ji, H., Ye, Y. et al. Dietary silymarin supplementation promotes growth performance and improves lipid metabolism and health status in grass carp (Ctenopharyngodon idellus) fed diets with elevated lipid levels. Fish Physiol Biochem 43, 245–263 (2017). 13. 中国营养学会. 中国居民膳食营养素参考摄入量（2013版）. 科学出版社. 14. Himoto, T., Nomura, T., Tani, J. et al. Exacerbation of Insulin Resistance and Hepatic Steatosis Deriving from Zinc Deficiency in Patients with HCV-Related Chronic Liver Disease. Biol Trace Elem Res 163, 81–88 (2015). 15. Chen WY, Chen CJ, Liu CH, Mao FC. Chromium attenuates high-fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease in KK/HlJ mice. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Jul 2;397(3):459-64.

“楚塞三湘接，荆门九派通。江流天地外，山色有无中。”在武汉这座两江滋养、三镇鼎立，自然风光与人文历史交相辉映的魅力城市，“思辨明理 澳视群雄——第八届CTIT中青年医师特域论道”于2024年5月26日圆满落幕。  大会现场 本次大会由华中科技大学同济医学院附属协和医院杨坤禹教授、安徽医科大学第一附属医院王凡教授、中山大学肿瘤防治中心夏云飞教授共同担任主席，各位同道踊跃参与，聚焦“肿瘤治疗所致血小板减少症”的危害及其治疗策略、围绕“2024 CSCO CTIT诊疗指南的更新”进行了精彩分享和深入探讨，并就“联合放疗的CTIT高风险患者是否应该进行一级预防”展开辩论，以期通过交流达成行业内的共识并推动肿瘤治疗领域的进步。现梅斯医学特将会议内容精粹整理成文，以飨读者。 大会主席：杨坤禹教授 大会主席：王凡教授  大会主席：夏云飞教授 围绕指南推荐 实现CTIT精准化、个体化管理 会议伊始，西安国际医学中心杨建刚教授带来了题为《2024 CSCO CTIT指南解读》的精彩演讲，对《指南》中CTIT的诊断、治疗、二级预防、一级预防以及注意事项、预后和转归等内容进行了详细阐述。 杨教授提到，在诊断CTIT时需要关注血小板计数，但在临床实践中需要结合自己医院的检测精度和参考范围，不能盲目照搬“外周血血小板计数<100×109/L”的标准，例如有些医院可能将血小板计数的界限定在125×109/L，并且要明确与化疗药物相关，排除其他可能引起血小板减少的病因。 在治疗时，需要充分考虑每种化疗药物机制的差异性，例如烷化剂多影响干细胞，细胞毒性药物会影响祖细胞的有丝分裂，还有一些治疗会促进血小板凋亡等，同时需要关注联合用药所导致的毒性叠加问题。最新的《指南[1]》指出，轻度CTIT可积极干预，rhTPO仍是CTIT治疗I级推荐药物，此外还更新了TPO-RA和咖啡酸片的应用，增加了罗普司亭的用药方法。不过目前中国只有rhTPO和rhIL-11被国家药品监督管理局批准用于治疗CIT，rhIL-11由于不良反应严重，尤其是过敏、水肿、心脏毒性等问题临床适用人群受限；TPO-RA与罗普司亭因缺乏足够的循证医学证据，目前均未获批CIT适应证[2]。 rhTPO为CTIT二级预防I级推荐药物，研究表明rhTPO预防治疗CIT效果优于rhIL-11，化疗延迟发生率更低。对于进行同步放化疗或放疗涉及长骨、扁骨照射，化疗方案为联合/单用骨髓抑制毒性较大药物如吉西他滨、铂类、阿糖胞苷、阿霉素的肿瘤患者，化疗前应进行充分评估，如存在基线血小板值<100×109/L或3天内降幅超过40%等情况，或患者合并低营养状态，或合并肝病，可结合临床实际情况考虑进行一级预防[1]。 最后，杨教授总结，在管理CTIT患者时应充分考虑药物因素和个体化差异，以确保化疗如期进行和改善抗肿瘤效果。 大会讲者：杨建刚教授 特别对话环节，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院祝峻峰教授、武汉市第八医院张江洲教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院刘翠微教授，就“CSCO CTIT诊疗指南更新对临床的指导意义？”