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引言当我们打疫苗或遭遇病菌入侵时，身体的免疫系统是如何记住这些经历的？我们知道，适应性免疫（比如产生抗体）能形成长期记忆。但近年来，研究人员发现了一个隐藏的秘密：我们的第一道防线——先天免疫系统（Innate Immune System），竟然也拥有非凡的“记忆”能力，这被称为训练免疫（Trained Immunity）！训练免疫非常重要，它能让我们在接种疫苗（例如广泛使用的卡介苗BCG）后，获得对多种病原体的广谱、非特异性保护。想象一下，这就像是给你的免疫细胞装上了“通用技能包”，让它们在面对不熟悉的敌人时也能更快速、更有效地做出反应。训练免疫的产生与细胞内部发生深刻变革有关：一方面是代谢（Metabolism） 的重编程，细胞获取和使用能量的方式发生改变；另一方面是表观遗传（Epigenetics） 的重塑，基因的开启与关闭模式被重新设定，就像调整了细胞的“生产手册”。然而，代谢产生的无数分子中，究竟谁是那个连接能量状态与基因记忆的关键“信使”？它们是如何在细胞的“记忆手册”上留下印记的？这个核心机制仍然是个谜。5月2日发表在《Cell》上的一项开创性研究“Long-term histone lactylation connects metabolic and epigenetic rewiring in innate immune memory”，为我们揭示了这个谜题的关键一环！这项研究惊人地发现，我们体内一种非常普通、在剧烈运动后会大量产生的分子——乳酸（Lactate），竟然扮演着连接细胞代谢与免疫记忆的桥梁角色！研究揭示，在训练免疫过程中，乳酸不仅仅是能量代谢的副产物，它还能在组蛋白上留下一种特殊的“化学标记”——组蛋白乳酸化（Histone Lactylation），特别是H3K18la。这个乳酸化标记就像是一个关键的“记忆锚点”，能够长期存在于免疫细胞中，指导它们在下次遇到威胁时快速启动强大的防御反应。通过实验阻断乳酸的产生或乳酸化过程，训练免疫的效应就会大打折扣。这项来自《Cell》的重磅发现，不仅彻底改变了我们对先天免疫记忆如何形成的理解，揭示了代谢与表观遗传调控的新机制，更为我们未来通过调控细胞代谢来增强疫苗效力、治疗疾病等开辟了全新的视角。人体队列观察——卡介苗接种后，乳酸释放与增强的免疫反应正相关！研究首先从人体真实世界的疫苗接种情况入手。他们分析了接受卡介苗接种的健康志愿者队列（300BCG cohort）的外周血单核细胞（PBMCs）。在接种前（第0天）、接种后14天和90天，研究人员分离出这些细胞，并在体外用结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）或白色念珠菌（Candida albicans）进行刺激，检测细胞分泌的细胞因子（cytokines）和乳酸水平。结果令人兴奋！研究人员发现，在接种卡介苗后，单核细胞释放的乳酸水平与多种促炎细胞因子的分泌能力呈显著正相关。例如，在接种后第14天，针对结核分枝杆菌的体外刺激，细胞释放的乳酸与IL-1β、IL-6、IL-1Ra、IL-10的分泌log2FC（Fold Change，倍数变化）分别呈现0.54、0.49、0.38、0.17的Pearson相关系数，p值均小于0.05，表明相关性在统计学上非常显著。更关键的是，即使到了接种后的第90天，这种正相关依然存在，比如乳酸与IL-1β分泌的Pearson相关系数仍有0.42，p值小于0.0001，这提示乳酸的产生能力可能与长期的训练免疫反应有关。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析进一步揭示，在接种卡介苗90天后，这些志愿者的单核细胞中，与糖酵解（glycolysis）途径相关的几个基因（例如丙酮酸激酶M, PKM和乳酸脱氢酶A/B, LDHA/LDHB）表达上调，特别是LDHA和PKM在未受刺激的单核细胞中就已显示表达升高。