今年年初,宜联生物宣布与罗氏达成全球合作和许可协议,双方将合作开发c-MET的下一代抗体偶联药物候选产品YL211,用于治疗实体瘤。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元,另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款,以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。
c-Met作为一个成熟靶点,已经有多款小分子抑制剂获批上市,用于治疗c-Met突变和过度扩增的NSCLC,但也存在耐药的问题,同时也需要根据根据不同的Met突变设计不同的信号通路小分子抑制剂,产品所能覆盖的人群有限,而ADC的出现可以很好的解决这个问题。
c-Met靶点
c-MET,亦称为MET或肝细胞生长因子受体(HGFR),是一种属于MET家族的受体酪氨酸激酶,广泛分布于多种细胞表面。肝细胞生长因子(HGF)作为c-MET的特异性配体,与其结合后能够激活细胞内的信号传导途径。这些信号传导途径在正常细胞中对于胚胎发育和组织修复具有关键作用。然而,在肿瘤细胞中,c-MET基因的突变、过表达或扩增导致HGF/c-MET信号轴的异常激活,进而通过促进PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC、Wnt/β-catenin等多条信号通路的活化,加速肿瘤的生长和扩散。鉴于此,c-MET及其相关信号通路已成为临床治疗中极具潜力的靶点。
HGF/c-Met 通路示意图
在研c-Met ADC药物
艾伯维ABBV-399&ABBV-400
c-Met是艾伯维的重点ADC药物开发的靶点之一,接下来就让我们看一下艾伯维旗下的两款c-Met ADC药物ABBV-399和ABBV-400。
艾伯维管线
1.ABBV-399
ABBV-399(Telisotuzumab vedotin,Telisov)由抗c-Met人源化单抗ABT-700、缬氨酸-谷氨酸(VC)可裂解linker、细胞毒素单甲基澳瑞他汀E (MMAE)偶联而成,DAR:3.1。ABBV-399是目前进展最快的c-Met ADC药物,目前已进入3期临床,旨在比较Telisotuzumab
Vedotin与多西他赛,在既往接受过治疗的、c-Met过表达、EGFR野生型的局部晚期/转移性NSCLC患者中的疗效和安全性,ABBV-399有望成为FIC c-Met ADC药物。
2022年1月和2024年5月,ABBV-399分别被FDA和CDE授予突破性疗法认定,用于治疗晚期或转移性EGFR野生型、且c-MET高表达、经铂类治疗后出现进展的非鳞NSCLC。
LUMINOSITY的 PFS 和 OS数据
2023年11月29日,艾伯维公布了Ⅱ临床LUMINOSITY顶线数据结果,该试验评估Teliso-V用以治疗c-Met蛋白过度表达、表皮生长因子受体(EGFR)野生型、晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。结果显示:在c-Met 高度和中度表达的患者中,总体缓解率分别为35%和23%。此外,其他终点也显示出有意义的临床结果,包括中位缓解持续时间(9个月和7.2个月)和中位总生存期(14.6个月和14.2个月).Teliso-V的安全性特征与既往结果一致,未发现新的安全性问题。
2.ABBV-400
艾伯维公司研发的第二代c-Met ADC药物ABBV-400,携带TOP1抑制剂作为其有效载荷,主要针对c-Met阳性的实体瘤进行治疗。在临床前的研究阶段,ABBV-400在多种肿瘤模型中,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、胃食管癌(GEA)以及结直肠癌(CRC),均展现了优异的药代动力学特性、体外抗肿瘤活性以及显著的治疗效果。
目前,ABBV-400针对结直肠癌的临床研究已经进展到2期,而针对肺癌和胃食管腺癌的临床试验则处于1期。
阿斯利康AZD9592
AZD9592是阿斯利康开发的一款靶向EGFR x c-Met的双抗ADC,通过可切割Linker将抗体与TOP1i有效载荷AZ14170132(AZ0132)偶联,旨在解决奥希替尼耐药问题。
AZD9592结构
AZD9592抗体采用了经临床验证的DuetMab单价双特异性IgG技术,可选择性地结合EGFR和c-Met,但相较于EGFR对c-Met具有更高的亲和力(>15倍),旨在减少正常组织中EGFR驱动的毒性。
AZD9592在2023 AACR上公布的数据
AZD9592单药疗法在多种携带EGFR和c-Met表达的肿瘤患者(包括EGFR突变体 (m) 和野生型 NSCLC以及头颈鳞状细胞癌)PDX模型中显示出体内活性。在临床相关剂量水平的广泛范围内观察到治疗客观响应,包括以2 mg/kg的最低测试剂量治疗的EGFRm NSCLC肿瘤的反应率为41%。
研究认为,AZD9592在临床前模型中具有良好的疗效和安全性,在多种临床试验中均具有不同的治疗潜力。
荣昌生物RC108
RC108由c-Met靶向抗体、连接子以及小分子细胞毒素组成,可通过靶向结合c-Met阳性的肿瘤细胞,介导抗体的内吞,从而有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞,实现较好的肿瘤杀灭效果,分别于2022年10月和12月在国内和美国获批临床,用于治疗c-Met表达阳性实体瘤。
2023年6月,信达生物与荣昌生物达成一项临床研究和供药合作协议,就信迪利单抗(PD-1抑制剂)与RC88 、RC108分别开展联合用药临床研究合作。
目前,RC108联合伏美替尼或联合伏美替尼和PD-1治疗NSCLC的1b/2期临床试验、以及其联合PD-1治疗c-Met表达晚期实体瘤的1b/2期临床试验均已启动。
再生元REGN5093- M114
REGN5093- M114是由再生元开发的靶向MET两个不同表位的双抗ADC,该抗体为1+1非对称型双特异抗体,通过M114 linker将抗体与毒素M24(美登素衍生物)连接,DAR值为3.2左右。其可以同时结合两个MET的不同的表位,并可以有效的阻断HGF与MET的结合,从而可以防止相关通路的激活;另外,抗体结合肿瘤细胞表面的MET后,抗体和MET形成的2+2型复合物可以被内化,进入肿瘤细胞并在溶酶体中被降解,从而可以减少MET通过再循环表达在细胞表面。除此之外,REGN5093- M114中可以被酶切的linker在溶酶体中被酶切后释放M24毒素并通过作用于微管蛋白来抑制肿瘤生长。
REGN5093- M114结构
恒瑞SHR-A1403
SHR-A1403由IgG2 亚型人源化抗 cMET 的单克隆抗体、不可剪切型的连接子 ATPPA和新型毒素 SHR153024组成。是国内首个进入临床阶段的c-MET靶向ADC。
临床前药代动力学研究表明SHR-A1403对人c-MET具有高度亲和力。此外,给药后在大鼠和食蟹猴中几乎未检测到游离毒素。此外,SHR-A1403在多种具有高c-MET表达水平的肿瘤细胞系,异种移植小鼠模型和肝细胞癌患者来源的异种移植(PDX)模型中均显示出显著的抗肿瘤活性。
资料来源:
1.各公司官网
2.抗体圈,阿斯利康的双抗ADC药物在华申请临床获受理
3.抗体圈,艾伯维SEZ6 ADC在中国申报临床
4.Liu X, Sun R, Chen J, Liu L, Cui X, Shen S, Cui G, Ren Z, Yu Z. Crosstalk Mechanisms Between HGF/c-Met Axis and ncRNAs in Malignancy. Front Cell Dev Biol. 2020 Jan 31;8:23.
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