展开激烈讨论。再次强调了针对不同CTIT高风险患者制定个性化治疗策略的重要性，并探讨了科学研究和临床实践中药物剂量差异性的问题。 特别对话 思维火花迸射 看见CTIT高风险患者一级预防的两面性 会议的下半场是一场别开生面且激动人心的辩论。 1 正方团队 正方导师：文  璐 教授 华中科技大学同济医学院附属协和医院 正方一辩：高  超 医生 枣庄市第一人民医院 正方二辩：高司成 医生 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 正方三辩：张海菠 医生 浙江省人民医院 正方四辩：王东雁 医生      中山大学孙逸仙纪念医院 正方团队 正方观点：对于联合放疗的CTIT高风险患者应进行一级预防 关键内容： 1、CTIT是临床常见的抗肿瘤治疗引起的毒性反应，CTIT出血风险严重被低估，CTIT引发出血可缩短患者的总生存，需加强防控措施，推进一级预防可能成为降低出血风险的重要手段； 2、联合放疗显著增加血小板减少发生率和严重程度，但通过调整患者的治疗方案可能带来疗效不佳等新的问题，从而增加一线肿瘤医生的负担，因此更应该重视对高风险人群的一级预防，在疗效和安全性之间进行权衡； 3、rhTPO提升血小板大概3-5天起效，10-14天达到峰值，把握使用时机可将患者获益最大化； 4、尽管目前很多用于一级预防的药物属于超适应证用药，但相信随着研究的进一步深入，会有越来越多的证据支持这些用法。 2 辩方团队 辩方导师：郭善娴 教授 江西省肿瘤医院 辩方一辩：李  琰 医生 湖南中医药大学第一附属医院 辩方二辩：刘  笛 医生 复旦大学附属肿瘤医院 辩方三辩：蒋  超 医生    淮安市第一人民医院 辩方四辩：陈佛平 医生 中山大学肿瘤防治中心 辩方团队 辩方观点：对于联合放疗的CTIT高风险患者不应该进行一级预防 关键内容： 1、目前指南中对于CTIT的治疗和二级预防都有很多详细的推荐，但一级预防的适用人群、时机及最佳给药方式却没有指出具体措施，以及如何在临床实践中确保其安全性； 2、CIT发生率仅9%左右，一级预防对大部分患者属过度医疗，可能增加患者负担，不利于和谐有序医患关系的建立，对于高风险人群可以通过调整治疗方案的方式来确保安全性； 3、过度预防会升高血栓发生、肿瘤转移以及不良反应发生率的风险，在得更加令人信服的循证依据之前，CTIT的一级预防不应盲目进行。 评委团成员由华中科技大学同济医学院附属协和医院赵迎超教授、广西壮族自治区人民医院秦俭教授、南方医科大学南方医院庞战军教授、武汉大学人民医院曹德东教授、南方医科大学珠江医院李纪强教授、浙江大学医学院附属第一医院严丹方教授、武汉大学中南医院陈媛嫒教授、上饶市人民医院郑文教授组成。评委团表示，在整个辩论过程中，双方辩手都展现了缜密的逻辑思维和丰富的临床经验，让在场的每一位与会者都深受启发。这场辩论不仅加深了我们CTIT一级预防的理解，也促使我们反思如何在理论和实践中寻求平衡，在安全的前提下实现“降本增效”，为患者群体带来最大获益。 评委团成员 经过激烈的角逐，最终浙江省人民医院张海菠医生、复旦大学附属肿瘤医院刘笛医生、上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院高司成医生、湖南中医药大学第一附属医院李琰医生成功晋级，9月25日将奔赴厦门，征战总决赛。辩论不仅仅是观点的碰撞，更是一场思想的盛宴，真理越辩越明，相信他们一定可以在决赛场上延续今天的精彩表现。 活动的最后，大会主席进行会议总结，当今时代非常需要思辨思维，今天的活动就提供了一个很好的平台。在指南中，“对于联合放疗的CTIT高风险患者应不应该进行一级预防”依旧是一个开放性的命题；同时，很多时候临床治疗是没有标准答案的，需要临床医生多去思考，结合患者自身情况制定个体化治疗方案。期待今后能够举办更多类似的学术活动，为我们的临床思维带来更大的冲击，也为青年医生提供更多学习交流的机会和展现自我的平台。 ✦ • ✦ ✦ 左右滑动，查看更多「花絮照片」 ✦ 参考资料： [1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写. CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2024. 北京：人民卫生出版社. 2023 [2] 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）[J]. 中华医学杂志,2023,103(33)：2579-2590.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20230409-00575