这说明卡介苗接种确实诱导了单核细胞代谢向糖酵解方向的转变，为乳酸产生提供了基础。这些人体数据首次将乳酸的产生与卡介苗诱导的训练免疫反应联系起来，而且这种联系是持久的。体外模型深入——训练细胞的“代谢新面貌”与乳酸的持续高产为了更清晰地研究这种联系，研究人员构建了体外训练免疫模型。他们将人的单核细胞在体外分化为巨噬细胞（macrophages），并用卡介苗（BCG）或LPS（一种细菌成分，通常用于诱导免疫耐受tolerance）进行训练。在移除训练刺激后，细胞经过一段时间的休息，再用LPS进行二次刺激。研究发现，BCG训练的巨噬细胞在二次刺激下确实表现出增强的细胞因子反应（例如TNF和IL-6分泌增加），符合训练免疫的特征；而LPS处理过的细胞则表现为免疫耐受，细胞因子反应减弱。更重要的是，对细胞代谢状态的分析显示，BCG训练的巨噬细胞拥有增强的生物能量（bioenergetics）水平，对葡萄糖代谢和线粒体依赖性降低，与Naive细胞（未训练）不同。而且，只有BCG训练的巨噬细胞表现出乳酸的持续高产。在初次卡介苗刺激后的第6天（此时训练刺激已被移除5天），它们仍然分泌比Naive细胞更多的乳酸；而在二次LPS刺激后，这种高分泌特性更加显著。这与人体队列中的发现（乳酸分泌与训练免疫反应正相关）高度吻合。LPS耐受的巨噬细胞则没有这种持续高乳酸分泌的特征。为了验证乳酸在训练免疫中的作用，研究人员使用了LDH抑制剂（LDHi，例如GSK 2837808A或钠草酸盐）在初次卡介苗训练细胞时进行处理。结果显示，这些抑制剂能有效降低细胞内外的乳酸水平。重要的是，在训练期间抑制LDH，显著影响了训练细胞后续对LPS二次刺激时的乳酸产生能力，即使在二次刺激时不再添加抑制剂。这表明，卡介苗训练诱导的早期乳酸产生，对于塑造细胞长期的代谢特征（包括后续乳酸动力学）至关重要。表观遗传新角色——组蛋白乳酸化 H3K18la 闪亮登场代谢产物如何影响细胞的“生产手册”？研究人员将目光投向了组蛋白修饰。他们假设，乳酸可能会像乙酰基团一样，作为一种化学基团连接到组蛋白的赖氨酸残基上，形成组蛋白乳酸化（histone lactylation）。之前已有研究发现这种新的修饰。研究人员检测了BCG训练的巨噬细胞中的组蛋白乳酸化水平。他们发现，与Naive巨噬细胞相比，BCG训练的巨噬细胞在初次刺激6天后，组蛋白的泛乳酸化（pan-Kla）和H3K18位点的乳酸化（H3K18la）水平显著增加。而LPS耐受细胞的乳酸化水平则与Naive细胞相当。这再次强调了乳酸化是BCG训练免疫的特有特征。进一步的染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析揭示了H3K18la在基因组上的分布。总共鉴定到88,871个H3K18la峰。在巨噬细胞分化过程中，动态变化的H3K18la峰主要出现在H3K4me1、H3K27ac等标记的远端调控元件和开放染色质区域（例如，78.4%与开放染色质重叠）。而在BCG训练的细胞中，动态变化的H3K18la峰更倾向于富集在远端增强子区域（enhancers）（例如，83.3%与H3K27ac重叠，55.9%与H3K4me1重叠），并且同样与开放染色质区域高度重叠（71.4%）。更重要的是，H3K18la的水平变化与基因表达水平变化呈现显著正相关。例如，在BCG刺激后的细胞中，H3K18la峰在活跃启动子（active promoters）和增强子区域的变化与基因表达变化的Pearson相关系数分别达到0.86和0.77，p值均小于0.0001。这意味着H3K18la的增加预示着相关基因的转录活性可能增强。研究人员还追踪了H3K18la峰的动态变化模式。他们发现一些H3K18la峰在BCG刺激24小时内瞬时增加，也有一些峰能维持到第6天，这提示H3K18la可能作为一种“表观遗传记忆标记”长期存在于训练免疫细胞中。在那些随BCG刺激持续高水平（维持到第6天）的H3K18la峰附近的基因中，科学家们找到了许多与细胞因子或趋化因子相关的基因。锁定关键基因！H3K18la 在 IL1B 位点的独特标记与调控IL-1β是一种在训练免疫中扮演核心角色的促炎细胞因子。它的基因（IL1B）的表达水平受到严格调控，并且已知与训练免疫相关的表观遗传变化有关。研究人员深入分析了H3K18la在IL1B基因区域的分布。IL1B基因位于基因组上的一个特定区域，形成一个拓扑关联结构域（Topologically Associating Domain, TAD），由一个CTCF结合位点（CTCF-binding site）分隔为两个亚区域，一个包含促炎的IL1B基因，另一个包含抗炎的IL37基因。一个叫做AMANZI的长链非编码RNA（lncRNA）也位于这个区域，并形成一个跨越边界的长程染色质环。研究人员发现，H3K18la主要标记了IL1B基因的增强子区域（eRNA）以及启动子区域附近，但并没有标记IL37基因的启动子。更引人注目的是，H3K18la还标记了IL1B与IL37之间的CTCF结合位点和长程接触位点，这暗示着组蛋白乳酸化可能通过影响染色质三维结构来调控基因表达。通过ChIP-qPCR技术进一步验证，卡介苗刺激24小时后，IL1B基因的启动子、AMANZI lncRNA区域以及长程接触位点的H3K18la水平均显著增加，并且在移除刺激后6天，这些区域的H3K18la水平依然保持高位。这强有力地支持了H3K18la在BCG训练细胞中对IL1B区域的特定标记和持久性。“乳酸-乳酸化通路”的因果链：抑制关键环节，削弱训练免疫效应仅仅是相关性还不够，乳酸和组蛋白乳酸化是否导致了训练免疫？研究人员通过药物抑制实验来回答这个问题。他们使用了LDH抑制剂（LDHi）和组蛋白乙酰/乳酰转移酶p300/CBP的抑制剂（p300i）来干扰乳酸产生和组蛋白乳酸化。p300/CBP已知可以作为组蛋白乳酰转移酶催化乳酰基团转移。此外，他们还尝试抑制乳酸的细胞膜转运蛋白MCT1/4。实验显示，用LDHi在BCG训练期间处理细胞，会显著降低BCG训练细胞后续在LPS二次刺激下分泌IL-1β的能力（LDHi处理组分泌IL-1β水平显著低于未处理组）。同样，使用p300i抑制组蛋白乳酰化/乙酰化，也显著降低了BCG训练细胞分泌IL-1β的水平（p300i处理组分泌IL-1β水平显著低于未处理组）。这表明，BCG诱导的乳酸产生和p300/CBP介导的组蛋白乳酸化对于训练免疫的产生至关重要。RNA测序分析也发现，在BCG训练期间使用LDHi抑制剂，显著改变了细胞对LPS二次刺激的转录组反应，许多通常在BCG训练细胞中上调的基因表达被抑制，提示乳酸的产生影响了训练免疫的基因表达程序。为了进一步寻找乳酸和乳酸化在人体训练免疫中的因果证据，研究人员分析了300BCG队列中志愿者的基因组数据，寻找与训练免疫反应相关的单核苷酸多态性（SNPs）。他们发现，LDHA基因和EP300基因区域的一些特定基因变异，与卡介苗接种后PBMC在体外受到金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）刺激时分泌IL-1β、IL-6和TNF的水平显著相关（如LDHA和EP300区域的SNPs），这从遗传学层面支持了乳酸代谢和乳酸化在人体训练免疫中的作用。需要注意的是，研究人员也尝试在体外直接向细胞培养基中添加高浓度外源乳酸，但未能诱导训练免疫反应。这可能说明，训练免疫需要的是细胞自主产生的内源性乳酸信号，而不是外部环境的高乳酸浓度。人体实锤！卡介苗接种后 H3K18la 在单核细胞中长期存在！将体外发现推向人体生理环境是关键一步。研究人员再次分析了300BCG队列志愿者的单核细胞样本（接种前、接种后14天、接种后90天），检测H3K18la在全基因组上的分布。全基因组H3K18la ChIP-seq数据的主成分分析（PCA）显示，接种后第14天和第90天的单核细胞样本与接种前的样本在H3K18la profile上清晰地分离开来，表明卡介苗接种确实引起了单核细胞H3K18la的全局性变化。此外，H3K18la这种表观遗传标记在卡介苗接种后至少持续了3个月！ 这与已知的训练免疫相关标记（如H3K27ac和H3K4me1）的持久性相似。对动态变化的H3K18la峰的进一步分析发现，这些峰中的许多确实是BCG接种特异性的。它们同样倾向于出现在远端增强子（与H3K4me1和H3K27ac高度重叠，分别有66.2%和62.4%）和启动子区域（32%）。研究人员根据H3K18la信号强度随时间的变化，将这些峰分为不同的动态模式：有些峰在第14天短暂升高后恢复基线，有些峰在第14天和第90天持续高水平，还有些峰只在第90天出现。与这些动态H3K18la峰相关的基因，通过通路分析发现，显著富集在白细胞活化（leukocyte activation）和免疫应答（immune responses）等通路中，进一步证实了H3K18la标记的基因区域与免疫功能密切相关。宏观视角——乳酸-乳酸化通路在训练免疫中的意义与未来这项研究构建了一个清晰的“乳酸-乳酸化-训练免疫”通路：卡介苗等训练刺激诱导细胞代谢向糖酵解转变，产生大量乳酸；细胞内的乳酸在p300/CBP等酶的作用下，将乳酰基团转移到组蛋白（特别是H3K18位点）上，形成组蛋白乳酸化（H3K18la）；这种H3K18la修饰特定基因组区域（尤其是远端增强子和关键基因IL1B位点），并作为一种长时程的表观遗传记忆标记持久存在；这些标记共同塑造了训练免疫细胞的表观遗传景观，使得细胞在未来遭遇病原体时能够快速、高效地启动增强的免疫应答。研究还探索了乳酸-乳酸化通路对造血干祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSCs）的影响。BCG已知能重编程骨髓中的HSCs，产生具有训练免疫特性的髓系细胞。在小鼠模型中，研究人员发现，使用p300抑制剂可以显著抑制BCG诱导的造血干祖细胞群体（LKS+细胞，包括MPP、MPP3、MPP4亚群）的扩张（与对照组小鼠相比，用p300i处理的BCG接种小鼠的LKS+、MPP、MPP3、MPP4细胞数量显著减少，p值小于0.001），这表明乳酸化也参与了训练免疫在骨髓层面的建立。这项研究不仅加深了我们对训练免疫分子机制的理解，揭示了代谢产物作为表观遗传“信使”的关键作用，还为开发基于训练免疫的新型免疫疗法提供了潜在靶点。未来，通过调节乳酸产生（如靶向LDH）或组蛋白乳酸化（如靶向p300/CBP），我们或许能够增强疫苗的广谱保护效力，或者干预与训练免疫异常激活相关的炎症性疾病，甚至利用这一机制增强免疫细胞的抗肿瘤能力。当然，这项研究也有其局限性，例如主要关注了卡介苗诱导的训练免疫，使用了非特异性的抑制剂，并且人体队列主要为欧洲血统。未来的研究需要在更多类型的训练免疫诱导物、更特异性的干预手段以及更多样化的人群中进行验证。总而言之，这篇发表在《Cell》上的研究犹如打开了一扇新的大门，让我们看到了小小代谢产物——乳酸——如何通过组蛋白乳酸化这一巧妙的机制，在我们的先天免疫系统中刻下深刻而持久的记忆。这个发现不仅是免疫学领域的重大进展，也为理解代谢、表观遗传与免疫健康之间的复杂关系提供了重要线索，并为未来的疾病治疗策略带来了新的希望。参考文献Ziogas A, Novakovic B, Ventriglia L, Galang N, Tran KA, Li W, Matzaraki V, van Unen N, Schlüter T, Ferreira AV, Moorlag SJCFM, Koeken VACM, Moyo M, Li X, Baltissen MPA, Martens JHA, Li Y, Divangahi M, Joosten LAB, Mhlanga MM, Netea MG. Long-term histone lactylation connects metabolic and epigenetic rewiring in innate immune memory. Cell. 2025 Apr 25:S0092-8674(25)00400-3. doi: 10.1016/j.cell.2025.03.048. Epub ahead of print. PMID: 40318634.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Cell | 癌变“幕后推手”：遗传变异对蛋白质功能影响的泛癌种图谱Nature Methods | 细胞世界“数字孪生”：scMultiSim如何解锁单细胞多组学和空间数据的分析难题？Cell | 颠覆认知！不是被动扩散，CD36介导内吞才是许多“大块头”药物入胞的秘密通道Nature Methods | mScarlet3-H：红色荧光蛋白的新一代王者！Nature Methods | 告别“平面时代”！光学显微镜如何带你看清3D细胞世界的秘密？Nature | 帕金森病新曙光！iPS细胞人体试验结果揭晓，安全有效性初显！

-01-引言肿瘤是一个复杂的生态系统，其中癌症细胞和多种宿主细胞之间的相互作用影响疾病的进展和治疗反应。在肿瘤进展过程中，癌症细胞采用多种途径来逃避免疫攻击，例如下调抗原提呈机制或诱导抑制性免疫检查点分子，而免疫压力在肿瘤的发展和转移扩散过程中促进克隆进化。同时，癌症细胞劫持免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞和调节性T细胞（Treg），以协调免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。这反过来促进免疫逃逸，促进血管和细胞外基质的重塑，并支持癌症进展和治疗抵抗。异常免疫反应被广泛认为是癌症的标志，并为癌症治疗提供了有吸引力的靶点。因此，我们有必要深入了解癌症细胞的内在特征，包括遗传变异、信号通路调节和代谢改变，它们在协调免疫景观的组成和功能状态方面发挥关键作用，并影响免疫调节策略的治疗效益。-02-一、遗传改变癌基因、抑癌基因或DNA损伤修复基因中的特定癌症细胞固有遗传改变有助于调节癌症免疫状况。癌基因癌症细胞中不同的致癌基因通过不同的机制调节免疫行为，这些机制因癌症类型、癌症分期和癌症部位而异。例如，KRAS突变通过IL-8诱导的炎症、IL-6介导的巨噬细胞和Treg细胞浸润、GM-CSF诱导的Gr1+CD11b+髓系细胞的扩增、IL-10和TGF-β介导的CD4+CD25−T细胞向Treg细胞的转化、以及抑制干扰素调节因子2（IRF2）和随后产生的CXCL3，从而导致CD8+T细胞抑制，髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的迁移增强。MYC通过增强CD47和PD-L1表达来抑制抗肿瘤免疫，从而削弱巨噬细胞和T细胞的募集。此外通过分泌IL-1β，阻断细胞毒性T细胞、NK细胞和树突状细胞的浸润，并增强支持肿瘤的巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。KRAS突变和MYC还通过与MYC相互作用的锌指蛋白1（MIZ1）产生协同作用，介导IFN-β的抑制以及CCL9和IL-23的分泌，增强PD-L1+巨噬细胞浸润，抑制B细胞、T细胞和NK淋巴细胞驱动免疫逃避。此外，突变的表皮生长因子受体（EGFR）通过降低PD-L1表达来驱动免疫逃逸，通过IRF1介导的CXCL10下调阻碍CD8+T细胞募集，并通过CD73依赖性腺苷生成或JNK–JUN介导的CCL2上调促进Treg细胞浸润。人表皮生长因子受体2（HER2）扩增导致主要组织相容性复合物I类（MHC-I）的下调和TANK结合激酶1（TBK1）的磷酸化，其抑制下游cGAS–STING信号传导和IFNβ产生，导致免疫逃避。抑癌基因抑癌基因通过不同的环境依赖机制调节免疫。例如，研究发现Trp53的缺失通过WNT配体介导的巨噬细胞极化和IL-1β的产生驱动免疫抑制，导致中性粒细胞的全身聚集，从而CD8+T细胞的抑制和CXCL17、CCL3、CCL11、CXCL5和M-CSF介导的巨噬细胞和Treg细胞的募集。TP53的突变与PD-L1表达相关，并通过CXCL2分泌调节免疫抑制中性粒细胞的募集，通过NF-κB介导的IL-8调节慢性炎症，并且结合TBK1抑制下游cGAS–STING–IRF3信号传导和IFN-β1的产生，其减少T细胞和NK细胞浸润并增强巨噬细胞极化。相反，TP53的功能增益突变与新抗原表达，以及IFN-γ和CXCL9表达相关，这支持抗肿瘤免疫。在KRAS突变肿瘤中，丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）的失活通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-6和CXCL7的表达刺激免疫抑制中性粒细胞的积聚。此外，KRAS和STK11突变肿瘤中PD-L1的表达会导致对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗。最后，PTEN丢失通过CCL2和VEGF的分泌减少CD8+T细胞浸润，并激活PI3K信号增强PD-L1的表达，以及NF-κB介导的CCL20、CXCL1、IL-6和IL-23分泌增强Treg细胞和髓系细胞浸润，并通过IL-1β和M-CSF驱动局部MDSC扩增。DNA损伤修复机制的遗传改变癌症细胞中的错配修复（MMR）缺陷会导致突变、新抗原和细胞中DNA的积累，从而触发cGAS–STING依赖性的T细胞浸润，免疫检查点分子如PD-1、PDL1、CTLA-4和LAG-3在浸润免疫细胞上的表达增强。在BRCA1突变的肿瘤中，双链DNA积聚在细胞中，并引发与CD8+T细胞浸润相关的cGAS–STING介导的炎症反应。cGAS–STING还促进免疫抑制性髓系细胞、巨噬细胞、Treg细胞和耗竭的PD1+T细胞的募集，以及VEGF的上调。DNA传感基因和下游介质（如IFN-β或CCL5）的遗传缺失或表观遗传沉默可介导BRCA1突变肿瘤的免疫逃逸，以及PD-L1的表达增强。相反，BRCA2突变肿瘤显示cGAS–STING介导的各种T细胞群的富集。-03- 二、表观遗传修饰除了遗传改变外，表观遗传改变也是癌症细胞的一个共同特征，在核结构和基因转录中起着至关重要的作用。癌症表观基因组会发生各种变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的失调。越来越多的证据表明，癌症细胞中发生的表观遗传变化也会影响与免疫系统的串扰。DNA甲基化由于超级增强子（SE）的形成，炎症基因的DNA去甲基化导致CXC趋化因子配体（CXCL）介导的中性粒细胞募集，而总体低甲基化与PD-L1、IL-6和VEGF的表达增强相关。而DNA（超）甲基化可降低编码PD-L1的基因CD274和编码MHC-I的HLA基因的表达，而编码cGAS–STING的基因通过启动子甲基化的转录抑制增强MHC-I表达和T细胞识别。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或IDH2的突变通过将α-酮戊二酸转化为（R）-2-羟基戊二酸（2HG）来诱导全局超甲基化。而编码PD-L1、CXCL9和CXCL10免疫相关基因的转录抑制会损害IDH突变肿瘤中CD8+T细胞的浸润，G-CSF的转录激活会增强非抑制性中性粒细胞和前中性粒细胞的浸润。组蛋白甲基化组蛋白H3在Lys27发生三甲基化（H3K27me3），在DNA低甲基化的背景下，抑制编码MHC-I、CXCL9和CXCL10的基因，并减少CD8+T细胞浸润。癌症细胞中的多梳抑制复合物2（PRC2）活性介导H3K27me3，抑制G-CSF和IL-6的表达并诱导性一氧化氮合成酶阳性（iNOS+）巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的招募。ARID1A是SWI/SNF复合物的DNA结合亚基, ARID1A的遗传突变会抑制IFN-γ诱导基因转录和CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达，从而抑制T细胞浸润。组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）调节免疫应答，HAT1介导CD274和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的表达，HDACs抑制编码PD-L1和PD-L2的基因的表达，以及CCL5、CXCL9和CXCL10的表达，从而损害T细胞浸润。-04-三、细胞内信号通路癌症细胞的一个关键特征是异常信号传导，这是由编码或非编码DNA区域的遗传或表观遗传改变以及生长因子和代谢等外部信号驱动的。WNT–β-catenin通路激活的癌症细胞内固有WNT–β-catenin信号与免疫排斥相关，但其潜在机制仍不明确。WNT–β-catenin通过诱导ATF3表达阻断CD103+树突状细胞的募集和T细胞启动，并抑制CCL4或CCL5分泌。TGF-β通路淋巴细胞抗原LY6K和LY6E在癌症细胞中的过表达激活TGF-β信号转导和SMAD2/3磷酸化，导致NK细胞活性降低和Treg细胞浸润增强。αVβ6整合素的上调通过激活TGF-β和SMAD2/3磷酸化来调节SOX4的表达，SOX4抑制多种I型干扰素诱导基因和编码MHC-I的基因，同时增强PD-L1表达，这会损害细胞毒性T细胞介导的免疫。此外，癌症细胞衍生的TGF-β介导CD4+T细胞向Treg细胞的转化。而SMAD4的敲除会导致肿瘤细胞中TGF-β信号的失活，这增强了CCL9的表达和未成熟髓系细胞的募集。NF-κB信号通路PD-L1的表达受癌症细胞内NF-κB信号转导的转录调控，其途径是通过MUC1-c与CD274启动子上的NF-κB亚基p65的直接结合，或通过TGF-β介导的MRTFA的表达。MUC1-C和p65还驱动ZEB1转录，这导致编码CCL2、IFN-γ、GM-CSF和TLR9的基因受到抑制，CD8+T细胞浸润受损。相反，免疫疗法和化疗诱导的NF-κB和p300–CBP的活化增强了MHC-I抗原呈递和CD8+T细胞识别。HIF信号通路缺氧诱导的缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号通路通过增强CD274的表达和抑制编码CCL2和CCL5的基因来驱动免疫逃避，这会损害NK细胞和CD8+T细胞的浸润，而HIF2α诱导CXCL1的表达并促进肿瘤的中性粒细胞募集。-05-四、代谢改变在肿瘤的发生和进展过程中，癌症细胞及其TME不断暴露在恶劣的条件和压力下。为了生存和维持生长，需要细胞适应和代谢重编程。癌症代谢重编程与免疫抑制和逃避有关。肿瘤细胞消耗大量葡萄糖，这与T细胞浸润不良有关。高葡萄糖消耗导致乳酸的产生并分泌到肿瘤微环境中，乳酸在肿瘤微环境中以免疫抑制的方式起作用，降低NK细胞的细胞溶解活性，并增强PD-1表达和Treg细胞的免疫抑制能力。此外，乳酸增加了肿瘤和脾脏中MDSC的频率，并在肿瘤相关巨噬细胞中诱导“M2样”极化。此外，癌症细胞中谷氨酰胺的消耗降低CD8+T细胞的活化和浸润，并通过增加G-CSF的分泌增强MDSC的募集。-06-结语近年来，关于癌症细胞-免疫细胞串扰的研究大幅增长。跨越式发展的技术进步，包括单细胞多组学技术，基于人工智能的系统生物学方法以及体内体细胞基因编辑策略，有望加速这些研究的深入，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略。展望未来，个性化免疫干预策略将需要综合多组学肿瘤表征、免疫分析、液体活检样本的动态监测以评估基于血液的生物标志物、计算数据分析和转化，以及临床相关体外和体内模型的机制研究。有关癌症细胞内在和癌症细胞外部特征的知识体系将共同决定局部和系统免疫状况，以指导临床决策，并为针对患者个性化新型治疗方法开辟道路。参考资料：1.Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells. Nat Rev Cancer.2023 Jan 30.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。